Definitie

Autoimmuun pancreatitis (AIP) is een goedaardige fibro-inflammatoire aandoening van de alvleesklier, die voor het eerst werd gemeld in 1961 als een pancreatitisgeval in verband met hypergammaglobulinemie.1 In 1995 stelden Yoshida et al. het concept van AIP voor.2 Onlangs definieerde de International Association of Pancreatology AIP als een specifieke vorm van pancreatitis die zich vaak manifesteert als obstructieve geelzucht, soms gerelateerd aan een pancreasmassa met karakteristieke histologische veranderingen die lymfoplasmacytaire infiltraten en fibrose omvatten, en een uitstekende respons vertoont op cortico-steroïde behandeling.3

Typen van auto-immuun pancreatitis

Histopathologische analyse van de pancreas definieert 2 patronen met differentiële kenmerken: (1) lymfoplasmacytaire scleroserende pancreatitis (LPSP) of AIP zonder granulocyte epitheliale laesies en (2) idiopathische duct centric pancreatitis (IDCP) of AIP met granulocyte epitheliale laesies. Aangezien de histologische beschrijving echter niet altijd beschikbaar is, zijn de termen type 1 en type 2 AIP geïntroduceerd om respectievelijk LPSP of IDCP gerelateerde klinische manifestaties te beschrijven.4

Type 1 pancreatitis is de predominante vorm in Aziatische landen. Het komt het vaakst voor bij mannen (3-4:1), met een piek in het zesde levensdecennium; het kan gepaard gaan met een verhoging van het serum immunoglobuline G4 (IgG4), en het is vaak gerelateerd aan fibro-inflammatoire betrokkenheid van andere organen. Resolutie van pancreas- en extrapancreatische manifestaties met steroïden is kenmerkend voor type 1-patiënten, hoewel herval frequent is na het stoppen van de behandeling, in het bijzonder voor gevallen met extrapancreatische betrokkenheid.5

Type 2 pancreatitis wordt vaker gemeld in Europa en de Verenigde Staten. Het treft meestal jongere patiënten (een decennium voor type 1 AIP), zonder geslachtsverschillen; het omvat geen IgG4-serumstijging, is niet gerelateerd aan andere orgaanbetrokkenheid, en gerelateerde inflammatoire darmziekte bestaat in een hoog percentage van de patiënten (11%-30%) (vaker ulceratieve colitis dan de ziekte van Crohn). De respons op behandeling met steroïden is goed en recidieven zijn zeldzaam. Aangezien bij type 2 AIP serummarkers (geen IgG4-verhoging) en andere orgaanbetrokkenheid ontbreken, is voor de definitieve diagnose een histologische analyse van de pancreas nodig. Dit verklaart deels waarom type 2 AIP minder vaak wordt gediagnosticeerd dan type 1.5

Clinische manifestaties

De meest frequente manifestatie is obstructieve geelzucht veroorzaakt door een pancreasmassa (tot 59% van de gevallen) of door vergroting van de wand van de gemeenschappelijke galwegen.6 De ziekte kan ook optreden als eenmalige of recidiverende acute pancreatitis of overgaan in chronische pancreatitis met exocriene en endocriene pancreasverkalking en -insufficiëntie.7 Een andere vorm van presentatie omvat symptomen die verband houden met extrapancreatische betrokkenheid, bijvoorbeeld: lacrimale of speeksel tumor, hoest, dyspneu door longlaesies of lumbago veroorzaakt door retroperitoneale fibrose of hydronefrose.6

Histopathologische veranderingen

AIP vertoont duidelijk gedefinieerde histopathologische veranderingen in de pancreas die gemakkelijk te onderscheiden zijn van veranderingen die optreden bij andere typen pancreatitis (alcoholisch of chronisch obstructief). Sommige van deze typen zijn gemeenschappelijke bevindingen voor type 1 en type 2 en andere worden gebruikt om beide groepen te onderscheiden.8,9

Histopathologische bevindingen die gemeenschappelijk zijn voor type 1 en type 2 van auto-immuun pancreatitis

Lymfoplasmacytaire infiltratie en inflammatoire cellulaire stroma zijn zeer karakteristieke bevindingen van AIP.8 Het lymfoplasmacytaire infiltraat is dicht en wordt sterker rond middelgrote en grote ducten, waardoor het ductale lumen wordt samengedrukt (hoefijzer- of stervormig ductaal beeld, zeer kenmerkend voor AIP), wat verschilt van ductale dilatatie (kenmerkend voor chronische pancreatitis van een andere oorsprong). Lymfoplasmacytaire infiltratie breidt zich diffuus uit door het pancreasparenchym, waar het gepaard gaat met fibrose en acineaire atrofie en leidt tot inflammatoir cellulair stroma, met overvloedige lymfocyten, plasmacellen, en eosinofiele patches; deze laatste zijn echter specifiek voor AIP, niet voor andere vormen van chronische pancreatitis.

Karakteristieke bevindingen van type 1 auto-immuun pancreatitis

Storiforme fibrose, obliteratieve flebitis, prominente lymfoïde follikels en IgG4+ plasmacellen zijn bevindingen die zeer karakteristiek zijn voor type 1 AIP, hoewel ze ook in lagere proporties worden aangetroffen in type 2.9 Storiforme of spiraalvormige fibrose is een eigenaardig type fibrose dat wordt veroorzaakt door een netwerk van korte collageenvezels die in verschillende richtingen verstrengeld zijn en geïnfiltreerd zijn door een dichte lymfoplasmacytische component. Dit patroon wordt beschreven in 90% van type 1 AIP en 29% van type 2 AIP. Obliteratieve flebitis zet aderontsteking om in lymfoplasmacytaire infiltratie, waarna het vaatlumen verstopt raakt. Hoewel het moeilijk te herkennen is, is de identificatie ervan van groot belang omdat het een pathognomonisch teken van AIP is. Deze verandering wordt beschreven in 90% van type 1 AIP en 57% van type 2 AIP. Het bestaan van prominente lymfoïde aggregaten en follikels in het parenchym en het peripancreatische vet is een ander karakteristiek gegeven van AIP (100% voor type 1 en 47% voor type 2); het wordt echter ook waargenomen in ongeveer de helft van de gevallen van alcoholische chronische pancreatitis en obstructieve chronische pancreatitis. Het opsporen van overvloedige IgG4-plasmacellen (>10 cellen/hoogspanningsveld ) is het belangrijkste detail bij de diagnose van type 1 AIP, terwijl voor type 2 AIP geen IgG4-plasmacellen bestaan of slechts weinig in aantal zijn (

cellen/HPF). Het is belangrijk te bedenken dat deze cellen ook kunnen worden waargenomen bij andere vormen van chronische pancreatitis (11%-57%) en bij pancreas ductaal adenocarcinoom (12%-47%).Karakteristieke bevindingen van type 2 auto-immuun pancreatitis

Granulocytische epitheliale laesies zijn pathognomonisch voor type 2 AIP.9 Deze laesies worden gevormd door infiltraten van neutrofielen die de middelgrote en kleine ducten aantasten, evenals de acinacellen, waardoor cellulaire vernietiging en lumenvernietiging optreedt.

Imaging Tests

Om de diagnose AIP te stellen, moeten we kijken naar typische parenchymateuze en ductale veranderingen, hoewel deze in veel gevallen gelijk zijn aan die van pancreaskanker.6 Het typische beeld toont een diffuus gevormde vergrote pancreas (“worstvormige pancreas”) met verlies van lobulariteit. De hypoattenuatie van het parenchym in de pancreasfase en de vertraagde versterking in de veneuze fase zijn kenmerkend voor de gecomputeriseerde axiale tomografie (CT). Magnetische resonantie (MR) toont ook karakteristieke hypointense vergroting van de pancreas in T1-gepotentieerde sequenties in vergelijking met een niet-aangedane pancreas of in vergelijking met een hyperintense lever in T2-gepotentieerde sequenties en vertraagde versterking in de veneuze fase. Een gehypoattenueerde perifere halo is een typische AIP-bevinding met CT-contrast en hypointense op MR T1- en T2-beelden. AIP kan echter ook een focale, hypodense of hypointense pancreasmassa op CT en MR laten zien; deze gevallen zijn het moeilijkst te diagnosticeren en te onderscheiden van pancreaskanker (Fig. 1). MR Wirsungrafie of endoscopische retrograde cholangiografie kunnen belangrijke informatie verschaffen in termen van ductale veranderingen. Lange, meervoudige of focale stenose is kenmerkend voor AIP (>1/3 van de Wirsung-geleiding), dit alles zonder proximale verwijding.10 Endoscopie is een ander onderzoek van grote waarde bij de diagnose van AIP, met name omdat het de mogelijkheid biedt pancreascytologie of biopsie te verkrijgen voor anatomopathologische analyse.3,11,12

Serologie

Het ontbreekt ons momenteel aan specifieke serummerkers om AIP te diagnosticeren. Een verhoging van de serum IgG4-spiegel is een kenmerkend detail van type 1 AIP, hoewel de interpretatie ervan enige overwegingen verdient met betrekking tot de diagnostische sensitiviteit en specificiteit.13 Wat de sensitiviteit betreft: bij type 2 AIP is er nooit sprake van IgG4-verhoging, en een percentage van de type 1 AIP-patiënten is IgG4-negatief.14 De specificiteit wordt voor een groot deel bepaald door een vastgestelde afkapwaarde, en het is belangrijk om in aanmerking te nemen dat IgG4 verhoogd kan zijn bij andere pancreasziekten (met name pancreaskanker en chronische pancreatitis), en bij extrapancreatische ziekten (atopische dermatitis, astma, pemphigus, parasitose). Indien waarden boven de bovengrens van de normaalwaarde (IgG4>135mg/dl) als positief worden beschouwd, is de IgG4-gevoeligheid beperkt (79%-93%),15,16 waarbij 5% van de controlepersonen en 10% van de pancreatische patiënten15 positief zijn. Als de afkapwaarde wordt vastgesteld op een waarde hoger dan 2 maal de normale waarde (IgG4>280mg/dl), vertoont geen van de controlepersonen en slechts 1% van de pancreaskankerpatiënten een verhoogd IgG4, en is de specificiteit van de marker in deze gevallen 99%.15 Tot op heden hebben we geen epidemiologische gegevens om de diagnostische nauwkeurigheid voor IgG4 in Spanje te bepalen, en de gegevens van verschillende studies zijn te heterogeen op basis van het geografisch gebied (prevalent in grotere mate in Aziatische landen dan in Europa), het afkapniveau of het type van de geanalyseerde AIP.13 Andere parameters die met AIP gepaard kunnen gaan zijn hypergammaglobulinemie, IgG-verhoging, hypereosinofilie of de aanwezigheid van antinucleaire antilichamen en reumafactor. Hoewel deze parameters de diagnose kunnen helpen bevestigen, is er geen enkele erkend binnen de gevestigde diagnostische criteria door internationale criteria voor de diagnose van AIP.3

Andere orgaanbetrokkenheid

Bij 50%-70% van type 1 AIP-patiënten is er sprake van andere orgaanbetrokkenheid als onderdeel van IgG4-gerelateerde systemische ziekte.3,17,18 Extrapancreatische manifestaties kunnen voorafgaan aan, gelijktijdig optreden met of volgend zijn op AIP. De diagnose van andere orgaanbetrokkenheid kan worden gesteld op basis van histologische betrokkenheid (IgG4-plasmacelinfiltratie van het aangetaste weefsel), beeldvorming (proximale galwegstenose, retroperitoneale fibrose), klinisch onderzoek (speekselklierverhoging) en respons op steroïden.18,19 Er is een grote hoeveelheid weefsel dat kan worden aangetast; betrokkenheid van de galboom is het meest frequent (50%-90% van de gevallen) (IgG4-gerelateerde scleroserende cholangitis), die zich meestal manifesteert als obstructieve geelzucht. Andere mogelijke plaatsen zijn lymfeklieren, speeksel- en traanklieren, schildklier, retroperitoneum, galblaas, lever, aorta, nieren en ureter, borsten, longen, centraal zenuwstelsel en prostaat. Een kenmerk dat door verschillende betrokken organen in het kader van het IgG4-geassocieerd syndroom wordt gedeeld, is de neiging tot vorming van tumefactieve of pseudotumorlaesies, histologische laesies die lijken op die welke in de pancreas worden aangetroffen, en, hoewel niet altijd, verhoging van het IgG4-serum. Andere auto-immuunziekten (bv. reumatoïde artritis, psoriasis, syndroom van Sjögren) worden bij de diagnose van AIP niet als “andere orgaanbetrokkenheid” beschouwd.19

Behandeling

Behandeling is gericht op het elimineren van de symptomen en het oplossen van pancreas- en extrapancreatische manifestaties die bij beeldvormend onderzoek worden waargenomen.20 De behandeling van eerste keuze is corticosteroïden, gezien de goede respons zowel voor type 1 als type 2 AIP, hoewel recidief na beëindiging van de behandeling hoog is, vooral voor type 1 AIP.21 Hoewel er geen gestandaardiseerd therapeutisch protocol bestaat, bevelen de meeste richtlijnen prednison aan in een initiële dosis van 35-40mg/dag,22 of 0,6-1mg/kg/dag volgens de internationale consensus voor de diagnose van AIP,3 gedurende 4 weken, en in geval van radiologische en klinische respons, een geleidelijke dosisvermindering gedurende 3-4 maanden. Sommige groepen bevelen aan de behandeling met lage doses steroïden (2,5-5mg/dag) gedurende 3 jaar te handhaven voor type 1 AIP, gezien de hoge recidiefkans.23 Herintroductie van corticosteroïden of het starten van immunosuppressoren zoals azathioprine, methotrexaat, mycofenolaat en rituximab zijn therapeutische alternatieven die worden gebruikt in geval van recidief na beëindiging van de steroïdenbehandeling.20,24 Proximale stenose stenose van de galwegen en persisterende IgG4-elevatie zijn voorspellers van recidief.20 Bij sommige patiënten, met name die met type 2 AIP, treedt spontane remissie op zonder steroïdenbehandeling.25

Diagnose

In 2010 ontwikkelde de International Association of Pancreatology de International Consensus on Diagnostic Criteria (ICDC) voor AIP.3 Dit document consolideert diagnostische criteria die eerder door verschillende verenigingen (Japans, Koreaans, Aziatisch, Mayo Clinic, Mannheim, en Italiaans) waren gedefinieerd. De ICDC stelt de diagnose AIP door een combinatie van een of meer van de volgende aspecten: (1) beeldvormende bevindingen: (a) van het pancreasparenchym (met CT of MR), en (b) van de pancreaskanaal (met MR-cholangiografie of endoscopische retrograde cholangiografie); (2) serologie (IgG, IgG4, anti-nucleaire antilichamen); (3) andere orgaanbetrokkenheid; (4) pancreas histologie en (5) respons op corticosteroïden. Elk van deze aspecten is op grond van zijn diagnostische betrouwbaarheid ingedeeld in niveau 1 en niveau 2. Na toepassing van deze criteria kan een definitieve of waarschijnlijke diagnose worden gesteld voor type 1 (tabellen 1 en 2) of type 2 (tabellen 2 en 3) AIP, hoewel het in sommige gevallen onmogelijk is een onderscheid te maken tussen beide typen (onbepaalde auto-immuun pancreatitis, tabel 2).3

Chirurgische ervaring bij auto-immuunpancreatitis: Lessons to be Learned

De prevalentie van AIP in westerse en oosterse landen is onbekend. In Japan wordt een prevalentie van 0,82 per 100000 inwoners geschat, en in de Verenigde Staten zal 6% van de chronische pancreatitispatiënten AIP hebben, wat AIP tot een zeldzame ziekte maakt (met een prevalentie van

000 inwoners).26,27 Maar ondanks het feit dat AIP zo zeldzaam is, is een differentiële diagnose van AIP met pancreas- of biliaire neoplasie van fundamenteel belang, aangezien de prognose en de aangeboden behandeling radicaal verschillend zijn. Klinische en radiologische presentatie, vaak niet te onderscheiden van biliopancreatische neoplasie, en het ontbreken van een definitieve marker leiden tot diagnostische onderwaardering van deze ziekte, wat in een aanzienlijk aantal gevallen leidt tot onnodige pancreasresecties. Tot nu toe gepubliceerde studies van chirurgische casusreeksen hebben een grote wetenschappelijke waarde, omdat zij een uitgangspunt vormen voor de herkenning en beschrijving van de histologische laesies van AIP, de moeilijkheid van de diagnose aantonen en ons laten zien dat er een grotere bewustwording en kennis van het bestaan van deze ziekte nodig is om de diagnose te kunnen stellen voordat een operatie wordt aangewezen (tabel 4).28-37