Abstract
Duloxetine is een selectieve serotonine- en noradrenalineheropnameremmer van de tweede generatie die voornamelijk wordt gebruikt voor de behandeling van depressie. Er zijn relatief weinig sterfgevallen gemeld in verband met het gebruik ervan. Evenzo zijn er geen verslagen bekend met een uitgebreide analyse van bloed-, vloeistof- en weefselmonsters bij een overdosis. Hier presenteren we een fataal geval van duloxetine vergiftiging met zowel de hoogste post-mortem gerapporteerde bloedconcentratie als een uitgebreide toxicologische analyse van duloxetine in femoraal bloed, glasvocht, leverweefsel, urine en maaginhoud. Hiermee hopen we gegevens te verstrekken die zowel toxicologen als forensisch pathologen kunnen helpen bij het beoordelen van de toxiciteit van duloxetine in de toekomst.
Inleiding
Duloxetine (Cymbalta®) is een krachtige en selectieve serotonine- en norepinefrineheropnameremmer (SNRI), verkrijgbaar in capsulevorm met vertraagde afgifte. De chemische naam is (+)-(S)-N-methyl-γ-(1-naftyloxy)-2-thiofenepropylaminehydrochloride (1) (figuur 1). De empirische formule is C18H19NOS-HCl, hetgeen overeenkomt met een molecuulgewicht van 333,88 g/mol (2).
Structuur van duloxetine.
Structuur van duloxetine.
Structuur van duloxetine.
Het is wettelijk goedgekeurd voor de behandeling van een aantal aandoeningen van het centrale zenuwstelsel (CZS), waaronder als analgeticum voor diabetische perifere neuropathische pijn, fibromyalgie en chronische musculoskeletale pijn. Dit geneesmiddel van de tweede generatie wordt ook gebruikt bij de behandeling van depressieve stoornissen, gegeneraliseerde angststoornissen en stressincontinentie bij vrouwen (1). Deze uitbreiding van het toepassingsgebied kan, samen met verschillende bekende interacties tussen voorgeschreven geneesmiddelen en geneesmiddelen, leiden tot nieuwe problemen in de postmortale toxicologie. Duloxetine is in verband gebracht met serotonine toxiciteit in combinatie met bepaalde geneesmiddelen, maar er zijn nog steeds weinig gevallen bekend van toxiciteit alleen als gevolg van een overdosis duloxetine (3). Net als de andere tweede generatie SNRI’s heeft duloxetine minder bijwerkingen dan tricyclische antidepressiva (TCA’s) en is de kans op overlijden na een overdosis kleiner (3). Symptomen van overdosering met duloxetine kunnen zijn: slaperigheid, coma, serotoninesyndroom, toevallen, syncope, tachycardie, hypotensie, hypertensie en braken (2).
Duloxetine hydrochloride wordt voorgeschreven in dagelijkse doses van 60-120 mg, waarbij de doses voor de behandeling van angst en/of depressie gewoonlijk variëren van 40 tot 60 mg, eenmaal daags of in twee verdeelde doses . De maximale plasmaconcentratie treedt op na 6 uur, en de steady state wordt binnen 3 dagen bereikt. Duloxetine is sterk gebonden (>90%) aan eiwitten in menselijk plasma, met een schijnbaar distributievolume van gemiddeld ∼1,640 L (1). Het metabolisme vindt hoofdzakelijk in de lever plaats, waarbij de biotransformatie via het cytochroom P450-systeem voor 80-90% verloopt via de CYP1A2- en CYP2D6-iso-enzymen tot talrijke niet-actieve metabolieten (4). De kinetiek verloopt lineair binnen de aanbevolen doseringsniveaus, waarboven verzadiging optreedt met een niet-lineaire kinetische snelheid. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (t1/2) is ongeveer 12 uur, variërend van 8 tot 17 uur in klinische onderzoeken (4).
De American Association of Poison Control Centers (AAPCC) rapporteerde 3.428 vergiftigingsgevallen met duloxetine in 2013 (5). Bovendien melden zij dat het aantal aan duloxetine gerelateerde sterfgevallen is gestegen van 1 geval in 2004 tot 14 in 2007 (4). Ondanks dit feit zijn er relatief weinig gevallen van fatale duloxetine toxiciteit beschreven in de literatuur. In een rapport uit Australië waren er tussen 2009 en 2012 19 sterfgevallen door gemengde drugs waarbij duloxetine aanwezig was. De hoogste gerapporteerde duloxetineconcentratie in femoraal bloed in deze serie was 1,42 mg/L (3). Anderson e.a. bekeken de postmortale niveaus van duloxetine bij 12 sterfgevallen, waarbij de perifere bloedconcentraties varieerden van 0,0 tot 0,26 mg/L (6). Evenzo rapporteerden Vey en Kovelman over zes sterfgevallen waarbij duloxetine werd gedetecteerd, met de hoogste postmortale centrale bloedspiegel van 2,5 mg/L (4). Hoewel deze geïsoleerde rapporten bloedspiegels beschrijven, zijn er geen gegevens bekend over de weefsel- en lichaamsvloeistofspiegels van duloxetine in de setting van overdosering/toxiciteit. Daarom rapporteren wij een geval van een dodelijk ongeval met een gemengd geneesmiddel waarbij duloxetine werd gemeten in femoraal bloed, glasvocht, leverweefsel, urine en maaginhoud.
Casusverslag
Een 70-jarige Kaukasische vrouw met een medische voorgeschiedenis die significant is voor valvulaire hartziekte met vervanging van de klep op afstand, hypertensie, chronische rugpijn met meerdere operaties en eerdere medicatie-overdosering en alcoholmisbruik op afstand werd gevonden liggend op de vloer in haar woning toen een buurman een welzijnsstatuscontrole uitvoerde. Ze was wakker, maar verward, en klaagde over een droge mond en zei ook dat ze al sinds eerder die ochtend op de vloer lag. Er werd een lege wodkafles bij haar gevonden en ze was incontinent van urine. Ze werd naar een ziekenhuis in de buurt gebracht, waar werd vastgesteld dat ze koortsloos was (37,2°C), een normaal bloeddruk had (130/101 mmHg), tachycardie had (104 slagen per minuut) en tachypneu was (22 ademhalingen per minuut). De eerste onderzoeken toonden een verhoogd aantal witte bloedcellen met licht verhoogde bloedureumstikstof- (BUN) en creatininespiegels en een anion gap metabole acidose. Een röntgenfoto van de borst toonde een vermoedelijke longontsteking aan de rechterzijde en een CT-scan van het hoofd toonde geen trauma. Kort nadat ze was teruggekeerd van het radiologisch onderzoek, kreeg ze een hart- en longstilstand en kon niet met succes worden gereanimeerd.
Autopsie-onderzoek werd de volgende dag uitgevoerd en toonde een zwaarlijvige vrouw met een gewicht van 168 pond en een lengte van 61 inch (BMI = 31,7 kg/m2) met bewijs van een eerdere bioprothetische aortaklepvervanging die geen grove of microscopische vegetaties vertoonde. Er werden geen micro-organismen geïsoleerd uit postmortale bloedkweken. Er was lichte systemische atherosclerose en hypertensie met een vergroot en uitgezet hart (450 g). De maaginhoud bestond uit 40 cc dikke, bruingele vloeistof zonder vreemde voorwerpen of detecteerbare pillen. Er waren geen verwondingen aanwezig met uitzondering van aan cardiopulmonale reanimatie gerelateerde voorste ribfracturen. Er werd bruto of microscopisch geen longontsteking waargenomen.
Een dijbeenbloedmonster van 50 mL werd afgenomen tijdens de inname van het lichaam in het kantoor van de lijkschouwer (∼3 uur na overlijden) via een trans-cutane trekking. Tijdens het autopsieonderzoek (∼20 uur na het overlijden) werden de volgende aanvullende toxicologische monsters genomen: glasvocht, maaginhoud, leverweefsel en urine. Er werd geen centraal bloed afgenomen. Medicijnen/verpakkingen die door medisch personeel ter plaatse werden verzameld, staan vermeld in tabel I.
Medicijnen verzameld door medisch personeel van de hulpdiensten
| Medicijnen . | Dosering . | Tarief . | Dagen sinds uitgifte . | Totaal verstrekt . | Resterend . |
|---|---|---|---|---|---|
| Buspirone HCl | 10 mg tab | 1 TID | 70 | 270 | 16 |
| Cyclobenzaprine | 10 mg tab | 1 TID, prn | 10 | 30 | 18 |
| Duloxetine | 60 mg cap | 1 QD | 33 | 90 | 0 |
| Furosemide | 20 mg tab | 1 QD | 4 | 30 | 38 |
| Gabapentin | 400 mg cap | 1 QD | 69 | 360 | 17 |
| Hydroxyzine | 25 mg cap | 1 TID, prn | 118 | 90 | 2 |
| K-chloor | 8 meq tab | 1 QD | 38 | 85 | 61 |
| Levothyroxine | 100 mcg tab | 1 QD | 4 | 30 | 29 |
| Metoprolol | 100 mg tab | 1 QD | 83 | 90 | 25 |
| Medicatie . | Dosering . | Tarief . | Dagen sinds uitgifte . | Totaal verstrekt . | Resterend . |
|---|---|---|---|---|---|
| Buspirone HCl | 10 mg tab | 1 TID | 70 | 270 | 16 |
| Cyclobenzaprine | 10 mg tab | 1 TID, prn | 10 | 30 | 18 |
| Duloxetine | 60 mg cap | 1 QD | 33 | 90 | 0 |
| Furosemide | 20 mg tab | 1 QD | 4 | 30 | 38 |
| Gabapentin | 400 mg cap | 1 QD | 69 | 360 | 17 |
| Hydroxyzine | 25 mg cap | 1 TID, prn | 118 | 90 | 2 |
| K-chloor | 8 meq tab | 1 QD | 38 | 85 | 61 |
| Levothyroxine | 100 mcg tab | 1 QD | 4 | 30 | 29 |
| Metoprolol | 100 mg tab | 1 QD | 83 | 90 | 25 |
Medicijnen ingezameld door medisch noodpersoneel
| Medicijnen . | Dosering . | Tarief . | Dagen sinds uitgifte . | Totaal verstrekt . | Resterend . |
|---|---|---|---|---|---|
| Buspirone HCl | 10 mg tab | 1 TID | 70 | 270 | 16 |
| Cyclobenzaprine | 10 mg tab | 1 TID, prn | 10 | 30 | 18 |
| Duloxetine | 60 mg cap | 1 QD | 33 | 90 | 0 |
| Furosemide | 20 mg tab | 1 QD | 4 | 30 | 38 |
| Gabapentin | 400 mg cap | 1 QD | 69 | 360 | 17 |
| Hydroxyzine | 25 mg cap | 1 TID, prn | 118 | 90 | 2 |
| K-chloor | 8 meq tab | 1 QD | 38 | 85 | 61 |
| Levothyroxine | 100 mcg tab | 1 QD | 4 | 30 | 29 |
| Metoprolol | 100 mg tab | 1 QD | 83 | 90 | 25 |
| Medicatie . | Dosering . | Tarief . | Dagen sinds uitgifte . | Totaal verstrekt . | Resterend . |
|---|---|---|---|---|---|
| Buspirone HCl | 10 mg tab | 1 TID | 70 | 270 | 16 |
| Cyclobenzaprine | 10 mg tab | 1 TID, prn | 10 | 30 | 18 |
| Duloxetine | 60 mg cap | 1 QD | 33 | 90 | 0 |
| Furosemide | 20 mg tab | 1 QD | 4 | 30 | 38 |
| Gabapentin | 400 mg cap | 1 QD | 69 | 360 | 17 |
| Hydroxyzine | 25 mg cap | 1 TID, prn | 118 | 90 | 2 |
| K-chloor | 8 meq tab | 1 QD | 38 | 85 | 61 |
| Levothyroxine | 100 mcg tab | 1 QD | 4 | 30 | 29 |
| Metoprolol | 100 mg tab | 1 QD | 83 | 90 | 25 |
Experimenteel
Post-mortem verzameling
Femoraal bloed werd ∼3 uur na overlijden afgenomen zoals hierboven beschreven. Glasvocht, urine, lever en maaginhoud werden verzameld op het moment van de autopsie ∼20 h na het overlijden. Alle monsters werden gekoeld tot op het moment van analyse.
Toxicologische analyse
Het postmortale femorale bloed werd gescreend op alcohol en vluchtige verbindingen (GC-FID headspace), koolmonoxide (UV-Vis), ethyleenglycol (GC-MS), veel voorkomende drugs van misbruik door ELISA (amfetamine, barbituraten, benzodiazepinen, cannabinoïden, cocaïne/metaboliet, fentanyl, methamfetamine, methadon, opiaten, oxycodon/oxymorphone en fencyclidine) (Immunalysis Inc., Pomona, CA), een standaard zuur/neutraal drugsscreen na vloeistof-vloeistofextractie vergelijkbaar met dat gepubliceerd door Lo et al. (7) en een standaard alkalisch drugsscreen door GC-MS na vloeistof-vloeistofextractie vergelijkbaar met dat gepubliceerd door Foerster en Mason (8). De positieve resultaten werden bevestigd en gekwantificeerd met latere en specifieke technieken.
Materialen
Oplosmiddelen; Methanol werd verkregen van EMD Chemicals (Duitsland), OmniSolv-kwaliteit werd gekocht via VWR International (Randor, PA) en JT Baker via Fisher Scientific (Hampton, NH), acetonitril (20%) in water van EMD (Duitsland) werd verkregen van Fisher Scientific (Hampton, NH), n-butylchloride was van EMD Chemicals (Duitsland), OmniSolv-kwaliteit werd gekocht via VWR International (Randor, PA), 80:20 water-acetonitril, 5 mM ammoniumbicarbonaat (Fluka) en 0,2% azijnzuur in acetonitril.2% azijnzuur in acetonitril (Sigma) werden aangekocht bij Sigma (St. Louis, MO). Louis, MO). Geconcentreerd ammoniumhydroxide (NH4OH), geconcentreerd zoutzuur (HCl) en 0,5 M zwavelzuur (H2SO4) werden gekocht bij JT Baker via Fisher Scientific (Hampton, NH) en (1% v/v) methanol HCL werd intern bereid.
Positieve kalibratiemiddelen/controle: difenhydramine werd verkregen van Cerilliant (Round Rock, TX). Tweede bron diphenhydramine controle verkregen van Lipomed (Cambridge, MA), bereid in methanol. Interne standaard: difenhydramine-d3 verkregen van Cerilliant (Round Rock, TX), bereid in methanol. Positieve kalibratiemiddelen/controle: cyclobenzaprine verkregen van Cerilliant (Round Rock, TX). Tweede broncontrole verkregen van Lipomed (Cambridge, MA), bereid in methanol. Interne standaard: cyclobenzaprine-d3 verkregen van Toronto Research (North York, ON, Canada) in methanol.
Methodes
Alkalische drugscreen
Met mepivacaïne als interne standaard en een aangepaste vloeistof-vloeistof extractie vergelijkbaar met die gepubliceerd door Foerster en Mason (8), werden het casusmonster en de overeenkomstige controles geanalyseerd met GC-MS in full scan mode. Diphenhydramine, cyclobenzaprine en duloxetine werden geïdentificeerd op basis van de relatieve retentietijd en full scan massaspectra.
Presumptieve identificatie van analyten met MS full scan mode omvat een retentietijd (RRT) overeenkomst met een referentiestandaard en een bibliotheek overeenkomst die ten minste de drie meest voorkomende ionen in de juiste verhoudingen bevat.
Diphenhydramine en cyclobenzaprine werden in-house gekwantificeerd. Het femorale bloed, glasvocht, lever, urine en maag werden naar NMS Laboratories gestuurd om duloxetine te kwantificeren.
Difenhydramine kwantitatieanalyse (GC-MS SIM)
Difenhydramine werd gemeten met behulp van een gedutereerde interne standaard en een gemodificeerde Foerster (8)-extractieprocedure. Kalibratiemiddelen van Cerilliant (Round Rock, TX) en controles van Lipomed (Cambridge, MA) werden bereid in methanol uit 1,0 mg/ml standaarden. Diphenhydramine-d3 werd gekocht bij Cerilliant (Round Rock, TX). De analyse werd uitgevoerd met een Agilent Technologies 7890A gaschromatograaf en Agilent Technologies 5975C inert XL MSD. De analytische kolom was een HP-1 MS (15 m, 0,25 mm diameter en 0,25 µm dikte) met helium als draaggas (0,9 mL/min). De oven werd geprogrammeerd op een begintemperatuur van 100 °C gedurende 1 min, met een stijging van 20 °C/min tot 320 °C. De gecontroleerde ionen voor difenhydramine waren 58,1 m/z (kwantitatie-ion) en 73,0 m/z; voor difenhydramine-d3 61 m/z (kwantitatie-ion) en 76 m/z. Er werd een zespuntskalibratie bereid uit de voorraadstandaarden variërend van 20 tot 750 ng/mL met een controle van 400 ng/mL.
Cyclobenzaprine kwantitatieanalyse (LC-MS-MS dynamic multiple reaction monitoring, DMRM)
Cyclobenzaprine werd gemeten met behulp van een gedutereerde interne standaard en een gemodificeerde Foerster (8)-extractieprocedure. Kalibratiemiddelen van Cerilliant (Round Rock, TX) en controles van Lipomed (Cambridge, MA) werden bereid in methanol uit 1,0 mg/ml standaarden. Cyclobenzaprine-d3 werd gekocht bij Toronto Research (North York, ON, Canada). De analyse werd uitgevoerd met LC-tandem massaspectrometrie (MS-MS) bestaande uit een Agilent 6410 LC triple quadrupool massaspectrometer (Santa Clara, CA) in werking gesteld in electrospray ionisatie (ESI) in positieve modus, en een Agilent 1290 Infinity HPLC-systeem. De chromatografie werd uitgevoerd met een Waters X-Bridge BEH Phenyl-kolom (2,1 × 50 mm × 2,5 µm) met gradiënt-elutie. De mobiele fasen bestonden uit 5 mM ammoniumbicarbonaat (pH 10) in DI-water (mobiele fase A) en 0,2% azijnzuur in acetonitril van LC-MS-kwaliteit (mobiele fase B). De stroomsnelheid was 0,6 ml/min. De mobiele fase gradiënt was 0,0-9,0 min, mobiele fase B verhoogd van 25 tot 50%; 9,0-9,1 mobiele fase B verhoogd tot 75% en gehouden isocratisch tot 10,5 min, gevolgd door een 2min post-injectie equilibratie periode. Het injectievolume was 4 µL en de kolomtemperatuur werd op 55°C gehouden. De massaspectrometer in ESI-modus werd bediend met stikstofgas onder de volgende omstandigheden: temperatuur, 350 °C; gasstroomsnelheid, 8 L/min; vernevelaarsgasdruk, 45 psi; capillaire interface-spanning, 1.500 V; delta EMV +20; de polariteit was positief. De gecontroleerde ionen voor cyclobenzaprine waren 276,2 m/z > 84,1 m/z (kwantitatief ion), 276,2 m/z > 58,2 m/z en 276,2 m/z > 231,1; voor cyclobenzaprine-d3 279,2 m/z > 87,1 m/z (kwantitatief ion) en 279,2 m/z > 61,2 m/z. Een zes-punts kalibratie werd bereid uit de voorraadstandaarden variërend van 20 tot 1.500 ng/mL met drie controle niveaus.
Duloxetine kwantitatie analyse (LC-MS-MS) bij NMS labs
Duloxetine werd gemeten met behulp van een gedutereerde interne standaard met eiwit precipitatie door middel van een zinksulfaat oplossing. Kalibratie- en controleoplossingen werden in methanol bereid uit 1,0 mg/ml standaarden, gekocht bij Cerilliant (Round Rock, TX). Duloxetine-d4 werd verkregen van Eli Lilly & Co. (Indianapolis, IN). De analyse werd uitgevoerd met een Waters TQD Tandem Mass Spectrometer (Milford, MA) met een Waters Acquity Ultra Performance LC-systeem. De gebruikte kolom was een Phenomenex Synergi Hydro-RP (2,0 × 50 mm, 2,5 µm) (Torrance, CA), met een Thermo Aquasil C18, 2,1 × 10 mm, 5,0 µm pre-column guard cartridge (Bellefonte, PA). De gemonitorde ionen voor duloxetine-d4 waren 302,1 m/z > 46,9 m/z (kwantitatief ion) en 302,1 m/z > 158 m/z; en voor duloxetine 298 m/z > 43,8 m/z (kwantitatief ion) en 298 m/z > 154 m/z. Er werd een ijking met zes ijkpunten bereid met de standaard stockoplossing variërend van 3,0 tot 300 ng/mL. De bepaling van duloxetine in urine, leverweefselhomogenaat, maaginhoudsvloeistof en glasvocht werd uitgevoerd met twee niveaus van standaardadditie voor elk specimen.
Resultaten
De alkalische drugscreen onthulde de aanwezigheid van difenhydramine, cyclobenzaprine en duloxetine. Tabel II bevat de kwantitatieve resultaten.
Toxicologische gegevens
| Drug . | Femoraal bloed (mg/L) . | Gastrische vloeistof (mg/L) . | Vitreuze vloeistof (mg/L) . | Leverweefsel (mg/g) . | Urine (mg/L) . | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Cyclobenzaprine | 0,039 | |||||
| Difenhydramine | 0.049 | |||||
| Duloxetine | 6.1 | 95 | 0.59 | 360 | 43 |
| Drug . | Femoraal bloed (mg/L) . | Gastrische vloeistof (mg/L) . | Vitreuze vloeistof (mg/L) . | Leverweefsel (mg/g) . | Urine (mg/L) . | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Cyclobenzaprine | 0,039 | |||||
| Difenhydramine | 0.049 | |||||
| Duloxetine | 6.1 | 95 | 0.59 | 360 | 43 |
Toxicologische gegevens
| Drug . | Femoraal bloed (mg/L) . | Gastrische vloeistof (mg/L) . | Vitreuze vloeistof (mg/L) . | Leverweefsel (mg/g) . | Urine (mg/L) . | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Cyclobenzaprine | 0,039 | |||||
| Difenhydramine | 0.049 | |||||
| Duloxetine | 6.1 | 95 | 0.59 | 360 | 43 |
| Drug . | Femoraal bloed (mg/L) . | Gastrische vloeistof (mg/L) . | Vitreuze vloeistof (mg/L) . | Leverweefsel (mg/g) . | Urine (mg/L) . | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Cyclobenzaprine | 0,039 | |||||
| Difenhydramine | 0.049 | |||||
| Duloxetine | 6.1 | 95 | 0,59 | 360 | 43 |
Discussie
De doodsoorzaak in dit geval werd vastgesteld als een gemengde toxiciteit van duloxetine, cyclobenzaprine en diphenhydramine. De belangrijkste component van de toxiciteit was afkomstig van duloxetine. Interessant is dat de aanvankelijke klacht van de overledene van een “droge mond”, hoewel niet specifiek, is beschreven als een bijwerking van duloxetinetherapie (9), waarschijnlijk door de noradrenerge effecten.
Duloxetine is een relatief nieuw geneesmiddel, en er bestaan in de literatuur beperkte meldingen van gerelateerde overdosering en sterfgevallen. In een overzicht uit 2010 verstrekten Vey en Kovelman postmortale gegevens over zes sterfgevallen waarbij duloxetine betrokken was, hetzij alleen of in combinatie met andere medicijnen (4). De niveaus die in deze gevallen werden gerapporteerd, waren allemaal afkomstig uit centraal bloed, waarbij de hoogste duloxetineconcentratie (2,5 mg/L) minder dan de helft was van de concentratie die in het huidige geval in perifeer bloed werd gevonden (6,1 mg/L). Vey’s werk gaat ook in op de kwestie van postmortale herverdeling en haalt een centraal-naar-femoraal bloed duloxetine ratio van 1.98 aan, zoals verkregen door Anderson e.a. (6). Gegeven dit, is het mogelijk dat de concentratie die in ons geval werd gevonden bijna zes keer hoger is dan het hoogste niveau dat werd gerapporteerd. Helaas werd in het huidige geval geen centraal bloedmonster verzameld om te testen.
In het huidige geval werden ook een aantal andere vloeistoffen en weefselmonsters geanalyseerd. Hoewel de onderzochte monsters (leverweefsel, maaginhoud, urine en glasvocht) vergelijkbaar waren met de monsters die werden onderzocht in het werk van Anderson e.a. (6) uit 2006, illustreert ons rapport concentraties in verschillende weefsels in een overdosis/toxiciteitssetting. Daarentegen beschreef Anderson 12 gevallen waarin duloxetine werd geïdentificeerd in postmortale monsters, en niet “geïmpliceerd als de enige doodsoorzaak”. Vergelijkbare bevindingen werden gerapporteerd door Pilgrim et al. in 2014 in een overzicht van de prevalentie van duloxetine in medisch-juridische overlijdensonderzoeken (3). Zij rapporteerden duloxetine niveaus in 34 sterfgevallen met postmortaal femoraal bloed variërend tussen 0,01 en 1,42 mg/L met een gemiddelde van 0,14 mg/L. Negentien van deze sterfgevallen werden toegeschreven aan de toxiciteit van het geneesmiddel, maar niet specifiek aan duloxetine. In een case report van een aan duloxetine gerelateerd sterfgeval werd een urinespiegel van 670 µg/L (0,67 mg/L) gevonden in samenhang met een postmortale femorale bloedconcentratie van 910 µg/L (0,91 mg/L) (10). Met deze en ons huidige rapport wordt het bereik van therapeutische en toxische niveaus van duloxetine steeds meer gedefinieerd.
Conclusie
Hier wordt een postmortale casusstudie gepresenteerd met de hoogste duloxetine concentraties die tot nu toe zijn gerapporteerd, in een verscheidenheid aan bronmonsters. Deze resultaten correleren goed met het hoge distributievolume waarvan bekend is dat duloxetine dit heeft. Ondanks het verkrijgen van duloxetine niveaus uit talrijke bronnen, blijft het complexe farmaco-toxicologische profiel van duloxetine niet volledig begrepen. Nu deze en andere post-mortem gevallen opduiken, is het waarschijnlijk dat duloxetine een belangrijkere factor zal zijn om in overweging te nemen bij het vaststellen van de doodsoorzaak. Daarom zal het belangrijk zijn voor de toxicoloog en forensisch patholoog om een beter begrip te hebben van het bereik van duloxetine niveaus in bloed en andere toxicologie monsters.
Erkenningen
De auteurs erkennen de volgende personen voor hun technische hulp bij de analyse van deze specimens: Amanda Cooke, Thanh Huynh, Anthony Rodriguez, Justin Spatafore, Jennifer Turri en Jackie Venarchick.
,
,
,
(
)
.
,
,
–
.
(
)
.
>
,
,
(
)
.
,
,
–
.
,
(
)
.
,
,
–
.
,
,
,
,
(
)
.
,
,
–
.
,
,
,
,
,
et al. (
)
.
,
,
–
.
,
,
,
,
(
)
.
,
,
–
.
,
(
)
.
,
,
–
.
, 10 edition.
:
,
, p.
.
,
(
)
.
,
,
–
.