Clinical Practice Guideline

for

Ontwikkeld voor de

Aerospace MedicalAssociation

door hun samenstellende organisatie

Overzicht: Trombocytose, ook wel trombocythemie genoemd, wordt over het algemeen gedefinieerd als een trombocytentelling hoger dan een gedefinieerde bovengrens van normaal die kan variëren tussen 350.000/μl tot 600.000/μl, afhankelijk van het laboratorium of medische referentie. De meest gebruikelijke grens voor normaal is<450.000/μl.

Een verhoogd aantal bloedplaatjes is vaak een incidentele of onverwachte bevinding bij een volledig bloedbeeld (CBC) dat wordt uitgevoerd om een niet-verwante aandoening te evalueren.10 Bij personen bij wie trombocytose wordt vastgesteld zonder dat er een bloeding of trombose is, is de eerste uitdaging het vinden van de oorzaak.

De oorzaken van trombocytose worden in twee categorieën onderverdeeld: autonome (primaire) trombocytose en reactieve (secundaire) trombocytose. Autonome trombocytose komt voor als gevolg van myeloproliferatieve aandoeningen, myelodysplastische aandoeningen, of zelden als gevolg van een erfelijke aandoening.19 Reactieve trombocytose is meestal een normale fysiologische reactie op een co-existente inflammatoire aandoening (b.v. infectie, chronische inflammatoire aandoening). Onderscheid tussen deze twee categorieën is belangrijk omdat autonome trombocytose geassocieerd is met een significant verhoogd risico op trombotische of hemorragische complicaties, terwijl reactieve trombocytose dat niet is.12

De belangrijkste medische complicaties van trombocytose zijn bloedingen en trombotische voorvallen. Trombose treedt vaker op in arteriële vaten, maar komt ook voor in grote venen, wat kan leiden tot diep-veneuze trombose, portale veneuze trombose of longembolie.10 De meest voorkomende locatie voor een arteriële trombus is in de hersenen.10 Trombocytentellingen van meer dan 1.500.000/μl hebben een verhoogd risico op bloedingen.5 Trombocytose met een aantal van minder dan 1.000.000/μl wordt vaker geassocieerd met trombose, maar het relatieve aantal bloedplaatjes is niet evenredig met het individuele risico op trombose.11

Trombocytose komt vaak voor zonder de symptomen van bloedingen en trombotische voorvallen. Wanneer er andere symptomen optreden, kunnen deze subtiel en niet-specifiek zijn. Microvasculaire trombi worden verondersteld de oorzaak te zijn van erytromelalgie, pijn en warmte met erytheem of vlekken op de huid. Erytromelalgie treedt meestal op aan de ledematen, maar kan ook het gezicht aantasten.11 Andere niet-specifieke symptomen kunnen hoofdpijn en paresthesieën zijn.

A. Reactieve (secundaire) trombocytose

De meest voorkomende reden voor een verhoogd aantal bloedplaatjes is reactieve trombocytose.12 Reactieve trombocytose is meestal een normale fysiologische reactie op een co-existente ontstekingsaandoening of een operatie. Levenslange reactieve trombocytose kan ook aanwezig zijn bij patiënten die een splenectomie hebben ondergaan. Uit recent onderzoek is gebleken dat tussen 87% en 96% van de mensen bij wie een trombocytentelling van meer dan 500.000/μl werd vastgesteld, reactieve trombocytose had.1, 4, 9

Reactieve trombocytose is over het algemeen een zichzelf beperkende aandoening die vanzelf verdwijnt als de aandoening die de aanleiding vormde, verdwijnt. Trombose of bloedingen komen voor bij minder dan 1% van de patiënten met reactieve trombocytose.1 De lijst van aandoeningen die kunnen leiden tot zijnactieve trombocytose is lang. Het aantal bloedplaatjes moet normaliseren binnen enkele dagen na “correctie” van het probleem dat de trombocytose veroorzaakt heeft. Een langere stijging van het aantal bloedplaatjes wijst op een ongediagnosticeerd probleem, zoals een aanhoudende infectie. Veel voorkomende aandoeningen zijn weefselschade door een operatie, infectie, maligniteit, asplenie en chronische ontstekingsaandoeningen.11 Andere aandoeningen die in verband worden gebracht met voorbijgaande trombocytose zijn acuut bloedverlies, “rebound” van trombocytopenie, ijzertekort en zelfs lichaamsbeweging.10, 11

Reactieve trombocytose kan het gevolg zijn van een subklinische aandoening of occulte kanker. Daarom moeten asymptomatische patiënten met trombocytose een uitgebreide lichamelijke evaluatie ondergaan om maligniteit of een andere mogelijk behandelbare ziekte op te sporen.

B. Autonome (primaire) trombocytose

1) Myeloproliferatieve aandoeningen.

a) Polycythemiavera (PV) veroorzaakt trombocytose met een toename van de viscositeit van het bloed. Trombose in de hersenen of andere vitale organen vormt een grote bedreiging voor PV-patiënten.13 PV is geen aandoening waarvoor ontheffing kan worden verleend.

b) Chronische myeloïde leukemie (CML) – De leukemieën hebben behalve trombocytose vele belangrijke medische complicerende factoren die kunnen leiden tot progressie en prestatievermindering. CML is geen aandoening waarvoor vrijstelling kan worden verleend.

c) De natuurlijke geschiedenis van chronische idiopathische myelofibrose gaat gepaard met beenmergfalen en transfusie-afhankelijke anemie. De mediane overleving voor deze aandoening is 5 jaar. Voor trombocytose bij chronische idiopathische myelofibrose kan geen vrijstelling worden verleend.

d) Essentiële trombocytose (ET) is een diagnose van uitsluiting. Er is geen specifieke klinische, cytogene of moleculaire test beschikbaar voor de diagnose.8 Janus kinase 2 (JAK2), dat in 95% van de gevallen van polycythemia vera aanwezig is, is ook in 50% van de gevallen van ET aanwezig.18 ET moet worden vermoed bij de asymptomatische patiënt bij wie een chronisch verhoogd aantal bloedplaatjes wordt aangetroffen, vooral als het aantal hoger is dan 1.000.000 per microl. De criteria voor het stellen van deze diagnose zijn onlangs door de Wereldgezondheidsorganisatie geactualiseerd en moeten alle vier onderstaande punten omvatten.18

i. Een aantal bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 450.000/μL.

ii. Abone beenmergbiopsie consistent met ET.

iii. Ontbreken van criteria voor PV, CML, myelofibrose, of myelodysplastisch syndroom.

iv. Het aantonen van een JAK2-mutatie of een andere klonale marker; of bij afwezigheid van een klonale marker, geen aanwijzingen voor reactieve trombocytose.

Et wordt meestal incidenteel gevonden bij een volledig bloedbeeld (CBC), maar minder vaak als gevolg van complicaties. Complicaties van ET kunnen over het algemeen worden ingedeeld in trombotisch, hemorragisch, of progressie in een van de andere drie myeloproliferatieve aandoeningen.10 Determinanten van een verhoogd risico op complicaties zijn over het algemeen de leeftijd boven de 40 jaar, een eerdere trombotische gebeurtenis, of de aanwezigheid van cardiale risicofactoren. Het jaarlijkse risico op trombotische complicaties in een cohort van onbehandelde/behandelde patiënten bleek 6,6%/patiënt-jaar te bedragen.3 In dit cohort was de meest voorkomende trombotische gebeurtenis een cerebrale arteriële trombose. Het jaarlijkse risico van trombotische en hemorragische complicaties in een cohort van onbehandelde patiënten in de leeftijdsgroep 16-55 jaar bleek 2,3%/patiënt-jaar te zijn.17 Het risico van een bloeding of progressie naar een andere myeloproliferatieve aandoening is kleiner dan dat van een trombotische gebeurtenis.

De behandeling van ET wordt over het algemeen ingedeeld in een van de twee soorten therapie. Aspirinetherapie is geïndiceerd voor verlichting van de symptomen van erytromelalgie en om het risico van trombotische voorvallen te verkleinen. Het is van groot belang te benadrukken dat aspirinetherapie bij deze patiënten niet zonder risico is. ET-patiënten met een bloedplaatjestelling van meer dan 1.500.000/μl kunnen een verworven ziekte van von Willebrand ontwikkelen. Aspirine verhoogt bij deze patiënten het risico op hemorragische complicaties aanzienlijk. De tweede categorie van therapie voor ET is cytoreductieve therapie. Deze categorie omvat de antineoplastische geneesmiddelen zoals het alkylerende middel busulfan en het antimetaboliet hydroxyureum. Het nieuwste cytoreductieve geneesmiddel dat voor ET is aangewezen is anagrelide. Deze geneesmiddelen zijn niet goedgekeurd voor de vliegstatus. Zelfs als het aantal bloedplaatjes met een cytoreductivum tot normale waarden wordt teruggebracht, overschrijden de complicatiepercentages nog steeds de aanvaardbare biomedische normen (waarschijnlijk omdat de bloedplaatjes nog steeds kwalitatiefabnormaal zijn).

2) Myelodysplastische aandoeningen veroorzaken verschillende gradaties van cytopenie en abnormale celmaturatie. Deze patiënten lopen daarom een verhoogd risico op bloedarmoede, infecties en bloedingen, die vaak refractair zijn voor behandeling.

3) Erfelijke trombocytose is een uiterst zeldzame en heterogene genetische aandoening die zich klinisch als ET voordoet.

C. Niet-specifieke trombocytose. Een recent “deskundigenpanel” heeft aanbevolen dat een trombocytentelling van 400-450.000 geen verdere evaluatie behoeft.18 Een trombocytentelling > 450.000 behoeft wel evaluatie. Als er geen aanwijzingen zijn voor een “reactieve” trombocytose, moet op de Januskinase 2-mutatie (JAK-2) worden getest. Er moet ook een beenmergbiopsie worden gedaan, waarbij wordt getest op het Ph+-chromosoom. Als deze tests negatief zijn, het aantal bloedplaatjes tussen 450.000 en 600.000 per microl ligt en er geen aanwijzingen zijn voor een reactief proces, wordt de persoon als “aspecifieke trombocytose” bestempeld.

Aëro-medische problemen:

A. Essentiële trombocytose. De belangrijkste zorg uit luchtvaartoogpunt is de kans van meer dan 1% per jaar op een trombose-incident (meestal cerebraal). Jammer genoeg voorspelt het niveau van trombocytose geen trombotische voorvallen. Hemorragische complicaties worden waargenomen bij een verhoogd trombocytosegehalte (>1,5 miljoen/µl).

B. Secundaire trombocytose. Trombotische en hemorragische complicaties treden niet op bij reactieve trombocytose tenzij de onderliggende aandoening zelf tot dergelijke complicaties leidt (bv. personen die postoperatief zijn of maligniteit hebben).12 Het verhoogde aantal bloedplaatjes op zich zal geen complicaties veroorzaken die de fysieke of cognitieve prestaties beïnvloeden. Om de aandoening als reactieve trombocytose te kunnen bestempelen, moet een geloofwaardige onderliggende etiologie worden geïdentificeerd. Personen die een chirurgische splenectomie hebben ondergaan, hebben vaak levenslange reactieve trombocytose19 en hebben ook hier geen verhoogd risico op trombose of bloedingen.4

Medisch onderzoek: De behandeling van een persoon met een verhoogd aantal bloedplaatjes moet beginnen met een evaluatie van reactieve trombocytose. In dit geval moet eerst het primaire medische probleem worden behandeld. Zodra het aantal bloedplaatjes weer op het normale niveau is, is er geen sprake meer van een diskwalificerende aandoening en mag de betrokkene weer vliegen zolang de primaire medische aandoening geen ontheffing behoeft.

Patiënten die asymptomatisch zijn en een verhoogd aantal bloedplaatjes blijken te hebben, moeten aanvullend worden getest om uit te sluiten dat er geen sprake is van spontane trombocytose of een occulte ziekte die reactieve trombocytose veroorzaakt. Als de voorgeschiedenis geen risicofactor voor trombocytose aan het licht brengt, moet het lichamelijk onderzoek gericht zijn op aanwijzingen voor bloedingen of trombose. De milt kan vergroot zijn in gevallen van autonome trombocytose.

Als de anamnese en het lichamelijk onderzoek geen bijdrage leveren, zijn de nuttigste laboratoriumtests een herhaling van het aantal bloedplaatjes, een uitstrijkje van het perifere bloed en serumonderzoek naar ijzer, waaronder plasmafibrinogeen en ferritine. Andere tests die kunnen wijzen op een occult ontstekingsproces zijn de anerytrocytenbezinkingssnelheid en het C-reactief proteïnegehalte. Hoewel de productie van bloedplaatjes wordt gereguleerd door het hormoon trombopoëtine, zijn serum trombopoëtinespiegels niet nuttig om een onderscheid te maken tussen reactieve en autonome trombocytose.19 Aanvullend onderzoek moet ook omvatten ontlasting voor occult bloed en röntgenfoto’s van de borst voor occulte maligniteit. Bij aanhoudende trombocytose bij een verder normale patiënt moet een formele hematologische evaluatie worden verricht.

AeromedischeDispositie (militair): Luchtmacht: Volgens de normen van de USAF moeten bloedplaatjes uit de vliegstatus worden verwijderd als er meer dan 450.000 per μl wordt gevonden. In het geval van reactieve trombocytose wordt de piloot weer in de vliegstatus gebracht zodra het aantal bloedplaatjes tot een normale waarde is teruggekeerd. De gids voor een ontheffingsverzoek stelt dat de luchtvaartgeneeskundige samenvatting voor een eerste ontheffing het volgende moet omvatten:

A. Uitgebreide geschiedenis – om trombose of bloedingen episodes (negatieven inbegrepen), symptomen, verloop van bloedplaatjeswaarden, behandeling, en cardiale risico

factoren te omvatten.

B. Lichamelijk onderzoek – volledig, speciale aandacht voor huid, neurologie en abdomen.

C. Huidige CBC met differentieel.

D. Serum ijzer, ferritine, fibrinogeen, erytrocyten sedimentatie (ESR),C-reactief proteïne, occult bloed onderzoek, röntgenfoto van de borst.

E. Hematologie consultatie om beenmerg biopsie en klonale markers te omvatten.

Navy: Er bestaan geen normen voor een verhoogd aantal bloedplaatjes. Individuele complicaties zoals trombose of andere diagnoses die trombocytose veroorzaken zoals PV zijn diskwalificerend.

Army: Er bestaan geen normen voor een verhoogd aantal bloedplaatjes. Individuele complicaties zoals trombose of andere diagnoses die trombocytose veroorzaken, zoals PV, komen niet in aanmerking.

Aeromedische aanleg (civiel): Er zijn vrijstellingen verleend voor ET. Er bestaat geen norm voor een absoluut aantal bloedplaatjes dat niet mag worden overschreden. Luchtmedische behandeling zal afhangen van de aanwezigheid en/of de ernst van complicaties. Evaluatie en follow-up door een hematoloog zijn vereist voor een speciale afgifte.

Verlof ervaring (militair): Onderzoek van de luchtmachtdatabase tot november 2007 toonde aan dat slechts zes patiënten met trombocytose in aanmerking kwamen voor vrijstelling; slechts twee waren piloten. Van deze twee piloten werd aan één geval vrijstelling verleend voor essentiële trombocytose, waarvoor geen medicatie nodig was. Dit geval evolueerde naar myelofibrose en werd nadien gediskwalificeerd van vliegarbeid.

WaiverExperience (burger): Er is geen enkele pathologiecode voor trombocytose in het Aeromedical Certification System van de FAA, zodat ervaring met deze aandoening in de burgerluchtvaart op dit moment niet kan worden vastgesteld.

ICD 9 Code voor trombocytose
	Essentiële trombocythemie (primaire trombocytose)
	Polycythemie
	Chronische myelomonocytische leukemie
	Myelodysplastisch syndroom, ongespecificeerd
		Myelofibrose met myeloïde metaplasie (idiopathische myelofibrose )

1. Aidogan, T, etal. Incidentie en etiologie van trombocytose in een volwassenTurkse populatie. Bloedplaatjes. 2006; 17: 328-31.

2. Barbui T,Barosi G, et al. Practice guidelinesfor the therapy of essential thrombocythemia. Een verklaring van de Italiaanse Vereniging voor Hematologie, de Italiaanse Vereniging voor Experimentele Hematologie en de Italiaanse Groep voor Beenmergtransplantatie. Haematologica. 2004; 89(2): 215-232.

3. Cortelazzo S, Viero P, Finazzi G, D’Emilio A,Rodeghiero F, Barbui T. Incidence and risk factors for thrombotic complications in a historical cohort of 100patients with essential thrombocythemia. J Clin Oncol. 1990 Mar; 8: 556-62.

4. Griesshammer M, et al. Aetiology and clinical significance ofthrombocytosis: analysis of 732 patients with an elevated platelet count. J Intern Med. 1999; 245: 295-300.

5. Harrison CN, Green AR. Essential Thrombocythemia. Hematol Oncol Clin N Am 2003; 17: 1175-90.

6. Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, et al. Hydroxyurea compared with anagrelide inhigh-risk essential thrombocythemia. NEngl J Med. 2005; 353 (1): 334-5.

7. McIntyre KJ, Hoagland HC, SilversteinMN, Pettitt RM. Essential thrombocythemia in youngadults. Mayo Clin Proc 1991; 66: 149-54.

8. Nimer, SD. Essentiële trombocythemie: Another “Herogene Disease” Better Understood? Blood. 1999; 93: 415-6.

9. Ruggeri M, Tosetto A, Frezzato M, RodeghieroF. The rate of progression to polycythemiavera or essential thrombocythemia in patients with erythrocytosis orthrombocytosis. Ann Intern Med. 2003; 139: 470-5.

10. Sanchez, S, Ewton, A. Essentiële trombocythemie. A review of diagnostic and pathologicfeatures. Arch Pathol Lab Med. 2006; 130: 1144-50.

11. Schafer, AI. Hoofdstuk 111 – Essentiële trombocythemie en trombocytose. Lichtman MA, et al. WilliamsHematology, 7th ed. TheMcGraw-Hill Companies, Inc. 2006.

12. Schafer, AI. Thrombocytosis. N Engl J Med. 2004; 350: 1211-9.

13. Spivak, JL. Chapter 95 – Polycythemia vera and other myeloproliferativediseases. Kasper, DL, et al. Harrison’sPrinciples of Internal Medicine, 16th ed. The McGraw-Hill Companies, Inc. 2005.

14. Storen EC, Tefferi A. Long-term use of anagrelide in young patientswith essential thrombocythemia. Blood. 2001; 97(4): 863-866.

15. Tefferi A. Diagnosis and clinical manifestations of essential thrombocythemia. UpToDate. Online version 15.3, September 13, 2007.

16. Tefferi A. Prognose en behandeling van essentiële trombocythemie. UpToDate. Online version 15.3, May 9, 2007.

17. Tefferi A, Gangat N, Wolanskyj AP. Management of extreme thrombocytosis inotherwise low-risk essential thrombocythemia; does number matter? Blood. 2006; 108: 2493-2494.

18. Tefferi A, Thiele J, Orazi A, et al. Proposals and rationale for revision of theWorld Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essentialthrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hocinternational expert panel. Blood. 2007; 110: 1092-7.