De cardiologische gemeenschap ontwaakt voor een welig tierende epidemie van type II diabetes en zijn gemeenschappelijke metgezel, het metabool syndroom. Naarmate de zwaarlijvigheid van de Amerikaanse bevolking toeneemt, neemt de morbide constellatie van obesitas, hypertensie, glucose-intolerantie, insulineresistentie en dyslipidemie (gekenmerkt door overvloedige triglyceride (TG)-rijke lipoproteïnen, lage niveaus van atheroprotectieve high-density lipoproteïne , en kleine, dichte low-density lipoproteïne deeltjes) toe.1 Baanbrekend werk van verschillende laboratoria heeft ons pathofysiologisch inzicht verschaft voor het begrijpen van sommige van de vasculaire complicaties van diabetes. Bij hyperglykemie versmelten glucosemoleculen zich via een niet-enzymatisch mechanisme met de reactieve zijketens van het aminozuur lysine op eiwitmoleculen (figuur). Via een reeks welbegrepen chemische reacties kan deze niet-enzymatische glycatie uiteindelijk condensaten met een hoger moleculair gewicht doen ontstaan die bekend staan als geavanceerde glycatie-eindproducten (AGE).2,3 De vorming van karamel uit suiker biedt een eenvoudige analogie voor dit proces. Dergelijke reacties kunnen alomtegenwoordig zijn – ze komen zowel binnen als buiten de cel voor, waarbij de functies van niet alleen eiwitten, maar ook van lipiden en nucleïnezuren chemisch worden gewijzigd en mogelijk veranderd.

Onderzoekers hebben de opbouw van door AGE gemodificeerde macromoleculen al vele jaren erkend. Recente ontdekkingen hebben echter een nieuw verband gelegd tussen AGE-gemodificeerde eiwitten en het veranderde gedrag van cellen die betrokken zijn bij slagaderaandoeningen. Stern en collega’s hebben een celoppervlakte receptor voor AGE (RAGE) gekarakteriseerd.2 Een aantal groepen hebben aangetoond dat het aanslaan van RAGE de ontstekingsfuncties van endotheelcellen, gladde spiercellen en macrofagen kan activeren, celtypes die nauw betrokken zijn bij atherogenese. Inschakeling van RAGE kan ook oxidatieve stress verhogen. Naast het binden van AGE, kan RAGE ook cytokines binden van de S100/calgranuline familie, wat een andere link legt tussen RAGE expressie en ontsteking, een proces dat we nu erkennen als fundamenteel in het ontstaan en de complicatie van atherosclerotische laesies.

Vroeger toonden Schmidt, Stern, en collega’s aan dat het onderbreken van AGE signalering in atherosclerose-gevoelige muizen door het toedienen van een decoy, een oplosbare vorm RAGE, de vorming van nieuw atheroom verminderde. In het huidige nummer van Circulation toont deze groep nu aan dat toediening van oplosbare RAGE de progressie van reeds gevestigd atheroom kan stoppen.4 Deze behandeling vermindert de grootte van laesies en verandert ook kwalitatieve kenmerken van plaques die wijzen op verminderde ontsteking en verhoogde “stabiliteit “5. Remming van RAGE signalering verminderde niveaus van matrix-afbrekende proteinases en verhoogde niveaus van interstitieel collageen, de cruciale beschermer van de integriteit van de vezelige kap van de plaque. Deze belangrijke nieuwe experimenten bevorderen niet alleen onze kennis van de pathofysiologie van experimentele atherosclerose in deze diabetische, atherosclerose-gevoelige muizen, maar wijzen ook op een nieuw therapeutisch doelwit van aanzienlijk belang, gezien de epidemie van diabetische vaatziekten waarmee we nu worden geconfronteerd.

Vorming van AGE houdt vermoedelijk verband met het niveau van glycemie. Onze veelgebruikte klinische index van glycemische controle, hemoglobine A1C, meet een eiwit (hemoglobine) dat niet-enzymatische glycatie heeft ondergaan, en correleert met AGE niveaus. Behandelingen die de bloedsuikerspiegel verlagen, verlagen het niveau van dit indicator-glycoproteïne. Gezien dit verband tussen glycemische controle en liganden voor RAGE, zou men logischerwijze kunnen veronderstellen dat strikte glycemische controle bescherming zou bieden tegen diabetische vasculaire complicaties. Verschillende belangrijke klinische studies hebben inderdaad aangetoond dat een strikte glycemische controle de incidentie van microvasculaire complicaties van diabetes zoals nefropathie, retinopathie en neuropathie aanzienlijk vermindert.6-9

De plausibele hypothese dat een strikte glycemische controle eveneens het risico van macrovasculaire complicaties van diabetes zoals myocardinfarct zou verminderen, heeft tot dusver echter nog geen brede klinische bewijzen opgeleverd. Een aantal goed uitgevoerde klinische studies, zoals het University Group Diabetes Program (UGDP) en de United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), hebben slechts een beperkt of geen verband gevonden tussen glykemische controle en diabetische macrovasculaire manifestaties (tabel 1).6-9 In schril contrast hiermee tonen talrijke studies consequent aan dat farmacologische interventies die gericht zijn op de met type II diabetes geassocieerde dyslipidemie en hypertensie, het risico van macrovasculaire complicaties bij dergelijke patiënten aanzienlijk kunnen verminderen. Het doel om te bewijzen dat glycemische controle ook het risico op een hartaanval of beroerte kan verlagen, lijkt dus nog buiten bereik.8,9

Uit klinisch onderzoek blijkt dat strikte glycemische controle microvasculaire aandoeningen in grotere mate voorkomt dan macrovasculaire manifestaties. Verschillende factoren kunnen aan dit verschil bijdragen (tabel 2). Het is goed mogelijk dat de tot dusver verrichte studies net niet krachtig genoeg zijn om de vraag te beantwoorden, aangezien zij vaak een tendens tot vermindering van cardiovasculaire voorvallen laten zien, maar geen statistische significantie bereiken. De intensieve antidiabeticabehandelingsarm in de UKPDS rapporteerde inderdaad een vermindering van 16% van het aantal myocardinfarcten (MI) (P=0,052). Zelfs als onderpowering bijdraagt tot deze mogelijke glucoseparadox, blijkt dat de huidige antidiabetische behandelingen niet het effect evenaren van behandelingen zoals statines of onderbreking van angiotensine II-signalering (tabel 1).

De specifieke interventies die worden gebruikt om de glycemie te verlagen, kunnen ook bijdragen aan het onvermogen om verlagingen van macrovasculaire eindpunten aan te tonen. Bij sommige antidiabetesbehandelingen kunnen ongewenste effecten een tegenwicht vormen tegen de potentiële voordelen. In het algemeen zijn interventies die de insulinetoevoer verhogen (bv. insuline zelf en sulfonylureumderivaten) minder veelbelovend gebleken voor het beperken van cardiovasculaire complicaties dan interventies die het glucosegebruik verbeteren of de insulineresistentie verminderen. In één arm van de UKPDS verminderde monotherapie metformine het MI met 39% (P≈0,01) in een subgroep met overgewicht, een voordeel dat niet werd gezien bij patiënten die metformine plus sulfonylureum of insuline nodig hadden.10 Thiazolidinedionen (de “glitazonen”) zijn veelbelovend als insulinesensibilisatoren en verdienen een zorgvuldige klinische evaluatie van de cardiovasculaire voordelen.11

Misschien verklaart een te korte duur of een te late instelling van een betere glycemische controle het gebrek aan effect op eindpunten in verband met atherosclerose bij patiënten met diabetes. Wij weten dat de stofwisselingsstoornissen bij type II-diabetes vele jaren voorafgaan aan de ontwikkeling van echte diabetes. Het is dus mogelijk dat hyperglykemie in de loop van de tijd zoveel schade heeft aangericht dat de duur van de behandeling die in klinische proeven wordt gegeven, niet voldoende is om de schade te herstellen. Over een vergelijkbare behandelingsduur (3 tot 5 jaar) kunnen andere interventies echter macrovasculaire gebeurtenissen verminderen, zoals aangetoond met statines, fibraten en middelen die angiotensine II-signalering verstoren.

De verwachting dat strikte glycemische controle alleen atherosclerose bij type II-diabetes kan matigen, houdt geen rekening met de veelheid van metabole en ontstekingsfactoren die daartoe bijdragen (figuur). Vetweefsel zelf kan ontstekingsbevorderende stimuli afgeven die “echo’s” kunnen produceren ter hoogte van de slagaderwand.12 Bovendien kunnen tumornecrosefactor-α en andere ontstekingsbevorderende cytokines die door adipocyten worden geproduceerd, de productie in de lever van fibrinogeen en plasminogeen activator inhibitor verhogen, waardoor de hemostatische balans in de vaatwand doorslaat in de richting van trombose. Deze cytokinen kunnen de productie van C-reactief proteïne door hepatocyten op gang brengen. C-reactief proteïne kan niet alleen het risico op vasculaire complicaties aangeven, maar kan ook een rol spelen als een pro-inflammatoire mediatator13 en zelfs het ontstaan van nieuwe diabetes voorspellen.14

Bovendien kan het complexe patroon van dyslipidemie dat vaak bij type II diabetes wordt aangetroffen, ook arteriële ontsteking en dus atherogenese bevorderen. Hoewel patiënten met type II diabetes vaak een gemiddeld LDL-gehalte hebben, vertonen zij meestal kwalitatieve afwijkingen in deze deeltjes. Het kleine, dichte LDL dat typisch is voor type II diabetes is bijzonder gevoelig voor oxidatieve modificatie en daardoor voor het uitlokken van ontsteking. De TG-rijke lipoproteïnen, zoals β-lipoproteïne met zeer lage dichtheid, kunnen ook ontstekingen uitlokken door de transcriptiefactor NF-κB te activeren, een orkestrator van de expressie van proinflammatoire genen die verband houden met atherogenese.15 Lage niveaus van HDL beroven de vaatwand van een beschermend deeltje dat de uitscheiding van lipiden uit de vaatwand bevordert en antioxidant-enzymen transporteert. De multifactoriële complexiteit van diabetische vaatziekten kan dus het vermogen van strikte glycemische controle om atherosclerotische gebeurtenissen te voorkomen, belemmeren. Hoewel de studie van Bucciarelli et al4 een belangrijke rol voor RAGE in de progressie van atheromen suggereert, moeten we niettemin erkennen dat het beheer van diabetische macrovasculaire ziekte veel meer vereist dan aandacht voor glycemie.

Hoewel we uitkijken naar lopende en toekomstige trials met bestaande antidiabetische geneesmiddelen en de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor diabetische macrovasculaire ziekte, moeten we niet vergeten therapieën toe te passen die vandaag bekend zijn om vasculaire complicaties van diabetes te voorkomen. Bewezen strategieën zijn onder meer het aanpakken van de protrombotische toestand met aspirine, het behandelen van dyslipidemie tot de waarden die in de nationale richtlijnen worden nagestreefd, en het bereiken van bloeddrukdoelstellingen van 130/85 mm Hg, zoals voorgeschreven door de American Diabetes Association.9 Niet-farmacologische aanpassingen van de levensstijl, hoewel in de praktijk moeilijk te verwezenlijken, kunnen de metabole variabelen bij type II-diabetes die gecorreleerd zijn met cardiovasculaire gebeurtenissen, op indrukwekkende wijze verbeteren. Op basis van opwindende en nieuwe onderzoekspistes zoals die van Bucciarelli et al.4 kunnen we uitzien naar een “tijdperk van AGE” als een toekomstig therapiedoel. Naast een glucoseparadox worden we geconfronteerd met een “behandelparadox”: onvoldoende toepassing van therapieën die de macrovasculaire eindpunten bij diabetes kunnen verbeteren. Hoewel we wachten op de vooruitgang van morgen, moeten we vandaag onze huidige preventieve richtlijnen met verhoogde ijver implementeren om de groeiende last van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit onder patiënten met diabetes te verminderen.

De meningen die in dit redactioneel zijn verwoord, zijn niet noodzakelijk die van de redacteuren of van de American Heart Association.

Footnotes