Wayans, nono di dieci fratelli, è nato a New York City, New York, figlio di Elvira Alethia (Green), casalinga e assistente sociale, e di Howell Stouten Wayans, direttore di un supermercato. La sua famiglia era un tempo testimone di Geova. Wayans è cresciuto nelle Fulton Houses nel quartiere di Chelsea a Manhattan e si è diplomato nel 1989 alla Bayard Rustin High School for the Humanities.
Su In Living Color della Fox, ha iniziato come DJ SW-1 e in seguito è diventato uno dei protagonisti, lavorando con i fratelli Dwayne, Keenen (il creatore dello show), Damon, Marlon e la sorella Kim.
Insieme a Marlon, Shawn Wayans ha creato e recitato nella sitcom The Wayans Bros. (The WB, 1995-99) e ha co-scritto, co-prodotto e recitato nel film Don’t Be a Menace to South Central While Drinking Your Juice in the Hood (1996), nel quale ha recitato anche Keenen. Wayans ha recitato come guest star in episodi di MacGyver e Hangin’ with Mr. Cooper e ha fornito la voce di Toof per la serie animata per bambini Waynehead (basata sulle reali esperienze d’infanzia del fratello Damon).
Dopo uno stint di supporto nel dramma di gang New Blood (1999) la fortuna cinematografica di Wayans è aumentata drammaticamente quando ha recitato con suo fratello Marlon in un film di successo diretto dal loro fratello maggiore Keenen: Scary Movie (1999-2000), una satira comica (che ha anche scritto) sulla tendenza allora recente di film horror come Scream.
Wayans interpretato il apparentemente closeted Ray Wilkins, un ruolo che ha ripreso per il sequel altrettanto popolare 2001 Scary Movie 2. Ad oggi, Wayans non ha avuto alcun coinvolgimento nei successivi sequel.
Ha mantenuto intatto il team familiare quando lui e Marlon hanno recitato nella commedia diretta da Keenen White Chicks (2004), interpretando una coppia di agenti dell’FBI costretti a mascherarsi da bionde ereditiere viziate. Shawn ha anche ricevuto una parte dei crediti per la storia e la sceneggiatura del film. Wayans ha collaborato con Marlon e Keenen ancora una volta per la commedia del 2006 Little Man, in cui Wayans ha recitato, co-scritto e co-prodotto.