In 1973 werd hij als free agent gecontracteerd door de Dallas Cowboys en maakte hij deel uit van het team als derde-team wide receiver vanwege zijn special teams-spel. Als rookie verving hij Otto Stowe nadat Stowe een gebroken enkel had opgelopen in de zevende wedstrijd van het seizoen tegen de Philadelphia Eagles, en zijn vervanger Mike Montgomery zou ook geblesseerd uitvallen in de volgende wedstrijd. Hij verscheen in 14 wedstrijden met 6 starts, maakte 22 recepties voor 388 yards en 2 touchdowns.

In 1974 vroeg Stowe om te worden verhandeld en werd Pearson de full-time starter tegenover Golden Richards. Hij leidde het team met 62 ontvangsten en 1.087 yards, terwijl hij ook 2 touchdowns ving. Hij zou het team blijven leiden in ontvangen tot 1978, toen Tony Hill de nummer één rol overnam op wide receiver.

In 1979, hielpen hij en Tony Hill – samen met Tony Dorsett – de Cowboys het eerste team in de NFL geschiedenis te worden met twee 1.000-yards wide receivers en een 1.000-yard running back, toen hij 55 ontvangsten, 1.026 yards en 8 touchdowns registreerde. Pearson en Hill werden ook de eerste wide receiver tandem in de geschiedenis van de Cowboys die 1.000-yard ontvangende seizoenen in hetzelfde jaar optekenden.

In 1980 overtrof hij Bob Hayes’ club mark in ontvangsten en werd door de Cowboys geselecteerd als hun genomineerde voor NFL Man of the Year. In de 1981 NFC Championship Game tegen de San Francisco 49ers, maakte Pearson “The Catch” bijna irrelevant toen hij, in de laatste momenten van de wedstrijd, een lange pass ving van Danny White die voor een touchdown zou zijn gegaan en de wedstrijd zou hebben gewonnen voor de Cowboys als 49ers cornerback Eric Wright niet een één-handige tackle met een paardenkraag had gemaakt, waardoor hij net buiten field-goal range werd gestopt (White struikelde in het volgende spel, waardoor de 49ers de overwinning behielden en in Super Bowl XVI kwamen).

In 1983, passeerde hij Hayes als de franchise leider in ontvangen yards.

In maart 1984 viel Pearson in slaap terwijl hij in zijn Dodge Daytona reed, waardoor hij tegen een geparkeerde tractor-oplegger botste. Pearson liep bij het ongeluk een leverblessure op die zijn carrière beëindigde, en zijn broer Carey kwam bij het ongeluk om het leven.

Pearson hielp de Cowboys aan drie Super Bowl-optredens en een overwinning in Super Bowl XII in 1978. Hij scoorde ook een touchdown in Super Bowl X. Pearson stond bekend als “Mr. Clutch” voor zijn vele vangballen in game-winning situaties, vooral de Hail Mary ontvangst van Roger Staubach die de overwinning op de Vikings bezegelde in een 1975 playoff wedstrijd, een van de meest beruchte plays in de NFL geschiedenis. Hij ving ook de game-sealing touchdown in een 1973 playoff wedstrijd tegen de Los Angeles Rams en de game-winning touchdown pass van reserve quarterback Clint Longley in de 1974 Thanksgiving wedstrijd tegen de Washington Redskins. Alle drie de plays werden genoemd in de Top 75 plays in de NFL geschiedenis door NFL Films in 1994. Pearson speelde een belangrijke rol in een vierde play op die lijst, toen hij het laatste blok gooide om Tony Dorsett’s weg naar de end zone vrij te maken op zijn 99-yard touchdown run in 1983. Bovendien in de 1980 playoff wedstrijd in Atlanta, hielp Pearson’s clutch receptions die wedstrijd te winnen in een comeback van de Cowboys.

Hij groeide uit tot een van de grootste wide receivers van de NFL, en behaalde carriere records van 489 ontvangsten en 7.822 ontvangende yards, samen met 189 rushing yards, 155 yards returning kickoffs, en 50 touchdowns (48 ontvangend en twee fumble recoveries). Pearson werd uitgeroepen tot één van de Top 20 Pro Football All-Time wide receivers, hij werd ook erkend voor zijn prestaties door te worden genoemd in het NFL 1970s All-Decade Team. Ondanks dit feit was hij de enige speler van het team die destijds niet in de Pro Football Hall of Fame werd opgenomen, waaronder de enige uit de categorie aanvallend eerste team.

Pearson werd driemaal All-Pro genoemd (1974, 1976-77) All-NFC in 1975 en tweede Team All-NFC in 1978. Daarnaast was Pearson een Pro Bowler in 1974, 1976 en 1977. Hij werd in 1977 door The Football Digest NFL receiver of the year genoemd. Hij leidde de National Football Conference (NFC) in passontvangsten in 1976 met 58. Hij was offensive captain voor de Cowboys in 1977, 1978, 1982 en 1983.

In 1984 werd hij benoemd in het Dallas Cowboys 25th anniversary team.

In 2009, op de NFL Network show “NFL’s Top 10”, in de aflevering getiteld “Greatest Dallas Cowboys”, is hij nummer 10 op de lijst, hoewel de update in 2016 waar Drew niet op de lijst stond en werd vervangen door Randy White als #10 ook.

Op 19 augustus 2011, Cowboys eigenaar Jerry Jones kondigde aan dat Pearson was geselecteerd voor opname in de Dallas Cowboys Ring of Honor. Pearson, Charles Haley en Larry Allen werden tijdens de halftime-show van de wedstrijd Cowboys-Seahawks op 6 november 2011 ingewijd.

De Professional Football Researchers Association benoemde Pearson tot de PFRA Hall of Very Good Class of 2010.

Pearson werd genoemd als senior finalist voor de Pro Football Hall of Fame in de Class of 2020 als onderdeel van haar “Centenial Slate” van 20 senior finalisten. Hij werd echter net niet in de Hall opgenomen. Het jaar daarop werd hij benoemd tot de enige senior finalist voor de klasse van 2021.

Op 6 februari 2021 werd Pearson benoemd tot de 2021 Pro Football Hall of Fame-klasse.