Abstract
Atenololgebruik kan geassocieerd worden met groeiachterstand wanneer het tijdens de zwangerschap gegeven wordt, hoewel de relatie met het trimester van aanvang, de duur van de behandeling, en het gebruik als monotherapie nog onzeker is. Om de obstetrische en foetale resultaten te vergelijken tussen vrouwen die atenolol (als monotherapie) en andere antihypertensiva monotherapieën kregen, en ook om het effect van de duur van de behandeling op de groei van de foetus te onderzoeken, voerden wij een retrospectieve cohortstudie uit van 312 zwangerschappen bij 223 vrouwen die een prenatale hypertensiekliniek bezochten. Atenolol (als monotherapie) werd gegeven in 78 zwangerschappen (25,0%), andere soorten antihypertensiva als monotherapie werden gegeven in 53 zwangerschappen (17,0%), en meerdere geneesmiddelencombinaties werden gegeven in 90 zwangerschappen (28,8%). In 91 zwangerschappen (29,2%) werden geen antihypertensiva toegediend. Atenolol werd geassocieerd met een lager geboortegewicht en lagere ponderale indexwaarden, met een tendens naar een hogere prevalentie van premature (<37 weken) bevalling en baby’s met een te kleine zwangerschapsduur in vergelijking met andere antihypertensiva als monotherapie of zonder behandeling. Het nadelige effect van atenolol was meer uitgesproken bij vrouwen die het middel eerder in de zwangerschap kregen en het langer gebruikten. De conclusie is dat atenolol moet worden vermeden in de vroege stadia van de zwangerschap en met voorzichtigheid moet worden gegeven in de latere stadia, omdat het wordt geassocieerd met foetale groeivertraging, die samenhangt met de duur van de behandeling. Am J Hypertens 1999;12:541-547 © 1999 American Journal of Hypertension, Ltd.
Verschillende klassen van antihypertensiva zijn bestudeerd voor de behandeling van hypertensieve stoornissen tijdens de zwangerschap, waaronder de β-adrenoceptorblokkers (zoals propanolol,1-3 metoprolol,4,5 oxprenolol,6,7 pindolol,8 labetalol9-11 en atenolol,12,13 α-methyldopa,7,9,14,15 calciumkanaalblokkers,16,17 en hydralazine.10,18,19
Het gebruik van antihypertensieve behandeling tijdens de zwangerschap wordt in de eerste plaats verondersteld om een nadelige uitkomst voor de moeder als gevolg van ernstige hypertensie, zoals een hersenbloeding, te voorkomen. Er is echter minder bewijs dat de foetale uitkomst in hypertensieve zwangerschappen ondubbelzinnig wordt beïnvloed door behandeling, omdat de studies die zijn uitgevoerd niet groot genoeg zijn geweest. Er zijn zelfs aanwijzingen dat behandeling met atenolol een intra-uteriene groeivertraging kan veroorzaken als het vroeg in de zwangerschap wordt gegeven.13 In een voorlopig verslag van een populatie zwangere vrouwen met hypertensieve aandoeningen uit ons centrum, toonden we ook aan dat atenolol-gebruik in de vroege zwangerschap geassocieerd was met een laag geboortegewicht en ponderale indexwaarden in vergelijking met vrouwen die geen behandeling kregen,20 maar we hielden geen rekening met de duur van de behandeling of met meerdere medicatieschema’s.
Het doel van de huidige studie was, ten eerste, om de obstetrische en foetale uitkomst te bestuderen in zwangerschappen gecompliceerd door hypertensieve stoornissen, tussen vrouwen die atenolol (als monotherapie), andere antihypertensiva als monotherapie, of meerdere antihypertensieve medicijnregimes kregen; en ten tweede, om het effect van de duur van de behandeling met atenolol op de foetale groei te onderzoeken.
Patiënten en methoden
Een retrospectieve cohortstudie uit een geautomatiseerde database van een eerste cohort van 436 zwangerschappen bij 318 vrouwen die tussen 1980 en juni 1997 de prenatale hypertensiekliniek van het City Hospital bezochten, werd uitgevoerd. Zwangere vrouwen werden naar deze kliniek verwezen wegens chronische hypertensie, verhoogde bloeddruk of zwangerschapsvergiftiging tijdens een vorige zwangerschap, of wegens een hoge bloeddruk in de eerste weken van de zwangerschap, gemeten door de huisarts of de gynaecoloog. Alle vrouwen kregen dezelfde kwaliteit van begeleiding tijdens de hele zwangerschap, en werden gezamenlijk opgevolgd door een verloskundige en een arts met interesse in hypertensie. Informatie over demografische gegevens, bloeddrukmetingen, biochemisch onderzoek, medicamenteuze therapieën, complicaties en zwangerschapsuitkomsten werd in de database geregistreerd.
Bij het meten van de bloeddruk werd een specifiek protocol gevolgd. De vrouw zat in een rustige kamer, met de arm ondersteund en een geschikte manchet (ten opzichte van de armomtrek) werd gebruikt. Na 10 minuten rust werd de bloeddruk gemeten met een sfygmomanometer met willekeurige nullijn over een periode van niet minder dan 3 minuten, in overeenstemming met de richtlijnen van de International Society of Hypertension.21 De eerste en vijfde Korotkoff-geluiden werden geregistreerd voor respectievelijk de systolische en de diastolische bloeddruk (SBP en DBP). De hypertensieve stoornissen werden geclassificeerd volgens de criteria van Davey en MacGillivray22 en onderschreven door de International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP) (Tabel 1). Een antihypertensieve behandeling werd gewoonlijk ingesteld als de DBP meer dan 100 mm Hg bedroeg. Het was onze gewoonte om atenolol voor te schrijven voor milde chronische hypertensie, maar na de publicatie van het artikel van Butters et al,13 zijn we overgegaan op het gebruik van labetolol of methyldopa. Sindsdien hebben wij voldoende patiënten gezien die deze geneesmiddelen kregen om ze te kunnen vergelijken met de patiënten die atenolol kregen.
Definitie van hypertensieve aandoeningen in de zwangerschap
Hypertensie in de zwangerschap
A. Diastolische bloeddruk van 110 mm Hg of
B. Diastolische bloeddruk van ≥90 mm Hg bij twee of meer gelegenheden (met een tussenpoos van 4 uur).
Proteïnurie tijdens zwangerschap
A. Eén 24-uursverzameling urine met een totale eiwitafscheiding van ≥300 mg of
B. Twee schone midstream-urineverzamelingen (met een tussenpoos van 4 uur) met 1 (+) op de reagensstrip als het soortelijk gewicht <1030 en de pH <8 was.
Preeclampsie
Hypertensie plus proteïnurie bij voorheen normotensieve vrouwen.
Chronische hypertensie
Hypertensie bij het eerste boekingsbezoek vóór week 20 van de zwangerschap bij afwezigheid van trofoblastische ziekte of in elk stadium van de zwangerschap bij vrouwen met bekende chronische hypertensie, of meer dan 6 weken na de bevalling.
Gestationele hypertensie
Hypertensie na week 20 bij vrouwen waarvan niet bekend is dat ze eerder chronische hypertensie hebben gehad en die binnen 6 weken na de bevalling is verdwenen.
Chronische hypertensie met gesuperponeerde pre-eclampsie
Chronische hypertensie met proteïnurie die zich tegen het einde van de zwangerschap ontwikkelt.
Hypertensie bij zwangerschap
A. Diastolische bloeddruk van 110 mm Hg of
B. Diastolische bloeddruk van ≥90 mm Hg bij twee of meer gelegenheden (met een tussenpoos van 4 uur).
Proteïnurie tijdens zwangerschap
A. Eén 24-uursverzameling urine met een totale eiwitafscheiding van ≥300 mg of
B. Twee schone midstream-urineverzamelingen (met een tussenpoos van 4 uur) met 1 (+) op de reagensstrip als het soortelijk gewicht <1030 en de pH <8 was.
Preeclampsie
Hypertensie plus proteïnurie bij voorheen normotensieve vrouwen.
Chronische hypertensie
Hypertensie bij het eerste boekingsbezoek vóór week 20 van de zwangerschap bij afwezigheid van trofoblastische ziekte of in elk stadium van de zwangerschap bij vrouwen met bekende chronische hypertensie, of meer dan 6 weken na de bevalling.
Gestationele hypertensie
Hypertensie na week 20 bij vrouwen waarvan niet bekend is dat ze eerder chronische hypertensie hebben gehad en die binnen 6 weken na de bevalling is verdwenen.
Chronische hypertensie met gesuperponeerde pre-eclampsie
Chronische hypertensie met proteïnurie die zich tegen het einde van de zwangerschap ontwikkelt.
Definitie van hypertensieve aandoeningen in de zwangerschap
Hypertensie in de zwangerschap
A. Diastolische bloeddruk van 110 mm Hg of
B. Diastolische bloeddruk van ≥90 mm Hg bij twee of meer gelegenheden (met een tussenpoos van 4 uur).
Proteïnurie tijdens zwangerschap
A. Eén 24-uursverzameling urine met een totale eiwitafscheiding van ≥300 mg of
B. Twee schone midstream-urineverzamelingen (met een tussenpoos van 4 uur) met 1 (+) op de reagensstrip als het soortelijk gewicht <1030 en de pH <8 was.
Preeclampsie
Hypertensie plus proteïnurie bij voorheen normotensieve vrouwen.
Chronische hypertensie
Hypertensie bij het eerste boekingsbezoek vóór week 20 van de zwangerschap bij afwezigheid van trofoblastische ziekte of in elk stadium van de zwangerschap bij vrouwen met bekende chronische hypertensie, of meer dan 6 weken na de bevalling.
Gestationele hypertensie
Hypertensie na week 20 bij vrouwen waarvan niet bekend is dat ze eerder chronische hypertensie hebben gehad en die binnen 6 weken na de bevalling is verdwenen.
Chronische hypertensie met gesuperponeerde pre-eclampsie
Chronische hypertensie met proteïnurie die zich tegen het einde van de zwangerschap ontwikkelt.
Hypertensie bij zwangerschap
A. Diastolische bloeddruk van 110 mm Hg of
B. Diastolische bloeddruk van ≥90 mm Hg bij twee of meer gelegenheden (met een tussenpoos van 4 uur).
Proteïnurie tijdens zwangerschap
A. Eén 24-uursverzameling urine met een totale eiwitafscheiding van ≥300 mg of
B. Twee schone midstream-urineverzamelingen (met een tussenpoos van 4 uur) met 1 (+) op de reagensstrip als het soortelijk gewicht <1030 en de pH <8 was.
Preeclampsie
Hypertensie plus proteïnurie bij voorheen normotensieve vrouwen.
Chronische hypertensie
Hypertensie bij het eerste boekingsbezoek vóór week 20 van de zwangerschap bij afwezigheid van trofoblastische ziekte of in elk stadium van de zwangerschap bij vrouwen met bekende chronische hypertensie, of meer dan 6 weken na de bevalling.
Gestationele hypertensie
Hypertensie na week 20 bij vrouwen waarvan niet bekend is dat ze eerder chronische hypertensie hebben gehad en die binnen 6 weken na de bevalling is verdwenen.
Chronische hypertensie met gesuperponeerde pre-eclampsie
Chronische hypertensie met proteïnurie die zich tegen het einde van de zwangerschap ontwikkelt.
Van het oorspronkelijke cohort werden normotensieve zwangerschappen en zwangerschappen bij vrouwen met diabetes, nierziekten, secundaire vormen van hypertensie of met een zwangerschapsduur van minder dan 20 weken uitgesloten. De huidige analyse was gebaseerd op 312 zwangerschappen van 223 vrouwen, waarbij de etnische verdeling als volgt was: 1) blanken: 86 vrouwen met 106 zwangerschappen, 2) zwarten: 67 vrouwen met 92 zwangerschappen; en 3) Indo-Aziatisch: 70 vrouwen met 114 zwangerschappen. De in deze studie geanalyseerde gegevens omvatten etniciteit, leeftijd, aanvankelijke body mass index (BMI), medische voorgeschiedenis (met inbegrip van de voorgeschiedenis van miskramen in eerdere zwangerschappen), duur van de antihypertensieve behandeling, tijdstip van aanvang van de behandeling en gemiddelde bloeddrukwaarden in de vroege, midden en late zwangerschap. De uitkomstmaten omvatten zwangerschapsweken, geboortegewicht, geboortelengte, ponderale indexwaarde en proporties spoedkeizersnede, vroeggeboorte (<37 weken), small-for-gestational-age (SGA), en zwangerschapsvergiftiging. Intra-uteriene groeivertraging werd geëvalueerd aan de hand van de onlangs bijgewerkte gewicht-voor-zwangerschapsnormogrammen (na correctie voor het geslacht van de baby),23 die eerder gepubliceerde normen hebben gecorrigeerd die het geboortegewicht onderschatten bij baby’s met een zwangerschapsduur van <32 weken. Groeiachterstand werd ook beoordeeld door berekening van de ponderale index (gewicht (inktilogrammen)/lengte (inmeters)3×104), die onafhankelijk is van de zwangerschapsduur en is voorgesteld als een betere maat voor intra-uteriene groei dan percentielen van het geboortegewicht.24
Continue variabelen worden gepresenteerd als gemiddelde (standaardafwijking) en categorische variabelen als percentages. Continue variabelen werden getest op normaliteit van de frequentieverdeling. Er werden hoge skewness- en kurtosiswaarden in de frequentieverdeling van de ponderale index gevonden en daarom werd een logaritmische transformatie uitgevoerd om het gebruik van parametrische tests mogelijk te maken. De uitgevoerde statistische tests omvatten de χ2 test, Fisher’s exact test, ANOVA, en MANOVA (voor meerdere covariaten). De gegevens werden geanalyseerd op een personal computer met behulp van het softwarepakket STATISTICA (Statsoft, Tulsa, OK). Een tweestaart P-waarde van <.05 werd als statistisch significant beschouwd.
Resultaten
Van de 312 zwangerschappen van 223 vrouwen waren er 80 (35,9%) zwangerschappen gecompliceerd door zwangerschapshypertensie, 19 (6,1%) zwangerschappen gecompliceerd door pre-eclampsie bij voorheen normotensieve vrouwen, 179 (57.4%) zwangerschappen bij vrouwen met een voorgeschiedenis van chronische hypertensie, en ten slotte 34 (10,9%) zwangerschappen met preeclampsie gesuperponeerd met chronische hypertensie.
In 91 zwangerschappen (29,2%) werden geen antihypertensiva gegeven (Tabel 2). Atenolol (als monotherapie) werd gegeven in 78 zwangerschappen (25,0%), andere antihypertensiva als monotherapie werden gegeven in 53 zwangerschappen (de niet-atenolol monotherapiegroep, 17,0%; labetalol in 22, α-methyldopa in 14, calciumkanaalblokkers in 12, diuretica in 4, en oxprenolol in 1), en meerdere combinaties van antihypertensiva (hetzij tegelijkertijd of opeenvolgend) in 90 zwangerschappen (28,8%). In deze laatste groep maakte atenolol deel uit van een meervoudig schema bij 63,3% (57 van 90 vrouwen).
Karakteristieken van patiëntengroepen die met antihypertensiva werden behandeld
| . | . | . | . | . | . | Ethniciteit . | . | . | . | Begin van de behandeling . | gemiddelde bloeddruk . | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Behandeling tijdens zwangerschap . | Nr. van patiënten . | Leeftijd (jaren) . | Initiële BMI . | Roken (n, %) . | Multi-gravidae (n, %) . | blank (n, %) . | Zwart (n, %) . | Indo-Aziatisch (n, %) . | Geschiedenis van >2 eerdere zwangerschappen* (n, %) . | Geschiedenis van >1 eerdere miskramen* (n, %) . | Duur van de behandeling (weken ) . | <20 weken (n, %) . | 20-30 weken (n, %) . | >30 weken (n, %) . | In <20 Weken . | In 20-30 Weken . | In >30 Weken . |
| Geen behandeling | 91 | 29.3 | 28.5 | 10 | 73 | 45 | 20 | 26 | 24 | 7 | – | – | – | – | 97.1 | 99.0 | 105 |
| (5.2)1 | (5.9) | (10.1) | (80.2) | (49.4) | (22.0) | (28.6) | (34.3) | (9.6) | (9.1)1 | (8.9)1 | (105.0) | ||||||
| (8.6) | |||||||||||||||||
| Atenolol | 78 | 30,4 | 26,8 | 6 | 61 | 23 | 19 | 36 | 32 | 8 | 13.2 | 30 | 20 | 28 | 102.6 | 99.7 | 104.6 |
| (5.8) | (5.8) | (7.7) | (78.2) | (29.5) | (24.4) | (46.1) | (53.3) | (13.1) | (10.4)1 | (38.5) | (25.6) | (35.9) | (10.4)2 | (8.8) | (8.4) | ||
| Verschillende monotherapieën | 53 | 29,9 | 29,3 | 9 | 42 | 22 | 20 | 11 | 15 | 10 | 14.6 | 24 | 14 | 15 | 103.9 | 102.8 | 107.6 |
| (5.0) | (7.6) | (17) | (79.2) | (41.5) | (38.5) | (20.9) | (36.6) | (23.8) | (13.3)1 | (45.3) | (26.4) | (28.3) | (9.1)2 | (10.1) | (10.7) | ||
| Meervoudige behandeling | 90 | 31.7 | 27.5 | 8 | 76 | 16 | 33 | 41 | 39 | 6 | 21.9 | 54 | 25 | 11 | 104.5 | 103.6 | 105.9 |
| (6.1)2 | (5.1) | (8.9) | (84.4) | (17.8) | (36.7) | (45.6) | (52.0) | (7.9) | (13.6)2 | (60.0) | (27.7) | (12.2) | (12.8)2 | (11.5)2 | (10.8) | ||
| P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | χ2 = 4.0 P = .2 | χ2 = 1.2 P = .7 | χ2 = 28.6 | P < .001 | χ2 = 7.6 P = .055 | χ2 = 7.06 P = .07 | P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | χ2 = 15.4 | P = .004† | P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | P = NS | |||||
| . | . | . | . | . | . | Ethniciteit . | . | . | . | Begin van de behandeling . | gemiddelde bloeddruk . | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Behandeling tijdens zwangerschap . | Nr. van patiënten . | Leeftijd (jaren) . | Initiële BMI . | Roken (n, %) . | Multi-gravidae (n, %) . | blank (n, %) . | Zwart (n, %) . | Indo-Aziatisch (n, %) . | Geschiedenis van >2 eerdere zwangerschappen* (n, %) . | Geschiedenis van >1 eerdere miskramen* (n, %) . | Duur van de behandeling (weken ) . | <20 weken (n, %) . | 20-30 weken (n, %) . | >30 weken (n, %) . | In <20 Weken . | In 20-30 Weken . | In >30 Weken . |
| Geen behandeling | 91 | 29.3 | 28.5 | 10 | 73 | 45 | 20 | 26 | 24 | 7 | – | – | – | – | 97.1 | 99.0 | 105 |
| (5.2)1 | (5.9) | (10.1) | (80.2) | (49.4) | (22.0) | (28.6) | (34.3) | (9.6) | (9.1)1 | (8.9)1 | (105.0) | ||||||
| (8.6) | |||||||||||||||||
| Atenolol | 78 | 30,4 | 26,8 | 6 | 61 | 23 | 19 | 36 | 32 | 8 | 13.2 | 30 | 20 | 28 | 102.6 | 99.7 | 104.6 |
| (5.8) | (5.8) | (7.7) | (78.2) | (29.5) | (24.4) | (46.1) | (53.3) | (13.1) | (10.4)1 | (38.5) | (25.6) | (35.9) | (10.4)2 | (8.8) | (8.4) | ||
| Verschillende monotherapieën | 53 | 29.9 | 29.2 | (8.4) | (8.4) | ||||||||||||
| Verschillende monotherapieën | 53 | 29.3 | 9 | 42 | 22 | 20 | 11 | 15 | 10 | 14.6 | 24 | 14 | 15 | 103.9 | 102.8 | 107.6 | |
| (5.0) | (7.6) | (17) | (79.2) | (41.5) | (38.5) | (20.9) | (36.6) | (23.8) | (13.3)1 | (45.3) | (26.4) | (28.3) | (9.1)2 | (10.1) | (10.7) | ||
| Meervoudige behandeling | 90 | 31.7 | 27.5 | 8 | 76 | 16 | 33 | 41 | 39 | 6 | 21.9 | 54 | 25 | 11 | 104.5 | 103.6 | 105.9 |
| (6.1)2 | (5.1) | (8.9) | (84.4) | (17.8) | (36.7) | (45.6) | (52.0) | (7.9) | (13.6)2 | (60.0) | (27.7) | (12.2) | (12.8)2 | (11.5)2 | (10.8) | ||
| P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | χ2 = 4.0 P = .2 | χ2 = 1.2 P = .7 | χ2 = 28.6 | P < .001 | χ2 = 7.6 P = .055 | χ2 = 7.06 P = .07 | P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | χ2 = 15.4 | P = .004† | P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | P = NS | |||||
BMI, body mass index (gewicht (kg)/hoogte(m)2).
Superscripts 1 en 2 geven vergelijkingen aan tussen groep 1 en 2.
In multigravidae;
tussen groepen atenolol, verschillende monotherapieën en meervoudige behandeling.
Karakteristieken van patiëntengroepen die met antihypertensiva worden behandeld
| . | . | . | . | . | . | Ethniciteit . | . | . | . | Begin van de behandeling . | gemiddelde bloeddruk . | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Behandeling tijdens zwangerschap . | Nr. van patiënten . | Leeftijd (jaren) . | Initiële BMI . | Roken (n, %) . | Multi-gravidae (n, %) . | blank (n, %) . | Zwart (n, %) . | Indo-Aziatisch (n, %) . | Geschiedenis van >2 eerdere zwangerschappen* (n, %) . | Geschiedenis van >1 eerdere miskramen* (n, %) . | Duur van de behandeling (weken ) . | <20 weken (n, %) . | 20-30 weken (n, %) . | >30 weken (n, %) . | In <20 Weken . | In 20-30 Weken . | In >30 Weken . |
| Geen behandeling | 91 | 29.3 | 28.5 | 10 | 73 | 45 | 20 | 26 | 24 | 7 | – | – | – | – | 97.1 | 99.0 | 105 |
| (5.2)1 | (5.9) | (10.1) | (80.2) | (49.4) | (22.0) | (28.6) | (34.3) | (9.6) | (9.1)1 | (8.9)1 | (105.0) | ||||||
| (8.6) | |||||||||||||||||
| Atenolol | 78 | 30,4 | 26,8 | 6 | 61 | 23 | 19 | 36 | 32 | 8 | 13.2 | 30 | 20 | 28 | 102.6 | 99.7 | 104.6 |
| (5.8) | (5.8) | (7.7) | (78.2) | (29.5) | (24.4) | (46.1) | (53.3) | (13.1) | (10.4)1 | (38.5) | (25.6) | (35.9) | (10.4)2 | (8.8) | (8.4) | ||
| Verschillende monotherapieën | 53 | 29,9 | 29,3 | 9 | 42 | 22 | 20 | 11 | 15 | 10 | 14.6 | 24 | 14 | 15 | 103.9 | 102.8 | 107.6 |
| (5.0) | (7.6) | (17) | (79.2) | (41.5) | (38.5) | (20.9) | (36.6) | (23.8) | (13.3)1 | (45.3) | (26.4) | (28.3) | (9.1)2 | (10.1) | (10.7) | ||
| Meervoudige behandeling | 90 | 31.7 | 27.5 | 8 | 76 | 16 | 33 | 41 | 39 | 6 | 21.9 | 54 | 25 | 11 | 104.5 | 103.6 | 105.9 |
| (6.1)2 | (5.1) | (8.9) | (84.4) | (17.8) | (36.7) | (45.6) | (52.0) | (7.9) | (13.6)2 | (60.0) | (27.7) | (12.2) | (12.8)2 | (11.5)2 | (10.8) | ||
| P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | χ2 = 4.0 P = .2 | χ2 = 1.2 P = .7 | χ2 = 28.6 | P < .001 | χ2 = 7.6 P = .055 | χ2 = 7.06 P = .07 | P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | χ2 = 15.4 | P = .004† | P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | P = NS | |||||
| . | . | . | . | . | . | Ethniciteit . | . | . | . | Begin van de behandeling . | gemiddelde bloeddruk . | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Behandeling tijdens zwangerschap . | Nr. van patiënten . | Leeftijd (jaren) . | Initiële BMI . | Roken (n, %) . | Multi-gravidae (n, %) . | blank (n, %) . | Zwart (n, %) . | Indo-Aziatisch (n, %) . | Geschiedenis van >2 eerdere zwangerschappen* (n, %) . | Geschiedenis van >1 eerdere miskramen* (n, %) . | Duur van de behandeling (weken ) . | <20 weken (n, %) . | 20-30 weken (n, %) . | >30 weken (n, %) . | In <20 Weken . | In 20-30 Weken . | In >30 Weken . | |
| Geen behandeling | 91 | 29.3 | 28.5 | 10 | 73 | 45 | 20 | 26 | 24 | 7 | – | – | – | – | 97.1 | 99.0 | 105 | |
| (5.2)1 | (5.9) | (10.1) | (80.2) | (49.4) | (22.0) | (28.6) | (34.3) | (9.6) | (9.1)1 | (8.9)1 | (105.0) | |||||||
| (8.6) | ||||||||||||||||||
| Atenolol | 78 | 30.4 | 26.8 | 6 | 61 | 23 | 19 | 36 | 32 | 8 | 13.2 | 30 | 20 | 28 | 102.6 | 99.7 | 104.6 | |
| (5.8) | (5.8) | (7.7) | (78.2) | (29.5) | (24.4) | (46.1) | (53.3) | (13.1) | (10.4)1 | (38.5) | (25.6) | (35.9) | (10.4)2 | (8.8) | (8.4) | |||
| Verschillende monotherapieën | 53 | 29.9 | 29.9 | 29.3 | 9 | 42 | 22 | 20 | 11 | 15 | 10 | 14.6 | 24 | 14 | 15 | 103.9 | 102.8 | 107.6 |
| (5.0) | (7.6) | (17) | (79.2) | (41.5) | (38.5) | (20.9) | (36.6) | (23.8) | (13.3)1 | (45.3) | (26.4) | (28.3) | (9.1)2 | (10.1) | (10.7) | |||
| Meervoudige behandeling | 90 | 31.7 | 27.5 | 8 | 76 | 16 | 33 | 41 | 39 | 6 | 21.9 | 54 | 25 | 11 | 104.5 | 103.6 | 105.9 | |
| (6.1)2 | (5.1) | (8.9) | (84.4) | (17.8) | (36.7) | (45.6) | (52.0) | (7.9) | (13.6)2 | (60.0) | (27.7) | (12.2) | (12.8)2 | (11.5)2 | (10.8) | |||
| P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | χ2 = 4.0 P = .2 | χ2 = 1.2 P = .7 | χ2 = 28.6 | P < .001 | χ2 = 7.6 P = .055 | χ2 = 7.06 P = .07 | P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | χ2 = 15.4 | P = .004† | P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | P = NS | ||||||
BMI, body mass index (gewicht (kg)/hoogte(m)2).
Superscripts 1 en 2 geven vergelijkingen aan tussen groep 1 en 2.
In multigravidae;
tussen groepen atenolol, verschillende monotherapieën en meervoudige behandeling.
Er waren geen statistisch significante verschillen tussen de groepen wat betreft leeftijd, aanvankelijke BMI, rookgewoonten, aandeel multigravidae, en voorgeschiedenis van eerdere (>1) miskramen bij multigravidae (tabel 2). De gemiddelde duur van de medicamenteuze behandeling verschilde niet tussen de atenololgroep en de niet-atenolol monotherapiegroepen, maar was significant langer in de meervoudige medicamenteuze behandelingsgroep (Tabel 2). Er was een hoger percentage patiënten met een vroege start van de behandeling (<20 weken zwangerschap) in de meervoudige behandelingsgroep en de niet-atenolol monotherapiegroep, in vergelijking met de atenololgroep. De gemiddelde bloeddruk verschilde niet tussen de drie groepen in de vroege (<20 weken), midden (tussen 20 en 30 weken), en late (>30 weken) stadia van de zwangerschap.
Obstetrische en foetale uitkomst
Vrouwen in de meervoudige medicatiegroep hadden kortere zwangerschappen, lichtere baby’s, en een hoger aandeel premature bevallingen (<37 weken) (tabel 3). Er waren geen significante verschillen in babygewicht, babylengte en log (ponderal index) waarden tussen de geen-behandelingsgroep en de niet-atenolol monotherapiegroep; deze parameters waren echter significant lager in de atenololgroep (Tabel 3). Het verschil in de log (ponderal index) waarden tussen de atenolol groep, niet-atenolol monotherapie groep, en de geen behandeling groep bleef significant, zelfs na correctie voor covariaten zoals leeftijd, roken, pariteit, ras, en duur van de behandeling in een multivariate analyse (MANOVA, P < .05).
Obstetrische en foetale resultaten in groepen van behandeling met antihypertensiva
| Antihypertensieve behandeling in de zwangerschap . | Nr. van patiënten . | Weeken zwangerschap . | Babygewicht . | Baby lengte . | Ponderal Index (mediaan) . | Log (Ponderal index) . | Noodkeizersnede . | Bevalling <37 Weken . | SGA . | Preeclampsie . | Stilgeboorte . |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Geen behandeling | 91 | 37,9 (3,3)1 | 3068 (841)1 | 50.4 (5.0)1 | 23.68 | 1.373 (0.067)1 | 8 (8.8) | 14 (15.4) | 19 (20.9) | 14 (15.4) | 3 (3,3) |
| Atenolol | 78 | 36,8 (2,7) | 2372 (688)2 | 47.9 (4.0)2 | 22.15 | 1.340 (0.068)2 | 23 (29.5) | 26 (33.3) | 38 (48.7) | 13 (16.7) | 3 (3,8) |
| Non-atenolol monotherapie groep | 53 | 37.5 (3.2)1 | 2756 (795)1 | 48.3 (4.6) | 23.50 | 1.380 (0.061)1 | 15 (28.3) | 14 (26.4) | 18 (34.0) | 8 (15.1) | 1 (1.9) |
| Meervoudige medicamenteuze behandeling | 90 | 35.8 (3.4)2 | 2220 (736)3 | 46.3 (5.05)2 | 22.60 | 1.356 (0.063) | 30 (33.3) | 41 (45.6) | 47 (52.2) | 18 (20.0) | 5 (5.6) |
| P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1)-(2) en (1)-(3) | P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | χ2 = 17.4 P = .006 | χ2 = 20.2 P < .001 | χ2 = 22.8 P < .001 | χ2 = 0.9 P = .8 | * |
| Antihypertensieve behandeling tijdens de zwangerschap . | Nr. van patiënten . | Weeken zwangerschap . | Babygewicht . | Baby lengte . | Ponderal Index (mediaan) . | Log (Ponderal index) . | Noodkeizersnede . | Bevalling <37 Weken . | SGA . | Preeclampsie . | Stilgeboorte . |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Geen behandeling | 91 | 37,9 (3,3)1 | 3068 (841)1 | 50,4 (5.0)1 | 23.68 | 1.373 (0.067)1 | 8 (8.8) | 14 (15.4) | 19 (20,9) | 14 (15,4) | 3 (3,3) |
| Atenolol | 78 | 36.8 (2.7) | 2372 (688)2 | 47.9 (4.0)2 | 22.15 | 1.340 (0.068)2 | 23 (29.5) | 26 (33.3) | 38 (48.7) | 13 (16.7) | 3 (3,8) |
| Non-atenolol monotherapie groep | 53 | 37,5 (3,2)1 | 2756 (795)1 | 48.3 (4.6) | 23.50 | 1.380 (0.061)1 | 15 (28.3) | 14 (26.4) | 18 (34.0) | 8 (15.1) | 1 (1.9) |
| Meervoudige medicamenteuze behandeling | 90 | 35.8 (3.4)2 | 2220 (736)3 | 46.3 (5.05)2 | 22.60 | 1.356 (0.063) | 30 (33.3) | 41 (45.6) | 47 (52.2) | 18 (20.0) | 5 (5.6) |
| P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1)-(2) en (1)-(3) | P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | χ2 = 17.4 P = .006 | χ2 = 20.2 P < .001 | χ2 = 22.8 P < .001 | χ2 = 0.9 P = .8 | * |
De Ponderal-index wordt uitgedrukt in kg/m3 × 104.
SGA, small for gestational age (<10e percentiel).
Superscripts 1, 2, en 3 geven vergelijkingen aan tussen groep 1, 2, en 3.
Nummers te klein voor statistische toetsing.
Obstetrische en foetale uitkomsten in groepen met behandeling met antihypertensiva
| Antihypertensieve behandeling in de zwangerschap . | Nr. van patiënten . | Weeken zwangerschap . | Babygewicht . | Baby lengte . | Ponderal Index (mediaan) . | Log (Ponderal index) . | Noodkeizersnede . | Bevalling <37 Weken . | SGA . | Preeclampsie . | Stilgeboorte . |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Geen behandeling | 91 | 37,9 (3,3)1 | 3068 (841)1 | 50.4 (5.0)1 | 23.68 | 1.373 (0.067)1 | 8 (8.8) | 14 (15.4) | 19 (20.9) | 14 (15.4) | 3 (3,3) |
| Atenolol | 78 | 36,8 (2,7) | 2372 (688)2 | 47.9 (4.0)2 | 22.15 | 1.340 (0.068)2 | 23 (29.5) | 26 (33.3) | 38 (48.7) | 13 (16.7) | 3 (3,8) |
| Non-atenolol monotherapie groep | 53 | 37.5 (3.2)1 | 2756 (795)1 | 48.3 (4.6) | 23.50 | 1.380 (0.061)1 | 15 (28.3) | 14 (26.4) | 18 (34.0) | 8 (15.1) | 1 (1.9) |
| Meervoudige medicamenteuze behandeling | 90 | 35.8 (3.4)2 | 2220 (736)3 | 46.3 (5.05)2 | 22.60 | 1.356 (0.063) | 30 (33.3) | 41 (45.6) | 47 (52.2) | 18 (20.0) | 5 (5.6) |
| P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1)-(2) en (1)-(3) | P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | χ2 = 17.4 P = .006 | χ2 = 20.2 P < .001 | χ2 = 22.8 P < .001 | χ2 = 0.9 P = .8 | * |
| Antihypertensieve behandeling tijdens de zwangerschap . | Nr. van patiënten . | Weeken zwangerschap . | Babygewicht . | Baby lengte . | Ponderal Index (mediaan) . | Log (Ponderal index) . | Noodkeizersnede . | Bevalling <37 Weken . | SGA . | Preeclampsie . | Stilgeboorte . |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Geen behandeling | 91 | 37,9 (3,3)1 | 3068 (841)1 | 50,4 (5.0)1 | 23.68 | 1.373 (0.067)1 | 8 (8.8) | 14 (15.4) | 19 (20.9) | 14 (15.4) | 3 (3.3) |
| Atenolol | 78 | 36.8 (2.7) | 2372 (688)2 | 47.9 (4.0)2 | 22.15 | 1.340 (0.068)2 | 23 (29.5) | 26 (33.3) | 38 (48.7) | 13 (16,7) | 3 (3,8) |
| Non-atenolol monotherapie groep | 53 | 37.5 (3.2)1 | 2756 (795)1 | 48.3 (4.6) | 23.50 | 1.380 (0.061)1 | 15 (28.3) | 14 (26.4) | 18 (34.0) | 8 (15.1) | 1 (1.9) |
| Meervoudige medicamenteuze behandeling | 90 | 35.8 (3.4)2 | 2220 (736)3 | 46.3 (5.05)2 | 22.60 | 1.356 (0.063) | 30 (33.3) | 41 (45.6) | 47 (52.2) | 18 (20.0) | 5 (5.6) |
| P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1)-(2) en (1)-(3) | P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | χ2 = 17.4 P = .006 | χ2 = 20.2 P < .001 | χ2 = 22.8 P < .001 | χ2 = 0.9 P = .8 | * |
De Ponderal-index wordt uitgedrukt in kg/m3 × 104.
SGA, small for gestational age (<10e percentiel).
Superscripts 1, 2, en 3 geven vergelijkingen aan tussen groep 1, 2, en 3.
Nummers te klein voor statistische toetsing.
De prevalentie van zwangerschapsvergiftiging en doodgeboorte waren niet significant verschillend tussen de groepen. Er was een hoger percentage vroeggeboorten (<37 weken) en SGA-baby’s in de atenolol-groep, vergeleken met de niet-atenolol monotherapiegroep (tabel 3).
Vergelijkingen binnen de atenolol-groep
De obstetrische en foetale uitkomsten binnen de atenolol-groep, wanneer beschouwd volgens het tijdstip van aanvang van de behandeling, dat wil zeggen, vroege zwangerschap (<20 weken), middenzwangerschap (20 tot 30 weken), en late zwangerschap (>30 weken) zijn samengevat in Tabel 4. Er waren geen significante verschillen in de zwangerschapsduur, prevalentie van zwangerschapsvergiftiging, spoedkeizersnede, en vroeggeboorte (<37 weken) tussen de drie groepen. Vrouwen die atenolol kregen in de vroege zwangerschap (<20 weken) hadden significant lichtere en kleinere baby’s, in vergelijking met degenen die atenolol kregen in een later stadium van de zwangerschap (>30 weken). Er was ook een significant hoger percentage SGA-baby’s in de groep met een vroeg begin van de behandeling, en alle drie de doodgeboorten vonden plaats in deze groep. De gemiddelde log (ponderal index) waarden waren niet significant verschillend tussen de drie groepen.
Ostetrische en foetale resultaten in de atenololgroep naar het moment waarop de behandeling werd gestart
| Wanneer de behandeling werd gestart . | Nr. van patiënten . | Duur van de behandeling (weken, . | weken zwangerschap . | Babygewicht . | Baby lengte . | Pierindex (mediaan) . | Log (Ponderal index) . | Noodkeizersnede . | Bevalling <37 Weken . | SGA . | Preeclampsie . | Stilgeboorte . |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| <20 weken | 30 | 23,6 (8,7)1 | 36.2 (3.1) | 2010 (689)1 | 46.7 (4.5)1 | 21.302 | 1.331 | 8 (26.3) | 12 (40) | 21 (70) | 4 (13.3) | 3 (10) |
| (0.073) | ||||||||||||
| Tussen 20 en 30 weken | 20 | 12.0 (4.4)2 | 36.3 (2.5) | 2402 (578) | 47.2 (3.5) | 21.467 | 1.345 | 4 (20.0) | 9 (45.0) | 6 (30.0) | 3 (15.0) | 0 |
| (0.072) | ||||||||||||
| >30 weken | 28 | 3.5 (2.1)3 | 37.7 (2.2) | 2644 (667)2 | 49.6 (3.2)2 | 22.758 | 1.345 | 11 (39.3) | 5 (17.9) | 11 (39.3) | 6 (21.4) | 0 |
| (0.061) | ||||||||||||
| P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) (2) en (3) | P = NS | P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | P = .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | P = NS | χ2 = 2.3 P = .32 | χ2 = 4.8 P = .09 | χ2 = 9.2 P = .01 | χ2 = 0.7 P = .70 | 0.053 |
| Wanneer behandeling werd gestart . | Nr. van patiënten . | Duur van de behandeling (weken, . | weken zwangerschap . | Babygewicht . | Baby lengte . | Pierindex (mediaan) . | Log (Ponderal index) . | Noodkeizersnede . | Bevalling <37 Weken . | SGA . | Preeclampsie . | Stilgeboorte . |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| <20 weken | 30 | 23,6 (8,7)1 | 36,2 (3,1) | 2010 (689)1 | 46.7 (4.5)1 | 21.302 | 1.331 | 8 (26.3) | 12 (40) | 21 (70) | 4 (13.3) | 3 (10) |
| (0.073) | ||||||||||||
| Tussen 20 en 30 weken | 20 | 12.0 (4.4)2 | 36.3 (2.5) | 2402 (578) | 47.2 (3.5) | 21.467 | 1.345 | 4 (20.0) | 9 (45.0) | 6 (30.0) | 3 (15.0) | 0 |
| (0.072) | ||||||||||||
| >30 weken | 28 | 3.5 (2.1)3 | 37.7 (2.2) | 2644 (667)2 | 49.6 (3.2)2 | 22.758 | 1.345 | 11 (39.3) | 5 (17.9) | 11 (39.3) | 6 (21.4) | 0 |
| (0.061) | ||||||||||||
| P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) (2) en (3) | P = NS | P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | P = .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | P = NS | χ2 = 2.3 P = .32 | χ2 = 4.8 P = .09 | χ2 = 9.2 P = .01 | χ2 = 0.7 P = .70 | 0.053 |
De Ponderal-index wordt uitgedrukt in kg/m3 × 104.
Superscripts 1, 2, en 3 geven vergelijkingen aan tussen groep 1, 2, en 3.
Fisher’s exact test.
Obstetrische en foetale resultaten in de atenolol-groep op basis van het moment waarop de behandeling werd gestart
| Wanneer de behandeling werd gestart. | Nr. van patiënten . | Duur van de behandeling (weken, . | Dragerschapsweken . | Babygewicht . | Baby lengte . | Pierindex (mediaan) . | Log (Ponderal index) . | Noodkeizersnede . | Bevalling <37 Weken . | SGA . | Preeclampsie . | Stilgeboorte . |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| <20 weken | 30 | 23,6 (8,7)1 | 36.2 (3.1) | 2010 (689)1 | 46.7 (4.5)1 | 21.302 | 1.331 | 8 (26.3) | 12 (40) | 21 (70) | 4 (13.3) | 3 (10) |
| (0.073) | ||||||||||||
| Tussen 20 en 30 weken | 20 | 12.0 (4.4)2 | 36.3 (2.5) | 2402 (578) | 47.2 (3.5) | 21.467 | 1.345 | 4 (20.0) | 9 (45.0) | 6 (30.0) | 3 (15.0) | 0 |
| (0.072) | ||||||||||||
| >30 weken | 28 | 3.5 (2.1)3 | 37.7 (2.2) | 2644 (667)2 | 49.6 (3.2)2 | 22.758 | 1.345 | 11 (39.3) | 5 (17.9) | 11 (39.3) | 6 (21.4) | 0 |
| (0.061) | ||||||||||||
| P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) (2) en (3) | P = NS | P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | P = .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | P = NS | χ2 = 2.3 P = .32 | χ2 = 4.8 P = .09 | χ2 = 9.2 P = .01 | χ2 = 0.7 P = .70 | 0.053 |
| Wanneer behandeling werd gestart . | Nr. van patiënten . | Duur van de behandeling (weken, . | weken zwangerschap . | Babygewicht . | Baby lengte . | Pierindex (mediaan) . | Log (Ponderal index) . | Noodkeizersnede . | Bevalling <37 Weken . | SGA . | Preeclampsie . | Stilgeboorte . | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| <20 weken | 30 | 23,6 (8,7)1 | 36,2 (3,1) | 2010 (689)1 | 46.7 (4.5)1 | 21.302 | 1.331 | 8 (26.3) | 12 (40) | 21 (70) | 4 (13.3) | 3 (10) | |||||||||||
| (0.073) | |||||||||||||||||||||||
| Tussen 20 en 30 weken | 20 | 12.0 (4.4)2 | 36.3 (2.5) | 2402 (578) | 47.2 (3.5) | 21.467 | 1.345 | 4 (20.0) | 9 (45.0) | 6 (30.0) | 3 (15.0) | 0 | |||||||||||
| (0.072) | |||||||||||||||||||||||
| >30 weken | 28 | 3.5 (2.1)3 | 37.7 (2.2) | 2644 (667)2 | 49.6 (3.2)2 | 22.758 | 1.345 | 11 (39.3) | 5 (17.9) | 11 (39.3) | 6 (21.4) | 0 | |||||||||||
| (0.061) | P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) (2) en (3) | P = NS | P < .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | P = .05 (ANOVA) tussen groepen (1) en (2) | P = NS | χ2 = 2.3 P = .32 | χ2 = 4.8 P = .09 | χ2 = 9.2 P = .01 | χ2 = 0.7 P = .70 | 0.053 |
De Ponderal-index wordt uitgedrukt in kg/m3 × 104.
Superscripts 1, 2, en 3 geven vergelijkingen aan tussen groep 1, 2, en 3.
Fisher’s exact test.
Discussie
Deze studie rapporteert de invloed van verschillende antihypertensieve medicijnregimes op de uitkomst in zwangerschappen gecompliceerd door hypertensieve stoornissen. Onder de behandelingsgroepen bleek atenolol geassocieerd te zijn met een lager geboortegewicht en lagere ponderal index waarden; er was ook een trend naar een hogere prevalentie van vroeggeboorte (<37 weken) en SGA baby’s, in vergelijking met andere antihypertensiva als monotherapie of met geen behandeling. Dit is in overeenstemming met eerdere literatuur over het gebruik van β-blokkers tijdens de zwangerschap, waarover al lange tijd onenigheid bestaat. In experimentele diermodellen is bijvoorbeeld aangetoond dat de relatief selectieve β1-blokker, metoprolol, en de niet-selectieve β-blokker propanolol de foetale circulatie nadelig beïnvloeden na experimentele asfyxie.25,26 Bij mensen is het gebruik van β-blokkers tijdens de zwangerschap in verband gebracht met een verhoogde spiertonus in de baarmoeder, intra-uteriene groeivertraging, blokkade van de tachycardische reactie op hypoxie, neonatale ademhalingsdepressie, bradycardie en hypoglykemie.9
Klinische studies van β-blokkers tijdens de zwangerschap hebben tegenstrijdige resultaten opgeleverd met verschillende middelen, waardoor het moeilijk is om te generaliseren voor de groep als geheel. Toen bijvoorbeeld labetalol plus ziekenhuisopname werd vergeleken met ziekenhuisopname alleen bij de behandeling van zwangerschapsvergiftiging, was er een trend naar een hogere groeivertraging in de labetalolgroep.27 Dit laatste ongewenste effect werd niet waargenomen in twee andere studies waarin labetalol werd vergeleken met methyldopa28 en hydralazine.10 In een recentere studie van labetalol versus placebo was de prevalentie van premature bevalling lager in de actieve-behandelingsgroep.11 In twee gerandomiseerde studies van metoprolol bij de behandeling van hypertensie in de zwangerschap was er echter geen verschil in geboortegewicht tussen de actieve-behandelings- en de placebogroep,4 maar was metoprolol wel geassocieerd met een hogere overleving van de foetus in vergelijking met hydralazine.5 Oxprenolol bleek ook superieur6 of gelijk7 te zijn aan methyldopa wat betreft geboortegewicht, minder keizersneden en minder langdurige neonatale zorg in vergelijking met hydralazine.18
In een studie bij 85 vrouwen met zwangerschapshypertensie werd daarentegen gemeld dat atenololgebruik geassocieerd was met een afname van proteïnurie en het aantal ziekenhuisopnames.12 In een daaropvolgende placebogecontroleerde studie van dezelfde onderzoekers,13 was bij atenololgebruik in een veel vroeger stadium (gemiddeld 15,9 weken zwangerschap) bij 15 zwangere vrouwen met chronische hypertensie het geboortegewicht in de atenololgroep significant lager (2620 v 3530 g) en het aandeel SGA-baby’s significant hoger, in vergelijking met de placebogroep. De onderzoekers concludeerden dat atenolol een nadelig effect had op de groei van de foetus, dat verband zou kunnen houden met de duur van de behandeling met het geneesmiddel. Bij onderzoek naar de snelheid van de bloedstroom bij de foetus met behulp van Doppler-echografie werd een toename van de pulsatiliteitsindex in de foetale aorta en navelstrengslagader waargenomen bij 13 vrouwen die atenolol kregen, terwijl dergelijke veranderingen niet werden waargenomen in de controlegroep van 16 vrouwen die pindolol kregen.8 Deze bevindingen werden verklaard als een toename van de perifere vaatweerstand in de atenololgroep, hoewel pindolol dit niet veroorzaakte, vermoedelijk als gevolg van zijn intrinsieke sympathomimetische activiteit. Tenslotte werd behandeling met atenolol tijdens de zwangerschap in verband gebracht met een significante en progressieve daling van de humane placentale lactogeenconcentratie, een maat voor de functie van de placenta.29 Deze laatste studie impliceert dus dat atenolol een nadelig effect kan hebben wanneer het in de vroege zwangerschap wordt toegediend, misschien door een aantasting van de fysiologische functie van de placenta. In tegenstelling tot het nadelige effect van atenololgebruik in een vroeg stadium, kunnen de prospectieve studies met propranolol, atenolol,12,30 oxprenolol,7 en metoprolol4 bij door zwangerschap veroorzaakte hypertensie die geen verschil lieten zien in het gemiddelde geboortegewicht bij moeders die β-blokkers kregen toegediend, wellicht een weerspiegeling zijn van het late begin van de antihypertensieve therapie (bijvoorbeeld bij een gemiddelde zwangerschap van 33.8 weken zwangerschap in de studie van Rubin et al30), in vergelijking met het gebruik van atenolol in de vroege zwangerschap (vóór 20 weken zwangerschap, zoals in de studie van Butters et al13 en Paran et al31).
Inderdaad toont de huidige studie aan dat het nadelige effect van atenolol (in termen van geboortegewicht en SGA baby’s) meer uitgesproken leek te zijn bij vrouwen die het geneesmiddel eerder in hun zwangerschap kregen, hoewel er geen verschil werd waargenomen in de ponderale indexwaarden tussen vroege, midden- en late zwangerschap. Dit komt in grote lijnen overeen met de studie van Butters et al,13 waarin werd gesuggereerd dat atenolol bij milde essentiële hypertensie in de vroege zwangerschap resulteert in groeiachterstand, beoordeeld naar geboortegewicht. De normogrammen voor het geboortegewicht als maat voor groeivertraging, die in de huidige studie werden gebruikt, moeten echter met enige voorzichtigheid worden toegepast op niet-Kaukasische populaties, aangezien zij voornamelijk van toepassing zijn op blanke Kaukasische baby’s. Hetzelfde voorbehoud kan ook gelden voor de ponderale index.
Omdat de huidige studie een retrospectieve cohortstudie was van niet-geselecteerde opeenvolgende patiënten die naar één enkel centrum werden verwezen, stelt dit de studie bloot aan de beperkingen van biases bij verwijzing en behandeling. Een andere beperking is dat een geneesmiddeleffect zou kunnen worden vertekend door eventuele veranderingen in de algemene verloskundige praktijk die kunnen zijn samengevallen met de publicatie van het artikel van Butters et al,13 toen wij zijn teruggekeerd naar het gebruik van labetolol en methyldopa. Desondanks hebben we geprobeerd te zoeken naar mogelijke vertekeningen in de groepstoewijzing die de gevonden verschillen tussen de atenololgroep, de groep met monotherapie met andere geneesmiddelen, of de groep zonder behandeling zouden kunnen verklaren. Afgezien van een iets hoger percentage Indo-Aziatische vrouwen in de atenololgroep, werden geen andere grote verschillen gevonden tussen de groepen. Verschillen in geboortegewicht, geboortelengte en ponderale index tussen de atenolol- en de andere groepen konden niet worden verklaard door de verschillen in etniciteit alleen, vooral omdat etniciteit was opgenomen als een van de covariaten in multivariate analyse.
Concluderend werd vastgesteld dat atenolol een nadelig effect had op de intra-uteriene foetale groei in vergelijking met andere monotherapieën. Ook was dit effect meer uitgesproken wanneer atenolol eerder in de zwangerschap werd gegeven. Bij het overwegen van een antihypertensieve behandeling tijdens de zwangerschap moet atenolol dus worden vermeden, vooral omdat andere antihypertensiva de bloeddruk adequaat onder controle kunnen houden, met een minder ongunstig resultaat. Het tijdstip van aanvang van de β-blokkertherapie is ook een belangrijke overweging bij intra-uteriene groeivertraging.
Wij danken D. Churchill en R. Condie, consulent-verloskundigen, voor hun hulp bij het verzamelen van gegevens en nuttig advies.
,
,
et al. :
.
;
:
–
.
,
,
et al. :
.
;
:
.
,
,
et al. :
.
;
:
–
.
,
,
:
.
;
:
–
.
:
.
;
:
–
.
,
,
:
.
;
:
–
.
,
,
,
:
.
;
:
–
.
,
,
,
:
.
;
:
–
.
,
,
et al. :
.
;
:
–
.
,
,
,
:
.
;
:
–
.
,
,
:
.
;
:
–
.
,
,
et al. :
.
;
:
–
.
,
,
:
.
;
:
–
.
:
.
;
:
–
.
,
,
,
:
.
;
:
–
.
,
,
,
:
.
;
:
–
.
,
,
et al. :
.
;
:
–
.
,
,
et al. :
.
;
:
–
.
,
,
et al. :
.
;
:
–
.
,
,
et al.
.
;
:
–
.
.
;
:
–
.
,
:
.
;
:
–
.
,
,
.
;
:
–
.
,
,
et al. :
.
;
:
–
.
,
,
et al. :
.
;(
):
–
.
,
,
:
.
;(
):
–
.
,
,
,
:
.
;
:
–
.
.
, in
,
(eds):
,
,
,
, pp
–
,
,
et al. :
.
;
:
–
.
,
,
,
:
.
;
:
–
.
,
,
et al:
.
;
:
–
.