Een verband tussen de darmmicrobiota en de hersenen wordt al lang verondersteld, maar in de afgelopen decennia zijn studies begonnen met het rapporteren van causale effecten van de darmmicrobiota op onze hersenen en ons gedrag, en zijn de onderliggende moleculaire mechanismen beginnen te worden opgehelderd.

Scheidene vroege studies in diermodellen leverden bewijs dat stress de samenstelling van de darmmicrobiota kan verstoren en dat enterische pathogenen het gedrag van de gastheer kunnen beïnvloeden. In 2004 toonde een studie aan dat kiemvrije muizen (GF) een verhoogde hormonale respons vertonen op stress veroorzaakt door fysieke dwang, wat impliceert dat de microbiota de neuro-endocriene hypothalamus-hypofyse-bijnieras (HPA) beïnvloedt, het centrale stressresponssysteem. De effecten van de microbiota – of de afwezigheid ervan – op het gedrag bleven echter onduidelijk. Zeven jaar later, in 2011, wierpen verschillende experimentele bevindingen bij muizen licht op hoe een gebrek aan conventionele microbiota het gedrag, de genexpressie in de hersenen en de ontwikkeling van het zenuwstelsel beïnvloedt.

Uit studies bleek dat met GF en antibiotica behandelde muizen minder angstig gedrag vertoonden in vergelijking met specifieke pathogeenvrije (SPF) controles. Zo bleken GF-muizen meer tijd door te brengen op de open armen van het verhoogde plus doolhof (EPM) en in het verlichte compartiment van de licht-donker box, dan hun SPF-tegenhangers. De nakomelingen van GF-muizen die waren geconventioneerd met SPF-microbiota, maar niet GF-muizen die als volwassenen werden geconventioneerd, vertoonden gedrag dat vergelijkbaar was met dat van SPF-controles, wat suggereert dat de microbiota de hersenen kunnen beïnvloeden tijdens een ‘kritieke periode’ van de ontwikkeling.

Gerelateerd werk toonde een effect aan van verschillen in darmmicrobiota op gedrag. Muizen die werden behandeld met een mengsel van antimicrobiële stoffen (ATM) vertoonden meer exploratief gedrag, en GF BALB/c-muizen (die gewoonlijk timide zijn) die werden gekoloniseerd met microbiota van een andere muizenstam vertoonden meer exploratief gedrag dan muizen die BALB/c-microbiota kregen, en vice versa. Verder bleek dat behandeling van SPF-muizen met het probioticum Lactobacillus rhamnosus (JB-1) angst- en depressieachtig gedrag verminderde.

Naast gedragsverschillen vertoonden de hersenen van dieren met veranderde of afwezige darmmicrobiota diverse moleculaire verschillen. Deze omvatten hersenregiospecifieke veranderingen in niveaus van brain-derived neurotrophic factor (BDNF; waarvan bekend is dat het wordt gemoduleerd bij angst en depressie), verschillen in de expressie van diverse neurotransmitterreceptoren en veranderingen in de omzet van bepaalde neurotransmitters, waaronder serotonine.

Inderdaad heeft veel onderzoek zich sindsdien gericht op serotonine als een knooppunt van darmmicrobiota-herseninteracties. Sporevormende darmbacteriën bleken de productie van serotonine door enterochromaffinecellen in de dikke darm van muizen te stimuleren, hoewel niet precies duidelijk is hoe dit de hersenen kan beïnvloeden. Bovendien vertonen mannelijke (maar geen vrouwelijke) GF-muizen hogere niveaus van serotonine in de hippocampus en hogere plasmaniveaus van een serotonine-precursor, wat suggereert dat bepaalde invloeden van de darmmicrobiota op de hersenen seksespecifiek kunnen zijn.

Hoe de darmmicrobiota signalen afgeven aan de hersenen is het onderwerp geweest van veel onderzoek. Bewijsmateriaal uit modellen van multiple sclerose en beroerte suggereerde dat veranderingen in de darmmicrobiota indirect het centrale zenuwstelsel kunnen beïnvloeden via effecten op immuunhomeostase en immuunreacties. Ter ondersteuning van een vagus-nerve gemedieerde route voor signalen afkomstig van de darm, blokkeerde het doorsnijden van de vagus zenuw onder het diafragma de anxiolytische en genexpressie effecten van L. rhamnosus (JB-1). Daarentegen verhinderde het doorsnijden van de nervus vagus of de sympatische zenuwen de effecten van ATM op angstig gedrag niet, en de met ATM behandelde muizen vertoonden geen duidelijke tekenen van darmontsteking of veranderingen in de neurotransmitterniveaus in de darmen, wat erop wijst dat sommige communicatiewegen tussen darm en hersenen onafhankelijk van het immuunsysteem en het zenuwstelsel zouden kunnen zijn.

In feite is later onderzoek begonnen andere middelen van darm-hersencommunicatie aan het licht te brengen – in het bijzonder van micro-organismen afgeleide producten die direct of indirect signalen aan het zenuwstelsel kunnen afgeven. Zo vertoonden de nakomelingen van muizen met immuunuitval darmdysbiose, verstoorde darmintegriteit en gedragsafwijkingen (waaronder angstig gedrag), evenals hoge serumspiegels van een microbiële metaboliet die, wanneer geïnjecteerd in wild-type muizen, angstig gedrag induceerde. Evenzo bevorderde in een model van de ziekte van Parkinson (een neurologische aandoening die wordt geassocieerd met α-synucleïne aggregatie in de hersenen) de aanwezigheid van darmmicrobiota of microbieel geproduceerde vetzuren met een korte keten neuroinflammatie, motorische stoornissen en α-synucleïne pathologie.

Nagenoeg al het werk op dit gebied is tot op heden uitgevoerd in diermodellen, en het vaststellen of deze bevindingen zich vertalen naar de mens zal cruciaal maar uitdagend zijn. Als voorbeeld van een dergelijke inspanning werd in een studie het verband onderzocht tussen de samenstelling van de fecale microbiota en de levenskwaliteit, waarbij gebruik werd gemaakt van gegevens van meer dan 1.000 mensen. Naast het identificeren van bacteriële geslachten die geassocieerd zijn met een hogere levenskwaliteit of depressie, voerden ze metagenomische analyses uit die aangaven dat het potentieel van micro-organismen om bepaalde neuroactieve metabolieten te synthetiseren ook kan correleren met geestelijk welzijn.

De hierboven beschreven studies hebben samen de basis gelegd voor ons begrip van de effecten van de darmmicrobiota op de hersenen en het gedrag, en de mechanismen die daaraan ten grondslag liggen, en vormen de eerste pogingen om de relevantie van de bevindingen in diermodellen voor de mens te onderzoeken.