Ongeveer een kwart van de patiënten met congestief hartfalen (CHF) heeft een verlengd QRS-interval (≥120 ms) op het oppervlakte-ECG.1 Daarnaast hebben mannen met een volledig bundeltakblok (BBB) een hogere prospectieve incidentie van CHF.2 Bovendien is een verlengd elektrocardiografisch QRS-interval geassocieerd met een verhoogde echocardiografische dwarsdoorsnede van de linker ventrikel (LV) bij personen zonder een voorgeschiedenis van CHF of myocardinfarct (MI).3 Deze observaties doen de mogelijkheid rijzen dat verlenging van de QRS-duur een marker kan zijn van ongunstige ventriculaire remodellering. Er is veel onderzoek gedaan naar QRS-verlenging, omdat cardiale resynchronisatietherapie een therapeutische optie is geworden voor hartinsufficiëntie bij patiënten met hartinsufficiëntie met een QRS-duur ≥130 ms.4 Cardiale resynchronisatietherapie vermindert de morbiditeit4 en mortaliteit5 en keert de remodellering van de LV bij hartinsufficiëntiepatiënten om.6

Het is echter onduidelijk of de associatie van volledige BBB met een verhoogd CHF-risico2,7 het gevolg is van een grotere belasting van risicofactoren,2,8 het gevolg is van een geassocieerde hogere LV-massa3,9,10 of systolische disfunctie,11 of dat het toe te schrijven is aan dyssynchrone contractie.2,11,12 Het is ook onzeker of minder ernstige QRS-verlenging (<120 ms) een voorbode is van een toekomstig risico op CHF.

Wij stelden de hypothese dat er een gradiënt van toenemend CHF-risico bestaat met toenemend elektrocardiografisch QRS-interval en dat de associatie van QRS-interval met CHF-risico kan worden gemedieerd door toegenomen LV-massa en/of asymptomatische LV-systolische disfunctie.3,9-11 Daarom hebben we de relatie onderzocht tussen de QRS-duur op een routine-ECG en de incidentie van hartinsufficiëntie bij follow-up in een grote, in de gemeenschap gevestigde steekproef.

Methoden

De opzet en selectiecriteria van de Framingham Heart Study zijn eerder beschreven.13 Personen uit het oorspronkelijke cohort die deelnamen aan de 16e (1979-1981) of de 17e (1982-1984) tweejaarlijkse onderzoekscyclus en bij deze onderzoeken beschikten over computergestuurde ECG-opnamen, kwamen in aanmerking (n=2081). ECG-opnamen werden verkregen van deelnemers gedurende 2 opeenvolgende cycli (van het midden van onderzoek 16 tot het eerste deel van onderzoek 17). Bij elk onderzoek ondergingen de deelnemers een anamnese, een lichamelijk onderzoek met meting van de bloeddruk, antropometrie en een laboratoriumonderzoek naar de risicofactoren. Deelnemers ondergingen ook transthoracale 2D geleide M-mode echocardiografie bij onderzoekscyclus 16.

We sloten personen uit bij de basisonderzoeken om de volgende redenen: prevalente CHF (volgens de Framingham-criteria, zie hieronder; Referentie 14) of MI of gebruik van antiaritmische medicatie of voorafgaande permanente pacemakerimplantatie (n=187). Na uitsluitingen bleven er 1759 deelnemers (1113 vrouwen) over die in aanmerking kwamen. Van alle deelnemers werd geïnformeerde toestemming verkregen en de studie werd goedgekeurd door de Institutional Review Board van het Boston Medical Center.

Vaststelling van CHF

Alle deelnemers aan de Framingham-studie staan onder voortdurende bewaking voor de ontwikkeling van cardiovasculaire aandoeningen, waaronder CHF. Een panel van 3 ervaren onderzoekers beoordeelt alle medische dossiers op verdenking van cardiovasculaire aandoeningen. De diagnose van een eerste episode van hartinsufficiëntie is gebaseerd op de criteria van de Framingham Heart Study,14 die een hoge specificiteit hebben voor de detectie van hartinsufficiëntie.15 De aanwezigheid van 2 belangrijke of van 1 belangrijke en 2 minder belangrijke criteria werd gebruikt om een episode van hartinsufficiëntie te definiëren. De criteria werden alleen aan CHF toegeschreven als er geen alternatieve verklaring was voor de symptomen en verschijnselen door andere medische aandoeningen (bijv. cirrose, nierfalen of chronische longziekte).

Electrocardiografische metingen

Bij de basisonderzoeken werden gecomputeriseerde ECG’s verkregen op een 3-kanaals simultaan systeem (Marquette Electronics). Standaard 12-afleidingen configuratie en XYZ orthogonale afleidingen werden analoog opgenomen en gedigitaliseerd en gelezen door het IBM Bonner (V2) programma.16 Het programma analyseerde alle 12 afleidingen en mat de maximale QRS-duur tot op 2 ms nauwkeurig.

Bij elk volgend tweejaarlijks onderzoek werd een standaard 12-afleidingen gecomputeriseerd ECG in rust verkregen. ECG’s bij deze bezoeken werden geïnterpreteerd door een Hartstudie-arts, en de maximale QRS-duur werd tot op 10 ms nauwkeurig vastgelegd, op basis van beoordeling van alle 12 afleidingen.

De volgende criteria, aanbevolen door een werkgroep van de Wereldgezondheidsorganisatie17 , werden gebruikt om BBB te categoriseren: linker BBB (LBBB) werd gedefinieerd als een QRS ≥120 ms, afwezigheid van Q-golven, en aanwezigheid van breed-getande R-golven in V5 en V6; aanwezigheid van monofasische QS in V1 en V2; en afwezigheid van secundaire R-golven in V1.17 Criteria voor rechter BBB (RBBB) waren QRS duur ≥120 ms; brede, ingekerfde R golven (rsr′, rsR′, of rSR′ patronen) in V1 en V2; en brede, diepe, en ingekerfde S golven in V5 en V6.17 Alle ECG’s met QRS ≥120 ms die niet voldeden aan de criteria voor LBBB of RBBB werden gecategoriseerd als “onbepaald. “17

Echocardiografische metingen

Alle deelnemers ondergingen een routinematige transthoracale 2D-geleide M-mode echocardiografie tijdens de 16e onderzoekscyclus. Voor deelnemers met gecomputeriseerde elektrocardiografische metingen bij onderzoek 17, gebruikten wij echocardiografische gegevens van onderzoek 16 (≈2 jaar daarvoor). Alle echocardiografische metingen werden verkregen door gebruik te maken van een “leading edge” techniek.18 LV massa werd berekend door gebruik te maken van de gestandaardiseerde formule.19 LV fractionele verkorting (FS) werd gebruikt als een indicator van LV systolische functie, waarbij een waarde van <0.29 duidt op systolische disfunctie.20

Statistische analyses

Het primaire resultaat was het optreden van een eerste episode van hartinsufficiëntie bij follow-up tot december 2003.

QRS-duur als categorische variabele

We definieerden 3 QRS-intervalcategorieën17: <100 ms (referent), 100 tot 119 ms (onvolledige BBB), en ≥120 ms (volledige BBB). Het aantal gevallen van hartinsufficiëntie werd berekend per 1000 persoonsjaren voor elke QRS-categorie en ook per type BBB. Kaplan-Meier curven werden geschat om de relatie van baseline QRS categorieën tot overleving zonder CHF te illustreren. We controleerden of aan de aanname van proportionaliteit van de gevaren was voldaan.

Multivariabele Cox proportionele hazard regressie21 werd gebruikt om de CHF incidentie in deelnemers met een onvolledige BBB en volledige BBB te vergelijken met die in individuen met een normale QRS duur (referentie groep). We testten ook op een trend voor toenemende CHF over de 3 QRS categorieën. Twee sets regressiemodellen werden geëvalueerd, gecorrigeerd voor: (1) leeftijd en geslacht; en (2) leeftijd, geslacht, body mass index (BMI), rookstatus, diabetes mellitus, systolische bloeddruk, gebruik van antihypertensieve behandeling, klepziekte (≥ graad 3/6 systolisch geruis of een diastolisch geruis bij lichamelijk onderzoek), en MI bij follow-up. Alle covariaten, inclusief de QRS duur categorie, werden gemodelleerd als tijdsafhankelijke variabelen; waarden werden elke 2 jaar geactualiseerd op basis van waarnemingen verkregen tijdens routine Heart Study onderzoeken.

We onderzochten of de mogelijke associaties van QRS interval met CHF incidentie werd gemedieerd door verhoogde LV massa3,9,10 of door LV systolische disfunctie11,22 door het uitvoeren van aanvullende analyses. In eerste instantie herhaalden wij alle analyses na uitsluiting van personen met een FS <0,29 (Tabel 3, model 2). Vervolgens herhaalden wij de analyses in de eerder genoemde subgroep, waarbij wij ons aanpasten aan de uitgangswaarde van de LV-massa (als continue variabele), naast alle andere covariaten (alle covariaten gemodelleerd als tijdsafhankelijke variabelen anders dan LV-massa; Tabel 3, model 3). Ten slotte herhaalden we de hierboven vermelde analyses, maar met extra aanpassing voor baseline FS als continue variabele (Tabel 3, model 4).

Baseline QRS-duur als continue variabele

We evalueerden Cox-modellen met baseline QRS-duur gemodelleerd als een continue variabele (logaritmisch getransformeerd om de verdeling te normaliseren). Twee reeksen modellen werden geëvalueerd, aangepast voor het volgende: (1) leeftijd en geslacht; en (2) alle andere covariaten bij baseline (zoals hierboven vermeld). In tegenstelling tot QRS-categorieën hebben we de continue QRS-duurwaarden niet elke 2 jaar bijgewerkt, omdat de vervolgonderzoeken niet hetzelfde IBM-programma voor QRS-metingen gebruikten; zoals eerder opgemerkt, werden de metingen bij de vervolgonderzoeken tot op 10 ms nauwkeurig verricht, terwijl de metingen bij de basislijnonderzoeken tot op 2 ms nauwkeurig werden verricht.

Om inzicht te krijgen in de mogelijke niet-lineariteit van de associaties tussen QRS-duur en CHF-risico, onderzochten we gegeneraliseerde additieve Cox-modellen met behulp van bestrafte splines.23 Met de spline-analyse kan de dosis-responsrelatie tussen QRS-duur en CHF-risico nauwkeuriger worden onderzocht dan met standaardanalyses op basis van QRS-categorieën, die de trends in de gegevens mogelijk niet adequaat beschrijven en geen efficiënt gebruik maken van informatie binnen de categorie.24

Aanvullende analyses

Effectmodificatie

We evalueerden voor effectmodificatie door leeftijd (< versus ≥70 jaar), geslacht, BMI (< versus ≥30 kg/m2), en hypertensie door geschikte interactietermen op te nemen in multivariabele modellen die testen op een stijgende trend over de QRS-duurcategorieën.

QRS-duur binnen het normale bereik en CHF-incidentie

Waar de primaire analyses zich richtten op het gehele bereik van QRS-waarden, hebben we aanvullende analyses uitgevoerd om te onderzoeken of er een gradiënt van toenemend CHF-risico aanwezig was voor QRS-duur binnen het normale bereik (<100 ms). Hiervoor gebruikten we tijdsafhankelijke analyses waarin personen met QRS <100 ms bij elk tweejaarlijks onderzoek werden ingedeeld in 2 groepen: QRS ≤80 ms (referent) en QRS >80 ms.

Type BBB bij baseline en CHF-incidentie

We onderzochten ook of de CHF-incidentie varieerde afhankelijk van het type BBB bij baseline in Cox-modellen (gecorrigeerd voor klinische covariaten bij baseline en MI bij follow-up) waarin personen met linker, rechter en onbepaalde BBB (zoals hierboven gedefinieerd) werden vergeleken met de referentiegroep (QRS-interval <100 ms).

Type hartfalen geassocieerd met baseline QRS-duurcategorie

Om inzicht te krijgen in het type hartfalen (systolisch versus diastolisch) dat geassocieerd is met de QRS-categorieën, hebben we echocardiografische rapporten bekeken in een subgroep van deelnemers bij wie binnen 30 dagen na hun eerste ziekenhuisopname voor CHF in een hedendaagse periode (1989-1998) een evaluatie van de LV-systolische functie was uitgevoerd. CHF werd verondersteld het gevolg te zijn van systolische disfunctie indien de geschatte LV ejectiefractie (LVEF) verkregen uit de ziekenhuisopnameverslagen <0.50 was, terwijl een ejectiefractie van ≥0.50 werd beschouwd als consistent met diastolisch CHF.25

Alle analyses werden uitgevoerd met behulp van SAS.26 De weergave van de multivariabel-gecorrigeerde hazard ratio op een logaritmische schaal tegen de QRS-duur werd gegenereerd met behulp van S-Plus. Een 2-zijdige P-waarde <0,05 werd als statistisch significant beschouwd.

Resultaten

Basiskenmerken van onze steekproef worden weergegeven in tabel 1. De prevalentie van hypertensie steeg over de QRS-duurcategorieën.

CHF-incidentie bij follow-up

Tijdens de follow-up (gemiddeld, 12,7 jaar; spreiding, 0,4 tot 22,3 jaar) ontwikkelden 324 deelnemers (205 vrouwen) CHF, waaronder 231 (17,3%) van 1339 personen in de normale QRS-groep, 62 (20,2%) van 307 personen met onvolledige BBB, en 31 (27,4%) van 113 deelnemers met volledige BBB. De overleving vrij van CHF nam af met toenemende baseline QRS duur categorie (figuur 1; log-rank P<0.0001). De incidentie van CHF nam toe over de QRS duur categorieën op een getrapte manier in beide geslachten (Tabel 2). In 57 (24,7%) van de 231 gevallen van hartinsufficiëntie in de normale QRS-groep, in 10 (16,1%) van de 62 gevallen van hartinsufficiëntie in de onvolledige BBB-groep en in slechts 4 (12,9%) van de 31 gevallen van hartinsufficiëntie in de volledige BBB-groep was er sprake van een voorgeschiedenis van een voorafgaand MI binnen 1 week voor het begin van de hartinsufficiëntie.

Multivariabele modellen met QRS-duurcategorieën

In multivariabele tijdsafhankelijke Cox-modellen (covariaten en QRS-duurcategorieën elke 2 jaar geactualiseerd) was onvolledige BBB geassocieerd met een 1.43-voudig CHF-risico (P=0,03), terwijl personen met volledige BBB een 1,74-voudig risico op CHF hadden (P<0,001) vergeleken met de referentiegroep (Tabel 3, model 1). De graded increase in CHF risico over QRS categorieën werd bevestigd in trend modellen.

Op de basislijn beschikten 1091 personen (62%) over gegevens over echocardiografisch FS. We vergeleken de groep personen met adequate echocardiogrammen met die met inadequate echocardiogrammen en zagen vergelijkbare percentages van CHF-incidentie in het algemeen en in de 3 QRS-categorieën (gegevens niet weergegeven). In de analyses van 1070 personen met FS ≥0.29 (na uitsluiting van 21 personen met verminderde FS), bleven de resultaten van onze primaire analyses robuust (Tabel 3, Model 2). Na additionele correctie voor baseline LV massa en FS achtereenvolgens (Tabel 3, modellen 3 en 4), bleef de associatie van volledige BBB met CHF risico gehandhaafd, maar de relaties van onvolledige BBB met CHF risico werden borderline statistisch significant gemaakt. In deze modellen bleef de graded increase in CHF risico over QRS categorieën robuust (trend over categorieën, Tabel 3, modellen 3 en 4).

Multivariabele modellen met baseline QRS-duur als continue variabele

In multivariabele modellen met baseline log-QRS-duur gemodelleerd als continue variabele, steeg de CHF-incidentie met langer QRS-interval in leeftijd- en geslachtgecorrigeerde modellen en in multivariabele modellen (HR per SD, 1,23; 95% CI, 1,08 tot 1,38; P<0,001). Een toename van 1 SD (0,15) in log-QRS komt overeen met een 1,2-voudige toename in QRS-duur in originele eenheden, of ongeveer een toename van 20 ms; het kan dus een toename vertegenwoordigen van 80 tot 100 ms of van 100 tot 120 ms. Onderzoek van regressiesplines toonde een toename in CHF-risico aan met toenemende baseline QRS-duur die steiler werd voor QRS-waarden ≥100 ms (figuur 2).

Aanvullende analyses

Effectmodificatie

Er was geen effectmodificatie naar geslacht, BMI, of hypertensiestatus. Bij stratificatie van onze steekproef in 2 leeftijdsgroepen (<70 versus ≥70 jaar) bleef het verband tussen QRS-duur en CHF-incidentie statistisch significant voor personen ≥70 jaar (HR per SD toename in log QRS, 1,26; 95% CI, 1,07 tot 1,48; P=0,005) maar werd afgezwakt bij degenen <70 jaar (HR per SD toename in log QRS, 1,13; 95% CI, 0,96 tot 1,34; P=0,13).

QRS-duur binnen het normale bereik (<100 ms) en CHF-incidentie

Type BBB bij uitgangswaarde en CHF-incidentie

Onder personen met volledige BBB bij uitgangswaarde, hadden degenen met LBBB de hoogste CHF-percentages, degenen met RBBB de laagste, en degenen met onbepaalde BBB hadden gemiddelde CHF-percentages (tabel I, beschikbaar in een online supplement op http://www.hypertensionaha.org). In multivariabele analyses waren LBBB en onbepaalde BBB geassocieerd met een hogere incidentie van CHF (aangepaste HR, 4.45; 95% CI, 2.33 tot 8.51 voor LBBB; P=0.0001; aangepaste HR, 2.18; 95% CI, 1.13 tot 4.20 voor onbepaalde BBB; P=0.02), terwijl personen met RBBB geen statistisch significant verhoogd risico op CHF hadden (aangepaste HR, 1.73; 95% CI, 0.93 tot 3.21; P=0.08) in vergelijking met personen met een onbepaalde BBB.08) in vergelijking met personen met een QRS-duur <100 ms.

Type hartfalen geassocieerd met basis QRS-duurcategorie

In verkennende analyses hebben we 82 deelnemers (25% van de gevallen van hartinsufficiëntie) geëvalueerd die binnen 30 dagen na hun eerste ziekenhuisopname voor hartinsufficiëntie een echocardiografische evaluatie hebben ondergaan (met behulp van schattingen van LVEF uit de ziekenhuisopnamedossiers). Van deze CHF-gevallen had 64% (37 van 58) in de normale QRS-duurgroep, 50% (7 van 14) in de onvolledige BBB-groep, en 50% (5 van 10) in de volledige BBB-categorie een LVEF <0,50.

Discussie

Principal Findings

Onze belangrijkste bevindingen zijn drieledig. Ten eerste hebben we een significant verband waargenomen tussen een langere QRS-duur en een toenemend CHF-risico. Onvolledige en volledige BBB werden geassocieerd met een 1,5- en 2-voudig risico op CHF, respectievelijk. Na correctie voor baseline LV massa en FS, bleef de associatie van volledige BBB met CHF risico robuust. Echter, de associatie van onvolledige BBB met het CHF risico werd marginaal significant, wat suggereert dat een grotere LV-massa en een lagere systolische functie, gedeeltelijk, het grotere CHF risico in deze groep kunnen verklaren. In secundaire analyses, beperkt tot individuen met een QRS <100 ms, zagen we een trend voor toenemende hartinsufficiëntie binnen dit bereik die geen statistische significantie bereikte, consistent met het steilere risico voor hartinsufficiëntie boven deze drempel in regressieplines. Ten tweede waren onvolledige en volledige BBB op baseline verantwoordelijk voor een bescheiden deel (30%) van de CHF-incidenten bij follow-up. We hadden beperkte statistische power om de variatie in het risico op hartinsufficiëntie te analyseren op basis van het type BBB. Een meerderheid van de hartinsufficiëntie voorvallen vond plaats bij personen met een normale QRS duur op baseline. Ten derde werden in secundaire analyses van een subgroep van personen die binnen 30 dagen na hun eerste ziekenhuisopname voor CHF een echocardiografisch onderzoek ondergingen, onvolledige en volledige BBB geassocieerd met zowel systolische als diastolische CHF.

Mogelijke mechanismen voor de associatie van een langere QRS-duur met CHF-risico

Er zijn verschillende mechanismen die de waargenomen associatie van een langere QRS-duur met CHF-risico kunnen verklaren. Ten eerste is het mogelijk dat de associatie van electrocardiografische QRS met CHF wordt verstoord door de grotere last van risicofactoren, zoals hypertensie,8 diabetes2 of ischemische hartziekte,27 bij individuen met BBB. Om mogelijke confounding te verminderen, hebben we deelnemers met prevalente CHF en MI bij baseline uitgesloten en gecorrigeerd voor hypertensie en andere risicofactoren (inclusief MI).

Ten tweede is het denkbaar dat een langere QRS-duur geassocieerd is met veranderingen in LV-structuur en -functie.3,9-11,22,28 We hebben aanvullende analyses uitgevoerd waarbij deelnemers met een verminderde FS werden uitgesloten en gecorrigeerd voor LV-massa en FS. In deze analyses bleef de associatie van volledige BBB met een groter CHF risico robuust, maar de relatie van onvolledige BBB met CHF risico werd verzwakt. Deze resultaten suggereren dat de associatie van een langere QRS duur met structurele en functionele LV veranderingen3,9-11,22 het verhoogde CHF risico, waargenomen met een onvolledige BBB, gedeeltelijk kan verklaren.

Een derde mechanisme kan de grotere prevalentie van ventriculaire dyssynchronie zijn bij individuen met een langere QRS, wat het CHF risico kan bevorderen. Omdat het basisonderzoek voorafging aan het gebruik van 2D en Doppler echocardiografie, konden we deze mogelijkheid niet onderzoeken. Al met al is het denkbaar dat alle 3 de pathofysiologische mechanismen bijdragen aan het verhoogde risico op hartinsufficiëntie bij personen met een langere QRS-duur.

Limitaties

Het is moeilijk om op basis van onze epidemiologische studie te concluderen dat de associatie van een langere QRS-duur met een groter risico op hartinsufficiëntie een oorzakelijk verband is. Zelfs als de QRS-duur slechts een marker (en geen oorzaak) van het CHF-risico zou zijn, zou het door het gemak van de meting en de routinematige beschikbaarheid een potentieel bruikbare indicator van het risico zijn. Het is echter opmerkelijk dat de QRS-duur voldoet aan verschillende van Hill’s criteria29 voor causaliteit van associaties, waaronder verlenging van de QRS-duur voorafgaand aan CHF (temporele relaties), waargenomen dosis-respons relatie, consistente bevindingen in meerdere modellen, en een biologisch plausibele causale associatie is (zoals gedetailleerd in de paragraaf hierboven). Het is bekend dat de meting van de QRS-duur afhankelijk is van de gebruiker, en de reproduceerbaarheid van de meting wordt verminderd door de aanwezigheid van geleidingsafwijkingen.30 Voor sommige van onze analyses waarbij QRS-categorieën werden gebruikt, combineerden wij de beoordeling van QRS-categorieën bij baseline (die met de computer werden uitgevoerd) met die bij follow-uponderzoeken (die handmatig door artsen werden bepaald); wij stellen dat de vaststelling van de QRS-categoriestatus door deze strategie niet in belangrijke mate zal worden vertekend. Wij gebruikten echter alleen baseline QRS metingen wanneer QRS duur als een continue variabele werd gemodelleerd. Onze steekproef van personen met beschikbare echocardiogrammen was bescheiden in omvang; vandaar dat de resultaten van onze subgroepanalyses door grote studies moeten worden bevestigd. Het gebruik van FS door M-mode echocardiografie als een indicator van LV systolische functie is een extra beperking, omdat een dergelijke beoordeling systolische functie van de basale LV segmenten weergeeft. Bovendien hebben wij, hoewel wij voor LV-massa hebben gecorrigeerd, geen rekening gehouden met de LV-diastolische functie, omdat dergelijke metingen bij de basisonderzoeken niet beschikbaar waren. Het is belangrijk om de beperkte generaliseerbaarheid van onze resultaten naar andere etnische groepen te benadrukken, gezien de overwegend blanke Framingham-steekproef.

Conclusies

In onze grote, in de gemeenschap gevestigde steekproef van personen van middelbare leeftijd en ouderen zonder eerdere hartinsufficiëntie of MI, was een langere elektrocardiografische QRS-duur geassocieerd met een verhoogd risico op hartinsufficiëntie. De associatie was het meest opvallend bij personen met een volledige BBB, die een 2-voudig risico op CHF hadden in vergelijking met mensen met een normale QRS-duur (<100 ms). Aanvullende prospectieve studies met grotere multi-etnische steekproeven zijn nodig om onze bevindingen te bevestigen en de mechanismen die ten grondslag liggen aan de waargenomen associatie op te helderen.

Footnotes