Abstract
Abbiamo studiato 123 pazienti con tumori maligni della guaina nervosa periferica (MPNSTs) tra il 1979 e il 2002. Tuttavia, 90 si sono verificati sporadicamente mentre 33 erano associati alla neurofibromatosi di tipo 1 (NF1). La sopravvivenza è stata calcolata usando le curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier e abbiamo usato il modello proporzionale di Cox per identificare i fattori prognostici indipendenti. La sopravvivenza a 5 anni per 110 pazienti non metastatici è stata del 54% (33% NF1 e 63% sporadici). Lo stadio del tumore e la sede erano indicatori prognostici significativi dopo l’analisi univariata. Dopo l’analisi multivariata, tuttavia, solo NF1 () e il volume del tumore superiore a 200 m () sono rimasti predittori indipendenti di un cattivo esito.Raccomandiamo che NF1 sia preso in considerazione durante la stadiazione MPNST.Poiché il tasso di sopravvivenza nel gruppo NF dipendeva dal volume del tumore, lo screening di routine di questi pazienti con FDG PET e/o MRI può essere giustificato, stadando e controllando così alla prima opportunità possibile.
1. Introduzione
I tumori maligni della guaina del nervo periferico (MPNST) sono sarcomi aggressivi, localmente invasivi dei tessuti molli, che si presentano tipicamente come un nodulo doloroso e in rapida crescita. Questi tumori rappresentano fino al 10% di tutti i sarcomi dei tessuti molli e sono associati a una prognosi sfavorevole, a meno che non venga eseguita un’ampia escissione del tumore prima che si verifichi un’invasione locale o metastasi a distanza. L’incidenza di MPNST sporadici è bassa, con un rischio di vita dello 0,001%, ma in associazione con la condizione familiare neurofibromatosi tipo 1 (NF1), dove questi tumori spesso nascono dalla trasformazione maligna di un neurofibroma plessiforme, l’incidenza è molto più alta. Evans et al. stimano che il rischio di sviluppareMPNSTs nel corso della vita nella popolazione di pazienti con NF1 sia del 13%. Un certo numero di studi ha confrontato la sopravvivenza dei tumori associati all’NF1 e di quelli non associati, ma non è stato raggiunto alcun consenso sul fatto che l’NF1 sia un fattore prognostico povero indipendente o meno.
Il nostro studio mirava a determinare i fattori importanti per il risultato in una vasta popolazione di pazienti con MPNSTs da due centri del Regno Unito per la chirurgia dei tessuti molli.
2. Pazienti e metodi
Sono state riviste le cartelle cliniche di 135 pazienti con diagnosi di MPNSTs trattati tra il 1979 e il 2002 in due centri del Regno Unito. In 12 pazienti, c’erano dati di follow-up insufficienti e sono stati esclusi; lasciando 123 pazienti che avevano dati di follow-up da 6 mesi a 21 anni e sono stati inclusi nell’analisi.
I pazienti con NF1 sono stati identificati dalla presenza di alcuni tratti caratteristici basati sui criteri diagnostici per NF1, tra cui caratteristiche come macchie di caffè al latte, noduli di Lisch, neurofibromi multipli, e una storia familiare positiva. Una dichiarazione nella cartella clinica del paziente di una diagnosi di NF1 è stata accettata come prova sufficiente per collocare l’individuo nel gruppo NF1.
Gli istopatologi che fanno parte del gruppo nazionale dei tumori muscoloscheletrici hanno confermato le diagnosi diMPNSTs e hanno usato il sistema Trojani per classificare istologicamente i tumori. La data della diagnosi è stata presa come data della prima biopsia o escissione da cui è stata fatta una diagnosi istologica di MPNST.
Le note operatorie e i rapporti istologici sono stati utilizzati per determinare l’estensione dell’intervento e i margini raggiunti. Ai fini di questa analisi, si è ritenuto che l’amputazione o l’ampia escissione fornissero margini adeguati; l’escissione marginale e il debulking sono stati considerati margini inadeguati. Gli intenti di chemioterapia e radioterapia sono stati documentati e le dimensioni e il volume del tumore sono stati calcolati utilizzando le registrazioni chirurgiche o di risonanza magnetica.
I dati di sopravvivenza sono stati calcolati utilizzando le curve di Kaplan-Meier e l’analisi multivariata è stata eseguita utilizzando il modello di Cox a rischio proporzionale utilizzando il pacchetto statisticoSPSS 13.0. L’effetto di ogni variabile è stato confrontato con l’effetto del gruppo nel suo complesso.
3. Risultati
Dei 123 pazienti in questo studio con MPNST, 33 pazienti (27%) avevano NF1. I pazienti NF1 erano significativamente più giovani alla diagnosi rispetto a quelli con tumori sporadici con un’età media di 26 anni rispetto ai 53 anni per le MPNST sporadiche. C’erano anche differenze significative nella distribuzione della sede dei tumori tra i due gruppi con relativa sovrarappresentazione dei tumori degli arti periferici nel gruppo sporadico e tumori assiali nel gruppo NF1 (vedi Figura 1). Non ci sono state differenze significative nei volumi dei tumori trovati nei gruppi NF1 e sporadici.
Frequenza del tumore per sito.
La sopravvivenza complessiva a 5 anni per tutti i 123 pazienti era del 51% ed era significativamente peggiore per i pazienti con NF1 rispetto a quelli con MPNST sporadiche (32% contro 60%; ). 13 pazienti (11%) avevano una malattia IUCC-TNM allo stadio IV (metastasi alla diagnosi). La malattia allo stadio IV era più comune nei pazienti NF1 (15%) rispetto a quelli con tumori sporadici (9%), ma NF1 era ancora associato con una sopravvivenza a 5 anni significativamente peggiore se i pazienti con malattia allo stadio IV venivano rimossi dall’analisi (33% contro 63%; ) (vedi Figura 2).
Sopravvivenza Kaplan-Meier in pazienti senza metastasi alla diagnosi.
L’effetto di altri fattori sulla sopravvivenza nel gruppo di pazienti senza metastasi alla diagnosi è stato studiato utilizzando l’analisi Kaplan-Meier ed è documentato nella Tabella 1.
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Due fattori sono rimasti significativi nell’analisi di regressione di Cox multivariata. I tumori con un volume di 200 ml avevano una prognosi significativamente migliore (HR 0.355, 95% CI 0.15-0.82, )rispetto ai tumori più grandi, e i tumori NF1 erano associati a una prognosi significativamente peggiore rispetto a quelli sporadici (HR 1.811, 95% CI 1.175-2.791, ).
Il trattamento locale includeva la chirurgia nel 94% e la radioterapia nel 61%. La chemioterapia è stata somministrata nel 26%. 2/33 (94%) del gruppo NF1 e 5/90 (94%) del gruppo non-NF1 hanno ricevuto la chirurgia. 20/33 (65%) del gruppo NF1 e 55/90 (61%) del gruppo non-NF1 hanno ricevuto la radioterapia. Il tipo di trattamento non ha avuto un effetto significativo sulla sopravvivenza. Margini di escissione adeguati sono stati raggiunti in una proporzione simile di tumori NF1 e sporadici (31% contro 28%). La recidiva locale si è verificata in 24 pazienti. Quando si è tentato un intervento chirurgico, i margini adeguati sono stati raggiunti nel 28% dei pazienti, il 6% dei quali ha sviluppato una recidiva locale. Nel restante 72% dei pazienti in cui non sono stati raggiunti margini chirurgici adeguati, il tasso di recidiva locale è stato del 30%. Questa differenza nella recidiva locale era statisticamente significativa usando il test del chi-quadro.
Anche se i pazienti con recidiva locale hanno mostrato una tendenza verso una peggiore sopravvivenza, questa non ha raggiunto la significatività statistica. Una tendenza è stata osservata verso una peggiore sopravvivenza libera da recidiva locale in NF1 (sopravvivenza a 5 anni 70% contro 81% nei tumori sporadici), ma questo non ha raggiunto la significatività statistica.
4. Discussione
A causa della relativa rarità delle MPNST, ci sono stati pochi grandi studi sulla sopravvivenza e quelli che riportano la sopravvivenza a 5 anni mancano di coerenza, con tassi di sopravvivenza nel range del 39-85%. La nostra sopravvivenza complessiva del 51% rientra in questo intervallo. C’è una simile mancanza di consenso sulla questione se la NF1 sia o meno un indicatore indipendente di cattiva prognosi. Un certo numero di studi riporta una differenza non significativa tra i 2 gruppi. Altri, compreso questo studio, riportano un esito peggiore nei pazienti con NF1. È stato suggerito che i pazienti con NF1 hanno maggiori probabilità di presentare tardivamente le MPNST perché potrebbero non essere preoccupati dalla comparsa di nuove tumefazioni come il resto della popolazione. Nel nostro studio, una percentuale maggiore di pazienti con NF1 aveva una malattia metastatica alla presentazione (15% contro 9%), ma anche con l’esclusione di questi casi dall’analisi, il nostro studio dei rimanenti 110 pazienti ha dimostrato tassi di sopravvivenza a 5 anni nei pazienti NF1 solo la metà di quelli dei pazienti con tumori sporadici. La NF1 era anche un predittore indipendente di cattiva prognosi all’analisi multivariata. Possibili spiegazioni per la prognosi peggiore osservata nei pazienti NF1 includono differenze nel profilo genetico dei tumori che nascono in questi 2 gruppi che potrebbero influenzare il potenziale aggressivo. Altri tumori come il cancro al seno e alle ovaie hanno anche mostrato peggiore prognosi nei casi familiari rispetto a quelli che si verificano sporadicamente.
Le relazioni che i pazienti con NF1 hanno un rischio stimato per tutta la vita di sviluppare MPNSTs in eccesso del 10%, in congiunzione con i nostri risultati di sopravvivenza significativamente più poveri in NF1, sottolineano il rischio posto da questi tumori, e il pericolo di compiacenza circa nuovi episodi di dolore o gonfiori in questi individui.
Questa relazione dimostra chiaramente che ai pazienti con NF1 viene diagnosticata una neoplasia ad un’età significativamente più giovane rispetto a quelli con tumori sporadici ed è coerente con altri studi. Questo riflette la natura dell’NF1 come tratto neoplastico familiare che predispone a tumori sia benigni che maligni. Il gene NF1 è stato identificato nel 1987 e funziona come un gene soppressore di tumori. Altri tratti neoplastici familiari mostrano anche un cambiamento maligno dipendente dall’età a un’età più giovane che nella popolazione generale.
Su un’analisi univariata, il volume del tumore, lo stadio e la sede sono stati trovati anche come fattori predittivi significativi della sopravvivenza. Il volume del tumore era l’unico altro fattore che, insieme alla NF1, rimaneva significativo nell’analisi multivariata. Il grado istologico non è risultato correlato alla sopravvivenza; tuttavia, il risultato può essere stato distorto a causa del piccolo numero (15/129) di tumori a basso grado. Recenti dati pubblicati da Hagel et al. supportano i nostri risultati che il gruppo NF1 è più giovane, ha più tumori localizzati assialmente e ha una prognosi peggiore. È interessante notare che hanno presentato prove che l’istopatologia dei tumori associati all’NF1 differisce dal tipo sporadico. Questo può spiegare perché non abbiamo visto una correlazione tra il grado istologico e la sopravvivenza. Hanno ipotizzato che se un nuovo sistema di classificazione includesse la NF1 come prognostico indipendente, allora forse il grado e la sopravvivenza sarebbero correlati.
Non c’era alcuna differenza osservabile tra i volumi tumorali nei gruppi sporadici e NF1. Indipendentemente dalla biologia, un tumore di piccolo volume offre una prognosi migliore a causa della maggiore possibilità di ottenere margini di dissezione più ampi.
Abbiamo trovato che i tumori che colpiscono la porzione periferica dell’arto superiore sono stati associati con la migliore sopravvivenza su analisi univariata. È interessante notare che anche i tumori situati nel plesso lombosacrale sembrano avere una prognosi favorevole. Poiché questo gruppo rappresenta solo l’11% del totale, tuttavia, questo risultato dovrebbe essere interpretato con cautela. I tumori periferici degli arti inferiori rappresentavano la maggior parte dei tumori del gruppo NF1 (32%) e costituivano la maggioranza (58%) dei tumori di grande volume. Questi fattori prognostici scadenti nel nostro gruppo di tumori degli arti inferiori fanno sì che le differenze univariate di sopravvivenza sito-specifiche scompaiano all’analisi multivariata. Altri studi hanno riferito che i tumori periferici piuttosto che centrali hanno tassi di sopravvivenza migliori. Questo è probabile che derivi dal fatto che questi tumori sono più adatti alla resezione con ampi margini o può essere perché vengono rilevati prima.
Recentemente, centri specializzati hanno utilizzato la tomografia a emissione di positroni per rilevare l’assorbimento di 18F-fluorodeossiglucosio (FDG PET) in questi tumori. Fisher et al. hanno dimostrato che la FDGPET è uno strumento utile nel monitoraggio dei pazienti NF1 clinicamente stabili con neurofibromi plessiformi in quanto potrebbe prevedere quali hanno maggiori probabilità di crescere rapidamente. Anche Brenner et al. hanno trovato che nei pazienti NF1 con MPNSTs, maggiori assorbimenti durante FDG PET sono stati associati con una sopravvivenza significativamente peggiore, mentre il grading istopatologico del tumore non ha previsto il risultato.
Il trattamento definitivo per MPNSTs comporta la rimozione chirurgica del tumore. La terapia adiuvante oneoadiuvante è sempre più considerata, ma non ha dimostrato di migliorare costantemente la sopravvivenza. Solo cinque pazienti in questo studio non hanno ricevuto una qualche forma di trattamento chirurgico.
È ben documentato che questi tumori possono estendersi per distanze considerevoli lungo i nervi e, in caso di sospetto, dovrebbe essere eseguita una sezione congelata ai limiti prossimali e distali della resezione dei nervi per garantire margini chiari. Margini chirurgici adeguati sono stati raggiunti in 31 dei 118 pazienti (26%) e solo il 6% di questi pazienti ha sviluppato una recidiva locale del loro tumore, in contrasto con il 30% dei pazienti in cui i margini di rimozione sono stati considerati inadeguati. Quando si è verificata una recidiva locale, questa è stata associata a un esito peggiore, ma la tendenza non ha raggiunto la significatività statistica. Altri studi riportano che il fallimento del controllo locale del tumore è associato al fallimento del trattamento e al cattivo esito.
Ogni paziente con una MPNST in associazione con la NF1 dovrebbe essere attentamente classificato prima del trattamento e dovrebbe essere gestito da un team multidisciplinare con familiarità con entrambi i sarcomi dei tessuti molli e la NF1. Nei pazienti che sono stati trattati con intento curativo e hanno avuto una resezione marginale, i tassi di recidiva sono rimasti bassi, 3/32. Pertanto, raccomandiamo che la sorveglianza postoperatoria rimanga in accordo con le attuali linee guida del NICE sui sarcomi e la dichiarazione della conferenza sulla NF1.
Concludiamo che, poiché la NF1 è un indicatore indipendente di cattiva prognosi nei MPNST, raccomandiamo che questo debba essere preso in considerazione durante la stadiazione del tumore. Potrebbe essere necessario avere sistemi di stadiazione separati per i tumori sporadici e associati alla NF1 per riflettere questo. Poiché il tasso di sopravvivenza nel gruppo NF1 dipendeva dal volume del tumore, lo screening di routine di questi pazienti con FDG PET e o MRI può essere giustificato, quindi la stadiazione e il controllo nella prima opportunità possibile.