Vergelijkingstrials met antibiotica
Antibiotica zijn duidelijk nuttig bij matige tot ernstige exacerbaties van COPD. Er blijft echter een aanzienlijke controverse bestaan over de keuze van antibiotica, vooral voor de eerste empirische behandeling van exacerbaties. De meeste exacerbaties worden tegenwoordig behandeld zonder dat sputumbacteriologie wordt verricht en met de trend naar kortdurende antibioticatherapie wordt deze eerste empirische keuze vaak de enige antibioticakeuze bij exacerbaties. De resultaten van vergelijkende antibioticatrials zouden de aanbevelingen voor geschikte empirische antibiotica bij exacerbaties moeten sturen. De literatuur staat bol van dergelijke trials, maar in de grote meerderheid blijkt de antibioticakeuze geen invloed te hebben op het klinische resultaat. Wel worden verschillen in bacteriologische uitroeiingspercentages tussen antibiotica gezien, met een dissociatie tussen klinische en bacteriologische uitkomsten . Deze resultaten zijn in strijd met de verwachting dat antibiotica met een betere in vitro en in vivo antimicrobiële doeltreffendheid en betere farmacodynamische en farmacokinetische kenmerken superieure klinische resultaten zouden moeten opleveren. Bij nadere bestudering van de proefopzet van deze studies komen verscheidene tekortkomingen aan het licht die mogelijke verklaringen bieden voor deze paradox (tabel 53.5) . Veel van deze tekortkomingen houden verband met het feit dat deze proeven worden uitgevoerd met het oog op de wettelijke goedkeuring van de geneesmiddelen en derhalve zijn opgezet om noninferioriteit aan te tonen in plaats van verschillen tussen de twee antibiotica. In het licht van deze grote hoeveelheid gegevens die klinische gelijkwaardigheid aantonen, is het niet verwonderlijk dat verschillende richtlijnen geen onderscheid maken tussen antibiotica voor de behandeling van exacerbaties.
Tabel 53.5. Beperkingen van gepubliceerde placebogecontroleerde antibioticatrials bij acute exacerbaties van COPD.
| Beperking van studieopzet | Mogelijke gevolgen |
|---|---|
| Klein aantal proefpersonen | Type 2 fout |
| Geselecteerde proefpersonen met milde of geen onderliggende COPD | Geselecteerde totale waargenomen werkzaamheid van antibiotica |
| Geselecteerde niet-bacteriële exacerbaties | Type 2 fout |
| Eindpunten vergeleken op 3 weken na begin | –
Spontane oplossing verzacht verschillen tussen armen – Clinisch irrelevant aangezien de meeste beslissingen over de werkzaamheid van antibiotica eerder worden genomen |
| Snelheid van oplossing niet gemeten | Clinisch relevant eindpunt niet beoordeeld |
| Geen lange-lange termijn follow-up | Tijd tot volgende exacerbatie niet beoordeeld |
| Antibioticaresistentie tegen middelen met beperkte in vitro antimicrobiële werkzaamheid | Afgenomen algemene waargenomen werkzaamheid van antibiotica |
| Slechte penetratie van gebruikte antibiotica in de ademhalingsweefsels | Afgenomen algemene waargenomen doeltreffendheid van antibiotica |
| Gelijktijdige therapie niet gecontroleerd | Ontdekte vertekening bij gebruik van gelijktijdige therapie |
Opgenomen met toestemming van Ref.
De meeste vergelijkende antibioticastudies zijn onvoldoende bemachtigd om verschillen tussen antibiotica op te sporen. Omwille van wettelijke vereisten worden deze studies echter op een zeer vergelijkbare manier en bij vergelijkbare patiëntenpopulaties uitgevoerd. Dit maakt deze trials zeer geschikt voor een meta-analytische aanpak. Dimopoulos et al. gebruikten een dergelijke benadering om te bepalen of er enig verschil was in klinische resultaten tussen eerstelijnsantibiotica (amoxicilline, ampicilline, pivampicilline, trimethoprim/sulfamethoxazole, en doxycycline) en tweedelijnsantibiotica (amoxicilline/clavulanaat, macroliden, cefalosporines van de tweede of derde generatie, en fluorochinolonen) bij de behandeling van exacerbaties van chronische bronchitis. Zij identificeerden 12 gerandomiseerde gecontroleerde trials waaraan 2261 patiënten hadden deelgenomen, 10 van deze trials bevatten de penicillines als eerstelijnsantibioticum. Slechts een enkele studie met trimethoprim/sulfamethoxazol en doxycycline werd opgenomen. Bij de klinisch evalueerbare patiënten waren eerstelijnsantibiotica slechts half zo effectief als tweedelijnsantibiotica, met een odds ratio voor klinisch behandelsucces van 0,51 (95% CI, 0,34-0,75). Dit resultaat was consistent in verschillende sensitiviteitsanalyses, met uitzondering van trials gepubliceerd vóór 1991, waar het verschil tussen eerstelijns- en tweedelijnsantibiotica niet werd gezien. Er was geen verschil tussen de eerstelijns- en tweedelijnsantibiotica in bijwerkingen.
Deze meta-analyse levert aanvullend bewijs dat antibioticakeuze wel degelijk verschil maakt in de behandeling van exacerbaties. Gelijkaardig behandelingssucces voor eerstelijns- en tweedelijnsantibiotica in trials vóór 1991, maar niet na 1991, suggereert dat de opkomst van resistentie bij oorzakelijke bacteriële pathogenen (H. influenzae, M. catarrhalis, S. pneumoniae) verantwoordelijk is voor de bevindingen van deze meta-analyse. Vanwege het beperkte aantal studies waarin de eerstelijnsantibiotica geen penicillines waren, zijn de resultaten van deze meta-analyse voornamelijk van toepassing op de penicillines. Op basis van deze meta-analyse kunnen aanbevelingen om amoxicilline en ampicilline te gebruiken bij de behandeling van exacerbaties niet worden ondersteund.
Deze onderzoekers voerden ook een vergelijkbare meta-analyse uit waarbij zij tweedelijns antibiotica, de macroliden, de fluorochinolonen en amoxicilline/clavulanaat op een vergelijkbare manier vergeleken . In deze analyse van 19 gerandomiseerde gecontroleerde trials waaraan 7405 patiënten hadden deelgenomen, werden geen verschillen gevonden tussen deze middelen in klinisch behandelsucces gedefinieerd op de conventionele manier.
Naast deze meta-analyses zijn twee recente antibiotica vergelijkingstrials, die waren opgezet als superioriteitsstudies, welkome aanvullingen op de literatuur over antibiotische behandeling van exacerbaties. Zij hebben ook een aantal onconventionele maar klinisch relevante eindpunten gemeten. De GLOBE (Gemifloxacin and Long term Outcome of Bronchitis Exacerbations)-studie, een dubbelblinde, gerandomiseerde studie, vergeleek een fluorochinolon, gemifloxacin, met een macrolide, claritromycine . De resultaten aan het einde van de behandeling en op lange termijn werden beoordeeld op de gebruikelijke tijdstippen van 10-14 dagen en 28 dagen. Deze beoordelingen, in overeenstemming met de meeste vergelijkende antibioticastudies, toonden geen statistisch significante verschillen aan tussen de twee groepen, met klinische succespercentages van 85,4% en 84,6% voor respectievelijk gemifloxacine en claritromycine. Eveneens in lijn met vergelijkbare studies was het bacteriologisch succes, gemeten als eradicatie en veronderstelde eradicatie, significant hoger met gemifloxacine (86,7%) in vergelijking met claritromycine (73,1%).
Patiënten met een succesvol klinisch resultaat na 28 dagen werden ingeschreven in een follow-up periode voor een totaal van 26 weken van observatie. In deze periode waren de primaire uitkomsten het aantal recidiverende exacerbaties, ziekenhuisopnames voor ademhalingsaandoeningen en gezondheidsgerelateerde maatstaven voor de kwaliteit van leven. Met gemifloxacine werd een significant lager aantal recidiverende exacerbaties waargenomen: 71% van de patiënten bleef na 26 weken vrij van exacerbaties, vergeleken met 58,5% in de claritromycine-arm. De relatieve risicoreductie voor het opnieuw optreden van exacerbaties was 30%. Het percentage ziekenhuisopnames voor luchtwegaandoeningen in de 26 weken was ook lager bij de gemifloxacine behandelde patiënten dan bij de claritromycine behandelde patiënten (2,3% versus 6,3%, p=0,059) . Patiënten die vrij bleven van recidief in de periode van 26 weken herwonnen meer van hun gezondheidsgerelateerde levenskwaliteit dan degenen die een recidief exacerbatie hadden . Deze proef toont duidelijk aan dat conventionele klinische uitkomsten op middellange termijn ongeschikt zijn om verschillen tussen antibiotica bij exacerbaties te meten. Als de follow-up periode van 26 weken niet was opgenomen in de GLOBE studie, zouden significante verschillen tussen de twee behandelingsarmen in klinisch relevante uitkomsten van recidiverende exacerbaties en respiratoire gerelateerde ziekenhuisopname gemist zijn.
De MOSAIC studie is een andere recente mijlpaal in de vergelijking van antibiotica bij exacerbaties van COPD. Patiënten in deze studie werden gerandomiseerd naar een fluorochinolon, moxifloxacine of een standaardtherapie (die een van de volgende kon zijn: amoxicilline, cefuroxime of claritromycine). Verscheidene unieke ontwerpkenmerken van deze proef zijn vermeldenswaard, die verband houden met de waarnemingen in deze studie en de norm bepalen voor toekomstige vergelijkende proeven van antibiotica bij deze ziekte. Het aantal ingeschreven patiënten was veel groter dan in vorige studies, om voldoende power te hebben om superioriteit aan te tonen. Patiënten werden ingeschreven wanneer ze stabiel waren om een basislijn vast te stellen als vergelijking om een betrouwbaar onderscheid te maken tussen klinische verbetering (voldoende verbetering dat geen bijkomende antibioticabehandeling vereist is) en klinische genezing (verbetering van de symptomen tot de basislijn) na behandeling. Een aanzienlijk deel van de ingeschreven patiënten had één of meer risicofactoren die zouden kunnen leiden tot een slecht resultaat, zoals hieronder besproken. De patiënten werden tot 9 maanden na de randomisatie gevolgd om een schatting te geven van het opnieuw optreden van exacerbaties.
In overeenstemming met de gebruikelijke vergelijkende onderzoeken met antibiotica waren moxifloxacine en standaardtherapie gelijkwaardig (88% versus 83%) voor klinisch succes (oplossing en verbetering) op 7-10 dagen na het einde van de therapie. Behandeling met moxifloxacine ging echter gepaard met een hoger klinisch genezingspercentage (gedefinieerd als het verdwijnen van de symptomen tot op de basislijn, in plaats van louter verbetering) dan standaardtherapie (71% tegen 63%), evenals met een betere bacteriologische respons (91,5% tegen 81%). Verscheidene andere a priori onconventionele eindpunten werden onderzocht. Behandeling met Moxifloxacine resulteerde in aanzienlijk minder kuren aanvullende antibioticatherapie (8% versus 14%) en een langere tijd tot de volgende exacerbatie (131 versus 104 dagen). Een samengesteld eindpunt van klinisch falen, de behoefte aan bijkomende antibiotica en het opnieuw optreden van een exacerbatie toonde een duidelijk verschil aan tussen de twee groepen, waarbij moxifloxacine statistisch superieur was aan standaardtherapie tot 5 maanden follow-up. Net als bij de GLOBE-studie zouden, indien het conventionele klinische succes alleen in deze studie zou zijn gemeten, alle andere significante verschillen tussen de twee armen niet zijn ontdekt.
De GLOBE- en MOSAIC-studies tonen aan dat zowel de in vitro microbiologische superioriteit als de verbeterde farmacokinetische/farmacodynamische eigenschappen in de luchtwegen van de fluoroquinolonen zich wel degelijk vertalen in een grotere in vivo effectiviteit bij de behandeling van exacerbatie. Antibiotica voor exacerbatie hebben zeer vergelijkbare resultaten voor het standaard voorgeschreven eindpunt van klinisch succes op 7-14 dagen na het einde van de therapie. Dit standaard eindpunt heeft niet alleen een gebrek aan discriminerend vermogen, het heeft ook weinig klinische relevantie. De meeste beslissingen over het nut van antibiotica in de klinische setting worden in de eerste week van de behandeling genomen. Verschillen tussen antibiotica zijn waarneembaar wanneer klinisch relevante eindpunten zoals snelheid van oplossing, klinische genezing, behoefte aan extra antimicrobiële middelen en tijd tot volgende exacerbatie worden overwogen.