Ci sono dati che confermano che quando il diabete di tipo 2 viene individuato, molte persone sono iperglicemiche da 5 a 10 anni, momento in cui hanno già evidenza di complicazioni micro e macroangiopatiche. Per esempio, uno studio di Harris et al. ha scoperto che la retinopatia è presente per diversi anni prima della diagnosi di diabete. I ricercatori hanno esaminato la prevalenza di retinopatia in relazione alla durata del diabete in due popolazioni indipendenti negli Stati Uniti e in Australia. La prevalenza della retinopatia al momento della diagnosi di diabete era del 20,8% nel gruppo statunitense e del 9,9% nel gruppo australiano. Data la relazione lineare tra la prevalenza della retinopatia e la durata del diabete, i ricercatori hanno estrapolato i dati al tempo di zero incidenza della retinopatia sull’asse delle ascisse. Sulla base di questa analisi, si stima che il diabete fosse presente da 6,5 anni nel gruppo statunitense e da 4,2 anni nel gruppo australiano prima della diagnosi.
Fondo storico
I sintomi del diabete sono noti da quasi 3.500 anni, anche se solo nell’ultimo secolo sono state stabilite conoscenze accurate della malattia e trattamenti clinici adeguati. Nel 1921 fu isolata l’insulina, un trattamento vitale per il diabete di tipo 1 e utilizzato nel diabete di tipo 2 quando non si ottiene un controllo adeguato della malattia con i farmaci orali.
La scoperta dell’insulina ha portato al riconoscimento di due forme di diabete: il diabete di tipo 1, una malattia autoimmune in cui la maggior parte delle cellule beta sono state distrutte e la persona è insulino-dipendente dal momento della diagnosi; e il diabete di tipo 2, in cui vi è una maggiore resistenza all’insulina e le cellule beta pancreatiche non sono in grado di produrre abbastanza insulina per compensare.
Nel 1956 il primo agente ipoglicemico orale, il tolbutamide, una sulfonilurea, fu usato per controllare il diabete di tipo 2, e più tardi furono commercializzate le sulfoniluree a lunga durata d’azione glibenclamide e biguanidine come la metformina. Ma col tempo, la perdita del controllo glicemico è diventata evidente in una percentuale significativa di pazienti trattati con questi farmaci.
Prevalenza
In molti paesi in via di sviluppo e di recente industrializzazione il diabete ha raggiunto proporzioni epidemiche. Nel 1995, il diabete è stato diagnosticato a 118 milioni di adulti in tutto il mondo e si prevede un aumento a 220 milioni di pazienti entro il 2010. Questo drammatico aumento sarà dovuto al diabete di tipo 2 da cause associate all’aumento della longevità e ai livelli di obesità e inattività fisica previsti nella società del futuro. Anche se la diagnosi di diabete di tipo 2 avviene di solito in tarda età, rapporti recenti mostrano che sta colpendo età sempre più giovani.
Il diabete di tipo 2 è un problema serio e comune che colpisce 2 milioni di persone in Spagna, di cui solo la metà viene diagnosticata.
La prevalenza totale dei diabetici è stimata al 5,5%, di cui il 46% sono uomini e il 51% sono donne. Il diabete di tipo 2 è più comune negli anziani ed è stimato in 15-30 pazienti per 10.000 persone all’anno.
Eziologia e diagnosi
Il diabete di tipo 2 è caratterizzato da due difetti metabolici chiave: resistenza all’insulina dei tessuti bersaglio e funzione anormale delle cellule beta del pancreas che porta a disfunzioni progressive e iperglicemia e causa costose complicazioni microvascolari e macrovascolari a lungo termine.
Per ridurre l’onere personale ed economico del diabete di tipo 2, sostenere il controllo glicemico e ritardare la progressione della malattia per prevenire le complicazioni.
Il diabete di tipo 2 viene solitamente diagnosticato dopo i 40 anni ed è un disturbo metabolico progressivo con un esordio lento e insidioso. In una persona non diabetica, le concentrazioni normali di glucosio nel sangue sono mantenute grazie all’interazione tra gli ormoni metabolici circolanti coinvolti nel metabolismo del glucosio come l’insulina e le proteine cellulari coinvolte nella traduzione del segnale insulinico e nell’assorbimento e smaltimento del glucosio. Gli organi bersaglio in questo processo sono il fegato, il muscolo scheletrico e il tessuto adiposo, che sono tutti di importanza cruciale nel mantenere le concentrazioni di glucosio nel sangue a valori relativamente costanti. L’insulina endogena è secreta dalla cellula beta pancreatica e agisce attraverso specifici recettori cellulari situati all’interno della membrana plasmatica. I cambiamenti nella configurazione dei recettori dell’insulina attivano percorsi post-recettoriali che risultano in una catena di eventi che regolano il metabolismo intracellulare del glucosio, degli acidi grassi e degli aminoacidi.
Il diabete di tipo 2 è caratterizzato da una combinazione di due difetti fisiopatologici sottostanti: una maggiore resistenza all’insulina e una progressiva disfunzione delle cellule beta.
Nel diabete di tipo 2, i siti importanti di utilizzazione del glucosio (tessuto adiposo, fegato e muscolo scheletrico) mostrano una risposta biologica alterata alle normali concentrazioni circolanti di insulina. Questa resistenza all’insulina è un difetto che può portare all’insorgenza dell’iperglicemia e del diabete di tipo 2. Per superare questa resistenza all’insulina, le cellule beta pancreatiche rispondono con un aumento compensatorio della secrezione di insulina (iperinsulinemia), con concentrazioni di glucosio nel sangue che rimangono stabili. Ma negli individui geneticamente predisposti, le cellule beta pancreatiche non possono mantenere indefinitamente una produzione di insulina sufficiente a compensare il peggioramento della resistenza all’insulina, con conseguente deficit relativo di insulina che porta a un aumento del glucosio e a una ridotta tolleranza al glucosio. Il mantenimento dell’insulino-resistenza combinato con la disfunzione delle beta-cellule pancreatiche causa un’ulteriore carenza di insulina e peggiora l’iperglicemia, portando al progressivo sviluppo del diabete di tipo 2.
Controllo glicemico
La resistenza all’insulina è una delle maggiori minacce per la salute del terzo millennio.
È stato confermato che uno stretto controllo glicemico è associato a una riduzione del rischio di complicazioni microvascolari. Questo è dimostrato dai risultati a lungo termine del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) nel diabete di tipo 1, dello United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) e del Japanese Kumamoto Study nel diabete di tipo 2. L’obiettivo terapeutico dovrebbe essere quello di raggiungere le più basse concentrazioni possibili di glucosio nel sangue senza ipoglicemia o altri effetti avversi.
Il recente avvento dei farmaci antidiabetici orali e degli analoghi dell’insulina è un importante progresso nel raggiungimento di un migliore controllo glicemico complessivo, così come i progressi nella tecnologia di monitoraggio della glicemia, che hanno permesso ai pazienti un migliore autocontrollo, mentre i sistemi di somministrazione dell’insulina hanno facilitato una migliore aderenza al trattamento.
Il diabete di tipo 2 è erroneamente ritenuto una malattia “lieve” perché non ci sono sintomi apparenti, ma a causa delle complicazioni che ne possono derivare, si stima che il 75% dei pazienti possa morire prematuramente.
Le principali complicazioni dovute alla malattia sono l’ictus, la neuropatia, la malattia vascolare periferica, la retinopatia, la malattia cardiovascolare e la nefropatia.
Il trattamento ideale del diabete di tipo 2 dovrebbe fornire un importante contributo al controllo della malattia, diretto contro le cause profonde del disturbo: la resistenza all’insulina e la disfunzione delle cellule beta. Il trattamento ideale dovrebbe fornire un controllo glicemico mantenuto e una riduzione delle complicazioni microvascolari riducendo l’insulino-resistenza e preservando la funzione delle cellule beta. Tale trattamento può anche ritardare la progressione del diabete di tipo 2 e quindi ridurre il suo impatto sul paziente e sul sistema sanitario.
Opzioni terapeutiche
L’obiettivo generale del trattamento dei pazienti con diabete è di raggiungere livelli di glucosio nel sangue più bassi possibile senza aumentare il rischio di ipoglicemia.
Il trattamento iniziale del diabete di tipo 2 è di solito basato sul controllo della dieta, la riduzione del peso e l’esercizio fisico, anche se questi non sono sufficienti a lungo termine.
L’approccio alla gestione di un paziente con diabete di tipo 2 è una strategia graduale, che inizia con una terapia farmacologica orale, di solito utilizzando metformina o sulfoniluree per i pazienti non obesi.
Se la monoterapia orale non è sufficiente, si devono usare combinazioni orali, e se questi agenti non sono tollerati, si deve iniziare un trattamento parenterale con insulina.
Sulfoniluree
Sono gli agenti antidiabetici orali più prescritti in Spagna. Agiscono stimolando la secrezione di insulina da parte delle cellule beta del pancreas, fornendo così insulina supplementare per facilitare l’assorbimento del glucosio da parte delle cellule bersaglio.
Le sulfoniluree trattano solo la carenza di insulina, ma non possono mantenere la stimolazione indefinitamente, poiché il deterioramento delle cellule beta fa parte della progressione naturale della malattia. Il 50-60% dei pazienti ha una risposta iniziale positiva alle sulfoniluree, ma nonostante questo, il fallimento secondario del controllo della malattia si verifica con una frequenza del 7%. È accettato che la causa del fallimento delle sulfoniluree è una diminuzione della funzione delle cellule beta, ed è stato osservato che possono anche accelerare il deterioramento delle cellule beta, quindi questo farmaco non è adatto nei pazienti con una funzione delle cellule beta gravemente diminuita e non sono anche adatti nei pazienti obesi.
Si è scoperto che il 20-30% dei pazienti trattati con sulfoniluree soffrono di qualche episodio di ipoglicemia.
Metformina
Appartiene alla classe delle biguanidine. Agisce riducendo la produzione epatica di glucosio, anche se può anche agire perifericamente per migliorare la sensibilità all’insulina, ma solo in minima parte.
Questo farmaco è generalmente somministrato a pazienti obesi, poiché è associato a un minore aumento di peso rispetto ad altri agenti.
La metformina causa effetti indesiderati gastrointestinali nel 20-30% dei pazienti, ed è controindicata in caso di disfunzione renale, insufficienza cardiaca, infarto miocardico, insufficienza respiratoria o epatica.
Acarbosio
È un inibitore dell’alfa-glucosidasi e agisce rallentando l’idrolisi dei carboidrati complessi nell’intestino, ritardando così il loro assorbimento. Non ha un effetto diretto sulla secrezione di insulina o sulla resistenza all’insulina. L’Acarbose ha un’efficacia limitata rispetto ad altri antidiabetici orali.
Terapia combinata orale
La terapia combinata dovrebbe essere iniziata non appena è richiesto un maggiore controllo. In Spagna, l’uso di farmaci antidiabetici orali combinati è raro: la combinazione di sulfoniluree con inibitori dell’alfa-glucosidasi è la più usata, seguita dalle sulfoniluree con metformina.
Rosiglitazone
Questo è un nuovo farmaco che migliora la resistenza all’insulina e preserva la funzione delle cellule beta-pancreatiche, ottenendo un migliore controllo glicemico su base duratura. Questo farmaco può ritardare la progressione del diabete di tipo 2 e infine ridurre le complicazioni associate al diabete. Inoltre, ha un buon profilo di sicurezza, è ben tollerato e ha poche interazioni farmacologiche.
Viene somministrato una volta al giorno, contribuendo così alla conformità del trattamento. In breve, il rosiglitazone soddisfa i bisogni fondamentali per il trattamento del diabete di tipo 2.
Il rosiglitazone ha un buon profilo di sicurezza, è ben tollerato e ha poche interazioni farmacologiche.