Nobuaki Nagashima was halverwege de twintig toen hij het gevoel kreeg dat zijn lichaam aan het afbreken was. Hij was gestationeerd in Hokkaido, de meest noordelijke prefectuur van Japan, waar hij 12 jaar lang militair was geweest en buiten in de sneeuw krachtig oefende op trainingsoefeningen. Het gebeurde beetje bij beetje-cataract op de leeftijd van 25, pijn in zijn heupen op 28, huidproblemen op zijn been op 30.

Op 33-jarige leeftijd werd bij hem het Werner syndroom vastgesteld, een ziekte die het lichaam te snel doet verouderen. Het uit zich onder andere in rimpels, gewichtsverlies, grijzend haar en kaal worden. Het is ook bekend dat het aderverkalking, hartfalen, diabetes en kanker veroorzaakt.

Ik ontmoet Nagashima onder het witte licht van een kamer van het Chiba University Hospital, ongeveer 25 mijl ten westen van Tokyo. Een grijze pet bedekt zijn haarloze hoofd met levervlekken. Zijn wenkbrauwen zijn uitgedund tot een paar slierten. Een bril met zwarte montuur helpt hem bij zijn slechtziendheid, zijn heupgewrichten – vervangen door kunstgewrichten na artritis – doen pijn als hij opstaat om langzaam door de kamer te lopen. Deze kwalen zou je verwachten bij een 80-jarige. Maar Nagashima is pas 43.

Hij vertelt me dat hij sinds zijn diagnose in en uit het ziekenhuis is geweest. Dat zijn verslechterende gezondheid hem dwong het leger te verlaten. Nagashima heeft vijf of zes operaties ondergaan, van zijn tenen tot zijn heupen tot zijn ogen, om ouderdomskwalen te behandelen. Hij is 15 kilo afgevallen sinds hij voor het eerst werd gediagnosticeerd. Hij heeft een wandelstok nodig om een afstand van een paar meter te overbruggen, en heeft een tijdelijke baan op het stadhuis, waar hij naar kantoor gaat als zijn lichaam het toelaat, maar thuis werkt als het niet toelaat.

Hij herinnert zich dat hij huilend naar huis reed na zijn diagnose. Toen hij het zijn ouders vertelde, verontschuldigde zijn moeder zich dat ze geen sterker mens had gebaard. Maar zijn vader vertelde hem dat als hij deze ziekte kon doorstaan, hij inderdaad sterk was, en misschien zouden wetenschappers van hem leren, en kennis opdoen die anderen zou kunnen helpen.

Op de X en Y geslachtschromosomen na, erven we twee exemplaren van elk gen in ons lichaam-een van onze moeder en een van onze vader. Werner syndroom is wat wordt genoemd een autosomaal recessieve aandoening, wat betekent dat het alleen laat zien wanneer een persoon erft een gemuteerde versie van een gen genaamd WRN van beide ouders.

Nagashima’s ouders zijn normaal verouderend. Ze hebben elk één functionele kopie van WRN, dus hun lichamen vertonen geen symptomen van de ziekte. Maar hij had de pech dat hij twee gemuteerde kopieën van WRN kreeg. Zijn grootouders zijn nog in leven en zo goed als men zou verwachten voor een echtpaar in hun 90s, en de familie zijn zich niet bewust van andere Werner gevallen in hun familiegeschiedenis.

WRN werd pas ontdekt in 1996, en sindsdien zijn er weinig voorbeelden van Werner geweest. Met ingang van 2008, waren er slechts 1.487 gedocumenteerde gevallen wereldwijd, met 1.128 van hen in Japan.

Opdat dit lijkt als een uniek Japanse aandoening, George Martin, co-directeur van het International Registry of Werner Syndrome aan de Universiteit van Washington, denkt dat het aantal werkelijke gevallen wereldwijd ongeveer zeven keer hoger is dan de aantallen die vandaag zijn geregistreerd. Hij zegt dat de meeste gevallen over de hele wereld niet onder de aandacht van een arts of registers zijn gekomen.

De enorme onevenwichtigheid in Japanse gevallen legt hij neer op twee factoren. Ten eerste, de bergen en eilanden van het Japanse landschap en het isolerende effect dat dat heeft gehad op de bevolking door de geschiedenis heen – mensen in meer geïsoleerde regio’s in het verleden hadden meer kans om kinderen te krijgen met iemand die genetisch meer op hen leek. Een soortgelijk effect is te zien op het Italiaanse eiland Sardinië, dat ook een cluster van Werner gevallen heeft. Ten tweede, het opzienbarende karakter van de aandoening, en de hogere frequentie waarmee het verschijnt in Japan (met naar schatting een op de miljoen mensen wereldwijd, maar een op de 100.000 in Japan), betekent dat het Japanse medische systeem zich meer bewust is dan de meeste wanneer het Werner syndroom verschijnt.

In het Chiba University Hospital, houden ze gegevens bij van 269 klinisch gediagnosticeerde patienten in totaal, van wie er 116 nog in leven zijn. Een van hen is Sachi Suga, die zich alleen kan verplaatsen in een rolstoel. Haar spieren zijn zo zwak dat ze niet meer in en uit het bad kan klimmen, wat het moeilijk maakt om de Japanse praktijk van “uro” vol te houden, het ritueel waarbij men zich elke avond ontspant in een diep bad met stomend heet water. Vroeger kookte ze regelmatig ontbijt voor haarzelf en haar man, maar nu kan ze niet langer dan een minuut of twee achter het fornuis staan. Ze heeft haar toevlucht genomen tot het bereiden van misosoep die de avond tevoren sneller klaar te maken is en die hij opeet voordat hij om 5.30 uur naar zijn werk vertrekt.

Suga is als een vrouw met een korte zwarte pruik op en heeft kleine polsen zo teer als glas. Ze vertelt me over de thuishulp die drie keer per week langskomt om haar met zweren bedekte benen in verband te helpen wikkelen. Ze heeft verschrikkelijke rug- en beenpijn. “Het deed zo’n pijn dat ik wilde dat mijn benen werden afgehakt.” Maar aan de positieve kant, de 64-jarige heeft al lang de gemiddelde levensverwachting van rond de 55 voor mensen met het syndroom van Werner overtroffen.

Alleen een handvol mensen met Werner wonen momenteel in Chiba. Onlangs, begonnen ze een steungroep. “Zodra ons gesprek begon, vergat ik de pijn volledig,” zegt Suga. Nagashima zegt dat de bijeenkomsten vaak eindigen met dezelfde vraag: “Waarom heb ik deze ziekte?”

Als je de 23 paar chromosomen in een van je cellen zou ontrafelen, zou je uitkomen op ongeveer twee meter DNA. Dat DNA is opgevouwen in een ruimte met een doorsnede van ongeveer een 10.000ste van die afstand – veel compacter dan zelfs het strakste origami-ontwerp. Dit samenpersen gebeurt met de hulp van eiwitten die histonen worden genoemd.

DNA, en de histonen die het samenpersen, kunnen chemische markeringen krijgen. Deze veranderen de onderliggende genen niet, maar ze kunnen wel de activiteit van een gen onderdrukken of versterken. Waar de markeringen worden aangebracht of welke vorm ze aannemen, lijkt te worden beïnvloed door onze ervaringen en onze omgeving – als reactie op roken of stress, bijvoorbeeld. Sommige lijken het gevolg te zijn van willekeurig toeval, of het resultaat van een mutatie, zoals bij kanker. Wetenschappers noemen dit landschap van markeringen het epigenoom. We weten nog niet precies waarom onze cellen deze epigenetische markeringen aanbrengen, maar sommige lijken verband te houden met veroudering.

Steve Horvath, hoogleraar menselijke genetica en biostatistiek aan de Universiteit van Californië, Los Angeles, heeft één type hiervan, de zogenaamde methyleringsmarkeringen, gebruikt om een “epigenetische klok” te maken die, zo zegt hij, verder kijkt dan de uiterlijke tekenen van veroudering, zoals rimpels of grijs haar, om nauwkeuriger te kunnen meten hoe biologisch oud je bent. De markeringen kunnen worden afgelezen uit bloed, urine, orgaan of huid weefsel monsters.

Horvath’s team analyseerde bloedcellen van 18 mensen met het syndroom van Werner. Het was alsof de methylatie markering gebeurde op fast-forward: de cellen hadden een epigenetische leeftijd aanzienlijk hoger dan die van een controlegroep zonder Werner.

Nagashima’s en Suga’s genetische informatie maakt deel uit van een database die wordt gehouden door Chiba University. Er is ook een Japan-brede database van Werner syndroom en het Internationaal Register aan de Universiteit van Washington. Deze registers zijn het verstrekken van onderzoekers met inzichten in hoe onze genen werken, hoe ze interageren met het epigenoom, en hoe dat past bij veroudering als geheel.

Wetenschappers begrijpen nu dat WRN is de sleutel tot hoe de hele cel, hoe al ons DNA werkt-in lezen, kopiëren, ontvouwen en repareren. Verstoring van WRN leidt tot wijdverspreide instabiliteit in het hele genoom. “De integriteit van het DNA wordt veranderd, en je krijgt meer mutaties… meer deleties en aberraties. Dit is overal in de cellen,” zegt George Martin. “Grote stukken worden eruit gesneden en herschikt.” De afwijkingen zitten niet alleen in het DNA, maar ook in de epigenetische markeringen eromheen.

De hamvraag is of deze markeringen een afdruk zijn van ziekten en veroudering of dat de markeringen ziekten en veroudering veroorzaken en uiteindelijk de dood. En als dat laatste het geval is, zou het bewerken of verwijderen van epigenetische markeringen veroudering of leeftijdsgebonden ziekten dan kunnen voorkomen of terugdraaien?

Voordat we die vraag kunnen beantwoorden, is het een feit dat we betrekkelijk weinig weten over de processen waardoor epigenetische markeringen feitelijk worden toegevoegd en waarom. Horvath ziet methyleringsmerken als de wijzerplaat van een klok, maar niet noodzakelijkerwijs als het onderliggende mechanisme dat de klok laat tikken. Andere onderzoekers hebben ook een tipje van de sluier opgelicht.

In 2006 en 2007 publiceerde de Japanse onderzoeker Shinya Yamanaka twee studies waarin hij ontdekte dat door vier specifieke genen – die nu Yamanaka-factoren worden genoemd – in een volwassen cel te stoppen, die cel kan worden teruggespoeld naar een eerdere embryonale staat, een stamcel, van waaruit hij vervolgens in elk ander celtype kan worden veranderd. Deze methode, die Yamanaka de Nobelprijs opleverde, is een drijfveer geworden voor stamcelonderzoek. Maar wat dit des te interessanter maakte was dat het de epigenetische leeftijd van de cellen volledig terugzette naar een prenataal stadium, de epigenetische markeringen uitwisend.

Onderzoekers repliceerden Yamanaka’s experimenten in muizen met een aandoening genaamd Hutchinson-Gilford progeria syndroom, die vergelijkbare symptomen heeft als Werner, maar alleen kinderen treft (Werner wordt soms volwassen progeria genoemd). Opmerkelijk genoeg verjongden de muizen kort, maar ze stierven binnen een paar dagen. Het volledig herprogrammeren van de cellen had ook geleid tot kanker en verlies van het vermogen van de cellen om te functioneren.

Toen, in 2016, hebben wetenschappers van het Salk Institute in Californië een manier ontworpen om de cellen van muizen met progeria gedeeltelijk te verjongen met behulp van een lagere dosis van de Yamanaka-factoren voor een kortere periode. De vroegtijdige veroudering vertraagde bij deze muizen. Zij zagen er niet alleen gezonder en levendiger uit dan progeria-muizen die de behandeling niet hadden ondergaan, maar hun cellen bleken ook minder epigenetische markeringen te vertonen. Bovendien leefden ze 30 procent langer dan de onbehandelde muizen. Toen de onderzoekers dezelfde behandeling toepasten op normaal ouder wordende muizen, verjongden ook hun alvleesklieren en spieren.

Afzonderlijk gebruiken dezelfde wetenschappers ook gene editing technologie op muizen om andere epigenetische markeringen toe te voegen of te verwijderen en te zien wat er gebeurt. Ze proberen ook de histon-eiwitten te wijzigen om te zien of dat de activiteit van de genen kan veranderen. Sommige van deze technieken hebben al resultaten opgeleverd bij het terugdraaien van diabetes, nierziekten en spierdystrofie bij muizen. Het team probeert nu soortgelijke experimenten uit op knaagdieren om te zien of ze de symptomen van artritis en de ziekte van Parkinson kunnen verminderen.

De grote vraag blijft: houdt de verdwijning van de epigenetische markeringen verband met de omkering van de celontwikkeling – en mogelijk de veroudering van de cel – of is het een ongerelateerd neveneffect? Wetenschappers proberen nog steeds te begrijpen hoe veranderingen in epigenetische markeringen verband houden met veroudering, en hoe Yamanaka-factoren in staat zijn om verouderingsgerelateerde aandoeningen om te keren.

Horvath zegt dat, vanuit epigenetisch oogpunt, er duidelijke overeenkomsten zijn in veroudering in vele regio’s van het lichaam. Epigenetische veroudering in de hersenen is vergelijkbaar met die in de lever of de nieren, met vergelijkbare patronen van methyleringssporen. Als je het bekijkt in termen van deze markeringen, zegt hij, “is veroudering eigenlijk vrij eenvoudig, omdat het zeer reproduceerbaar is in verschillende organen.”

Er heerst koorts rond het idee van het resetten of herprogrammeren van de epigenetische klok, vertelt Horvath me. Hij ziet een enorm potentieel in dit alles, maar zegt dat het de sfeer heeft van een goudkoorts. “Iedereen heeft een schop in zijn hand.”

Jamie Hackett, een moleculair bioloog aan het European Molecular Biology Laboratory in Rome, zegt dat de opwinding komt door de suggestie dat je invloed kunt hebben op je genen. Voorheen was er het fatalistische gevoel dat je opgescheept zat met wat je kreeg, en dat je er niets aan kon doen.

Terug in de ziekenhuiskamer in Chiba trekt Nagashima een van zijn hoge gympen uit, die hij met inlegzolen heeft bekleed om het lopen draaglijker te maken.

Hij vertelt me over zijn vroegere vriendin. Ze hadden willen trouwen. Ze had er begrip voor na zijn diagnose en deed zelfs een genetische test om er zeker van te zijn dat ze de aandoening niet zouden doorgeven aan hun kinderen. Maar toen haar ouders zijn ziekte ontdekten, keurden ze het af. De relatie eindigde.

Hij heeft nu een nieuwe vriendin. Hij wil van haar zijn levenspartner maken, vertelt hij, maar daarvoor moet hij de moed opbrengen om haar ouders om toestemming te vragen.

Nagashima trekt een bruine sok omlaag en onthult een wit verband dat om de zool van zijn gezwollen voet en enkels is gewikkeld. Daaronder is zijn huid rauw en zijn rode zweren te zien, veroorzaakt door zijn ziekte. “Itai,” zegt hij. Het doet pijn. Dan lacht hij. “Gambatte,” zegt hij. “Ik zal het doorstaan.

Bloedcellen zouden de hoofdklok achter veroudering kunnen bevatten

Dit artikel verscheen eerst op Mosaic en is hier opnieuw gepubliceerd onder een Creative Commons licentie.