Abstract

Il sarcoma pleomorfo indifferenziato (UPS) era precedentemente noto come istiocitoma fibroso maligno (MFH). Questo sarcoma si verifica preferenzialmente nelle estremità e nello spazio retroperitoneale; UPS/MFH polmonare primario è raro. Segnaliamo una donna di 52 anni riferita al nostro ospedale con la dispnea e la tosse severa. La tomografia computerizzata del torace (CT) ha rivelato una massa polmonare nel lobo superiore sinistro ed il versamento pleurico. La citologia del versamento non ha mostrato alcuna malignità; tuttavia, il tumore è aumentato rapidamente nel formato ed i sintomi respiratori del paziente hanno peggiorato. Il tumore ha occupato quasi tutto il lobo superiore sinistro ed ha coinvolto il pericardio adiacente. È stata sottoposta a lobectomia superiore sinistra con resezione e ricostruzione pericardica. La patologia postoperatoria dell’esemplare resecato ha mostrato un sarcoma polmonare indifferenziato, pT4N0M1a stadio IV A, e le analisi genetiche hanno rivelato la mutazione v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS). La dispnea del paziente è ricomparsa 1 mese dopo l’intervento e la TAC ha mostrato un marcato versamento pleurico. Una tomografia ad emissione di positroni 18F-fluorodeossiglucosio ha dimostrato un accumulo diffuso anormale di 18F-fluorodeossiglucosio nella cavità pleurica sinistra. Abbiamo iniziato cinque cicli di chemioterapia con doxorubicina e ifosfamide, e il paziente è stato bene senza recidiva per 24 mesi dopo un trattamento multidisciplinare con chirurgia seguita da chemioterapia sistemica combinata. Abbiamo trattato con successo il nostro paziente con UPS/MFH polmonare primario utilizzando un approccio multidisciplinare, anche se questo sarcoma ha una prognosi infausta ed è insensibile sia alla chemioterapia che alla radioterapia.

© 2020 L’autore/i. Pubblicato da S. Karger AG, Basilea

Introduzione

Il sarcoma indifferenziato pleomorfo (UPS) era precedentemente conosciuto come istiocitoma fibroso maligno (MFH), che fu riportato per la prima volta da O’Brien et al. nel 1964 . Il MFH non si adattava a nessuna delle categorie di sarcoma riconosciute alla fine degli anni ’80; tuttavia, il MFH è diventato successivamente la più grande categoria di sarcoma. Nel 2013, il MFH è stato declassificato come entità diagnostica formale e rinominato “sarcoma pleomorfo indifferenziato” dall’Organizzazione Mondiale della Sanità. UPS/MFH si verifica nelle estremità nel 16% e nel retroperitoneo nel 68% dei pazienti. L’UPS/MFH polmonare primario è poco comune e altamente maligno, e non ci sono strategie di trattamento ottimali o consensuali. Abbiamo sperimentato un paziente con UPS polmonare primario che ha ottenuto una risposta completa a lungo termine con la chirurgia seguita dalla chemioterapia. Abbiamo anche eseguito il sequenziamento del DNA di prossima generazione del tessuto UPS/MFH di questo paziente.

Presentazione del caso

Una donna di 52 anni si è rivolta al nostro ospedale a causa di dispnea e tosse grave. La tomografia computerizzata del torace alla sua prima visita ha rivelato una massa polmonare nel lobo superiore sinistro con versamento pleurico (Fig. 1a). L’esame citologico del versamento non ha mostrato alcuna malignità; tuttavia, solo 1 mese dopo la sua visita, il tumore era aumentato rapidamente di dimensioni (Fig. 1b) e i suoi sintomi respiratori erano peggiorati. A quel tempo, il tumore occupava quasi tutto il lobo superiore sinistro e coinvolgeva il pericardio adiacente. È stata sottoposta a lobectomia superiore sinistra con resezione e ricostruzione del pericardio. Abbiamo confermato la diffusione pleurica localizzata durante l’intervento, che è stata provata patologicamente. Il campione resecato misurava 15 cm (dimensione massima), e la patologia postoperatoria del campione ha mostrato una proliferazione diffusa di cellule fusiformi e circolari mescolate, altamente atipiche, disposte in un caratteristico modello di crescita storiforme (Fig. 2a). La colorazione immunoistochimica ha rivelato che le cellule tumorali erano positive per la vimentina (Fig. 2b) e negative per i marcatori epiteliali. In base a questi risultati, le è stato diagnosticato un UPS, pT4N0M1a stadio IV A. Le analisi genetiche mediante sequenziamento del DNA di prossima generazione hanno rivelato una mutazione positiva v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) (G12D) al codone 12; l’espressione del programmed death ligand 1 (PD-L1) era inferiore all’1%. Un mese dopo l’intervento, la ripetizione della tomografia computerizzata ha rivelato un marcato versamento pleurico, e il paziente ha nuovamente sperimentato la dispnea. La tomografia post-operatoria ad emissione di positroni 18F-fluorodeossiglucosio ha dimostrato un accumulo anormale e diffuso di 18F-fluorodeossiglucosio nella cavità pleurica sinistra (Fig. 1c). Abbiamo iniziato cinque cicli di chemioterapia con doxorubicina e ifosfamide, che hanno indotto come eventi avversi una mielosoppressione di grado 3 e neutropenia febbrile. Il paziente è stato bene senza recidiva per 24 mesi dopo un trattamento multidisciplinare con chirurgia seguita da una chemioterapia sistemica combinata (Fig. 1d).

Discussione

UPS/MFH è un sarcoma aggressivo dei tessuti molli che ha origine da cellule mesenchimali. UPS/MFH rappresenta il 5-10% dei sarcomi negli adulti di età superiore ai 40 anni; tuttavia, il sarcoma rappresenta solo lo 0,04-0,2% dei tumori polmonari. I sintomi dell’UPS/MFH polmonare primario sono dolore al petto, dispnea, tosse, emottisi e perdita di peso. Il nostro paziente soffriva anche di dispnea e tosse grave. Istologicamente, i tumori sono composti da una disposizione storiforme di cellule altamente pleomorfe e fusiformi. UPS/MFH non mostra alcun risultato immunoistochimico specifico che consenta una sottoclassificazione più specifica, e le cellule si colorano di positivo solo per la vimentina, nella maggior parte dei pazienti, come nel nostro paziente. Qorbani et al. hanno riportato una breve revisione della letteratura su UPS/MFH polmonare primario di 85 pazienti che erano stati riportati nella letteratura inglese dal 1979. Abbiamo aggiunto due rapporti e il nostro paziente a questo rapporto precedente. 54 degli 88 pazienti hanno incluso i dati completi di età, sesso, localizzazione del tumore, dimensioni del tumore, trattamenti, stato dei linfonodi, tempo di sopravvivenza e prognosi. Poi abbiamo riassunto e analizzato i dati dell’UPS/MFH polmonare primario di 54 pazienti. Le caratteristiche di questi pazienti sono riportate nella tabella 1. Le probabilità di sopravvivenza sono state stimate con il metodo Kaplan-Meier. Un valore p di <0,05 è stato considerato statisticamente significativo. L’analisi statistica è stata condotta con SPSS versione 21.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA). 33 dei 54 pazienti erano maschi e 21 femmine. L’età dei pazienti variava da 12 a 86 anni con un’età media di 56,1 anni. Le sedi del tumore erano il lato destro in 28 pazienti, il lato sinistro in 25 pazienti ed entrambi i lati in un paziente. Le dimensioni del tumore variavano da 1,7 a 25 cm con una dimensione media di 7,3 cm. Le metastasi linfonodali erano positive in 12 pazienti e negative in 42 pazienti. 48 dei 54 pazienti hanno ricevuto un trattamento chirurgico, tra cui la lobectomia in 35 pazienti, la pneumonectomia in 8 pazienti e altre resezioni in 5 pazienti. I tassi di sopravvivenza globale a 2, 5 e 10 anni erano rispettivamente del 46,4, 40,2 e 34,5% (Fig. 3a). I tassi di sopravvivenza globale a 5 anni nel gruppo senza metastasi linfonodali e nel gruppo con metastasi linfonodali erano rispettivamente 48,7 e 16,7%, con una differenza significativa (p = 0,006) (Fig. 3b). In base a questi dati, lo stato linfonodale potrebbe contribuire alla prognosi dell’UPS/MFH polmonare primario così come del cancro al polmone. Il trattamento efficace per UPS/MFH è la resezione completa e la procedura chirurgica appropriata è la lobectomia.

Poche relazioni hanno valutato l’efficacia della chemioterapia, compresa la chemioterapia di combinazione con ciclofosfamide, vincristina, adriamicina e dacarbazina. Edmonson et al. hanno riferito che la chemioterapia di combinazione con doxorubicina e ifosfamide ha migliorato il tasso di risposta e la sopravvivenza libera da progressione. Tuttavia, il consenso sul trattamento standard per l’UPS/MFH polmonare primario non è stato stabilito. Anche se la chemioterapia per UPS/MFH non è in genere una modalità di trattamento promettente, il nostro paziente ha ottenuto una risposta completa a lungo termine in accordo con il rapporto di Edmonson. Questo caso è incoraggiante per quanto riguarda i pazienti con UPS/MFH; tuttavia, continueremo a seguire il nostro paziente da vicino. Il trattamento con doxorubicina e ifosfamide può avere maggiori probabilità di causare mielosoppressione rispetto alla sola doxorubicina, e il nostro paziente ha sofferto di mielosoppressione di grado 3 e successiva neutropenia febbrile. I medici devono raccogliere e valutare i dati che descrivono sia l’efficacia che gli eventi avversi del trattamento multidisciplinare per questa rara entità.

Nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, sono stati fatti grandi progressi nel trattamento con l’avvento degli inibitori del checkpoint immunitario come nivolumab (anticorpo anti-morte cellulare programmata 1), pembrolizumab (anticorpo anti-PD-1), durvalumab (anticorpo anti-PD-L1), atezolizumab (anticorpo anti-PD-L1), e ipilimumab (anticorpo anti-citotossico T lymphocyte antigen 4). Nei pazienti con sarcomi avanzati delle ossa e dei tessuti molli, pembrolizumab ha mostrato un’attività promettente nello studio SARC028. In questo studio, le risposte a pembrolizumab sono state osservate anche in assenza di espressione di PD-L1; tuttavia, gli autori hanno dichiarato che il ruolo dell’espressione di PD-L1 nel sarcoma dei tessuti molli rimane poco chiaro. Sulla base di questo studio, è in corso un nuovo studio di fase II che sta valutando l’anticorpo anti-PD-1 a singolo agente e la terapia combinata con l’antigene 4 dei linfociti T citotossici (CTLA-4) e anti-PD-1 per l’UPS/MFH resecabile chirurgicamente e il liposarcoma dedifferenziato. Ci aspettiamo che queste immunoterapie siano modalità di trattamento promettenti per UPS/MFH nel prossimo futuro; tuttavia, è necessario un biomarcatore specifico per prevedere l’efficacia e la prognosi degli inibitori del checkpoint immunitario in questo raro sarcoma.

UPS/MFH è segnalato per avere mutazioni genetiche, che sono responsabili della formazione e della progressione di UPS/MFH polmonare primario. Li et al. hanno riferito che la frequenza di mutazione del gene 2 della sclerosi tuberosa era del 15,64%, e questo gene attiva la via del bersaglio mammifero della rapamicina (mTOR). Li et al. hanno riportato un caso di concomitante mutazione KRAS e mutazione della fosfatidilinositolo 3-chinasi p110 subunità alfa (PIK3CA). Serrano et al. hanno anche riferito che le vie RAS/mitogen activated protein kinase (RAS/MAPK) e fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K)/mTOR erano attivate nella maggior parte dei pazienti con UPS/MFH. KRAS è un proto-oncogene situato a 12p12.1, e un gene frequentemente alterato, con mutazioni che si verificano nel 17-25% di tutti i tumori. L’attivazione costitutiva delle vie di segnalazione dei fattori di crescita è responsabile del mantenimento dell’aggressività e del fenotipo tumorale, e tra le vie, le vie RAS/MAPK e PI3K/mTOR guidano comunemente gli stimoli oncogeni nei sarcomi dei tessuti molli. Serrano et al. hanno riferito che RAS/MAPK è stato attivato nella maggior parte dei pazienti con UPS, e che questa via ha contribuito al comportamento aggressivo di UPS/MFH. Considerando questi risultati, lo stato medico del nostro paziente era terribile, sia prima che dopo l’intervento. La ricerca clinica di nuovi agenti che abbiano come bersaglio il percorso RAS/MAPK nell’UPS/MFH, così come in altri tumori maligni, è urgentemente necessaria.

Conclusioni

Il nostro paziente con UPS/MFH polmonare primario ha ottenuto una risposta completa a lungo termine dopo un trattamento multidisciplinare, anche se questo sarcoma ha una prognosi infausta ed è insensibile sia alla chemioterapia che alla radioterapia.

Riconoscimenti

Gli autori ringraziano il signor Takashi Sato, la signora Miho Sagawa e la signora Michie Kojimahara del Dipartimento di Patologia, Aizu Medical Center, Fukushima Medical University per il loro eccellente lavoro tecnico e il supporto, e la dottoressa Jane Charbonneau, DVM, di Edanz Group (www.edanzediting.com/ac) per l’editing di una bozza del manoscritto.

Dichiarazione etica

Per questo rapporto di casi si è rinunciato all’approvazione etica. Il consenso scritto è stato ottenuto dal paziente per sottoporsi alle procedure descritte in questo rapporto. Il consenso scritto è stato ottenuto dal paziente per la pubblicazione di questo rapporto di caso e le immagini di accompagnamento.

Dichiarazione di divulgazione

Gli autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.

Fonti di finanziamento

Questa ricerca non ha ricevuto alcuna sovvenzione specifica da agenzie di finanziamento nel settore pubblico, commerciale o no profit.

Contributi degli autori

M.H. ha raccolto e assemblato i dati e ha redatto l’articolo. H.Y., K.M., I.O., N.S., T.S., H.U., S.Y. e H.H. hanno assistito alla raccolta dei dati. H.S. ha aiutato a redigere l’articolo e infine ha approvato l’articolo. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.