Clinical Significance

De variaties in dihydrotestosteron niveaus zijn geassocieerd met verschillende pathologische aandoeningen. Deze aandoeningen treffen gewoonlijk mensen in verschillende levensfasen.

5-alpha-reductase-deficiëntie

Het enzym 5-alpha-reductase is betrokken bij de productie van DHT. De enzymdeficiënties zijn een autosomaal recessieve aandoening, die typisch het gevolg is van verlies-van-functie-mutaties in het gen dat codeert voor 5-alfa-reductase type 2. Mannetjes met een 5-alfa-reductasedeficiëntie hebben onderontwikkelde genitaliën, niet ingedaalde, goed functionerende teelballen en een kleine of afwezige prostaat. De ontwikkeling van de testes en de interne organen van seksuele differentiatie zijn onveranderd. De presentatie is variabel, afhankelijk van het enzymgehalte. In ernstige gevallen hebben de zuigelingen uitwendige genitaliën die typisch lijken voor een vrouw en worden ze dus ook als zodanig opgevoed. Ze hebben een kleine clitorisachtige penis, een niet-gecondenseerd scrotum dat eruitziet als schaamlippen, en een korte, blind eindigende vagina. DHT niveaus zijn ongeveer 30% van hun normale waarden. Testosteron en AMH worden echter normaal geproduceerd, waardoor respectievelijk de mesonefrische ductus en de paramesonefrische ductus in stand worden gehouden. De testikels blijven zich normaal ontwikkelen, maar ze dalen niet af door het gebrek aan DHT. Bij het begin van de puberteit hebben de patiënten een snelle toename van de testosteronproductie uit de testikels, wat leidt tot de ontwikkeling van veel secundaire geslachtskenmerken. Hun stem wordt dieper, de teelballen kunnen kleiner worden, de spiermassa neemt toe en de penis wordt groter. Hoewel DHT in de puberteit bij sommige van deze processen betrokken is, zijn de testosteronniveaus voldoende verhoogd om deze veranderingen zonder de invloed van DHT teweeg te brengen, hoewel ze op andere manieren ondervertegenwoordigd blijven. De groei van het gezichtshaar is sterk verminderd en het schaamhaar groeit in een typisch vrouwelijk patroon. De prostaat ontwikkelt zich niet normaal. De patiënten ontwikkelen uiteindelijk een mannelijke geslachtsidentiteit en een seksuele voorkeur voor vrouwen. Deze mensen kunnen vruchtbaar worden met een operatie om het mannelijke ductale systeem te corrigeren. De ontwikkeling van vrouwen wordt grotendeels niet beïnvloed door een aangeboren 5-alfa-reductase-deficiëntie. De normale ontwikkeling van de vrouw is niet afhankelijk van een significante DHT activiteit. De lage DHT-niveaus kunnen leiden tot een verminderde groei van het lichaamshaar en een lichte afname van het schaamhaar.

Androgeendeficiëntie

Testosteron is het primaire hormoon bij androgeendeficiëntie zoals mannelijk hypogonadisme, androgeendeficiëntie bij ernstige ziekte, androgeendeficiëntie bij veroudering, en microphallus bij zuigelingen. DHT is ook voorgesteld als behandeling voor androgeendeficiëntie omdat het een zuiver androgeen is en niet in oestrogeen wordt omgezet. Een potentieel voordeel van DHT boven testosteron is het gerapporteerde en schijnbaar paradoxaal gedempte effect van DHT op de groei van de prostaat. Het verminderde effect van DHT op de prostaatklier van de mens kan te wijten zijn aan de daling van de intraprostatische oestradiolspiegels.

5-alpha-reductaseremmers

5-alpha-reductaseremmers zijn nuttig bij de behandeling van aandoeningen die een overmatige DHT-activiteit hebben. Deze aandoeningen omvatten benigne prostaathyperplasie (BPH), prostaatkanker, androgene alopecia (haaruitval bij mannen), en hirsutisme. Deze geneesmiddelen werken door het remmen van de 5-alfa-reductase enzymen, waardoor de productie van DHT in weefsels afneemt. De meest gebruikte geneesmiddelen zijn finasteride en dutasteride. Finasteride remt alleen 5-alfa-reductase type 2, terwijl dutasteride zowel type 1- als type 2-isovormen van het enzym remt. Over het algemeen worden de geneesmiddelen goed verdragen, hoewel ze het libido en de seksuele functie kunnen verminderen.

Benigne prostaathyperplasie

De prostaat heeft een aanzienlijke 5-alfa-reductase type 2 activiteit, waarbij grote hoeveelheden van het krachtige DHT worden geproduceerd. Dit plaatselijke DHT stimuleert de normale activiteit, maar leidt ook vaak tot hypertrofie en hyperplasie van de prostaat. Meer dan 50% van de mannen boven de 50 jaar heeft een zekere mate van BPH. De toename van de prostaatgroei is waarschijnlijk te wijten aan een verhoogde lokale productie van DHT of een verhoogde activiteit van zijn receptor. De patiënten kunnen symptomen ervaren zoals moeite met plassen en seksuele disfunctie als gevolg van toegenomen prostaatgroei.

De behandeling van BPH bestaat voornamelijk uit het toedienen van alfa-1 adrenerge antagonisten. Maar bij sommige patiënten zijn 5-alfa-reductaseremmers, zoals finasteride en dutasteride, geïndiceerd. Deze geneesmiddelen zijn effectief in het verminderen van de grootte van de prostaat en het verlichten van de symptomen geassocieerd met BPH.

Prostaatkanker

Prostaatkanker vertoont ook karakteristiek een toename in de activiteit van DHT. Er is een upregulatie in alle drie isovormen van het 5-alfa-reductase enzym. De mutaties in de genen leiden tot ongecontroleerde proliferatie en remming van apoptose, die verband houden met pathways waarbij DHT betrokken is. De mutaties in de androgeenreceptor hebben ook implicaties in vele gevallen van prostaatkanker.

De 5-alfa-reductaseremmers: finasteride en dutasteride zijn doeltreffend bij de behandeling van en het verminderen van het risico op prostaatkanker. Hoewel verschillende klinische studies een algehele afname van prostaatkankerincidentie met deze geneesmiddelen hebben aangetoond, hebben patiënten die deze therapieën ondergaan een verhoogde kans op kanker van een hogere graad.

Mannelijke androgene alopecia (MAA)

Mannelijke androgene alopecia is algemeen bekend als haaruitval volgens mannelijk patroon. Het is een vorm van haaruitval die zich vooral voordoet op de bovenkant en de voorkant van de hoofdhuid en die progressief terugloopt. Een verhoogde DHT-activiteit is, naast andere factoren, verantwoordelijk voor de pathofysiologie van androgene alopecia. Mannen met androgene alopecia hebben een genetische predispositie voor hogere 5-alfa-reductase enzymen en een hogere activiteit van de receptor in de haarfollikels. Ook patiënten met een enzymdeficiëntie hebben minder kans op mannelijke androgene alopecia.

De orale 5-alfa-reductase remmers, zoals finasteride, kunnen dit haaruitvalpatroon effectief vertragen of zelfs omkeren. In twee grote gerandomiseerde gecontroleerde trials vertoonde ongeveer 99% van de deelnemers een afname of omkering van de haaruitval. De andere eerstelijnstherapie voor de behandeling van MAA is topische minoxidil, een arteriële vaatverwijder.

Polycysteus ovarieel syndroom (PCOS)

DHT speelt een verwaarloosbare rol in de regulering van de normale vrouwelijke fysiologie. Er zijn echter implicaties in de pathofysiologie van PCOS. Het is bekend dat het bij experimentele muizen een toename van het lichaamsgewicht, het lichaamsvet, het serumcholesterol en de adipocytenhypertrofie veroorzaakt. Verrassend is dat toediening van prenataal DHT bij vrouwelijke experimentele muizen geen penisvorming induceert.