De klassieke “hypertensieve hoofdpijn,” aanwezig bij het ontwaken, kloppend van aard, en afnemend in de loop van de morgen, werd 90 jaar geleden beschreven door Janeway.1 Zijn patiënten beschreven het “zo vaak dat ik het bijna ben gaan zien als een typisch hypertensief symptoom. “1 Soortgelijke rapporten volgden; ongeveer de helft van de patiënten rapporteerde hoofdpijn.2 Janeway’s opvatting werd echter verworpen ten gunste van een interpretatie dat de hoofdpijn “een sociaal-psychologische stoornis was die werd uitgelokt door de herkenning van de hypertensie. “2 Dit volgde op de demonstratie 50 jaar geleden bij 200 opeenvolgende patiënten met hypertensie dat hoofdpijn veel voorkwam (74%) bij 96 patiënten die te horen hadden gekregen dat ze een hoge bloeddruk hadden, maar weinig (16%) bij 104 patiënten die dat niet hadden (de 2 groepen waren vergelijkbaar in bloeddruk en andere factoren)3; die bevinding werd later bevestigd in een groter (n=3858) onderzoek.4 Latere verklaringen waren dat woede- of angstgeïnduceerde hyperventilatie zowel hoofdpijn kan veroorzaken als de bloeddruk kan verhogen.5,6 Cross-sectionele studies hebben over het algemeen geen verband aangetoond tussen bloeddruk en hoofdpijn,4,7-21 wat de heersende opvatting versterkt dat er geen verband is met hoofdpijn22 of dat, als dat er wel is, de hoofdpijn te wijten is aan angst en spanning veroorzaakt door te horen dat men “hypertensie” heeft. “23 Onlangs vroeg een redactioneel artikel: “Waarom blijft de hypertensie-hoofdpijnmythe bestaan? “24

Tegenover deze negatieve observationele gegevens is het opvallend dat gepubliceerde interventiestudies hebben gesuggereerd dat bloeddrukverlagende medicijnen hoofdpijn voorkomen. Gegevens van 7 gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken naar 1 bloeddrukverlagend geneesmiddel, irbesartan, toonden aan dat het hoofdpijn voorkwam25; een groot gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek (niet dubbelblind) naar artsen die een geneesmiddel gebruikten om de bloeddruk te verlagen, toonde minder hoofdpijn aan bij behandelde patiënten26; en 2 niet-gerandomiseerde interventiestudies toonden aan dat wanneer patiënten met een hoge bloeddruk werden behandeld, hoofdpijn minder vaak voorkwam.7,27 De gerandomiseerde dubbelblinde studiegegevens hebben echter betrekking op slechts 1 geneesmiddel,25 en de andere resultaten zijn vatbaar voor vertekening.

Om te beoordelen of bloeddrukverlagende geneesmiddelen hoofdpijn voorkomen, rapporteren wij hier een meta-analyse van 94 gerandomiseerde placebogecontroleerde trials van 4 klassen bloeddrukverlagende geneesmiddelen waarin gegevens over de prevalentie van hoofdpijn werden gerapporteerd.

Methodes

De analyse werd aangepast aan onze eerder gerapporteerde systematische review van 354 gerandomiseerde placebogecontroleerde trials van 5 klassen bloeddrukverlagende geneesmiddelen in vaste doses28,29 waarin we hun werkzaamheid bij het verlagen van de bloeddruk en de prevalentie van bijwerkingen afhankelijk van de dosis hebben beoordeeld.28 In deze analyse hebben wij proeven met calciumkanaalblokkers uitgesloten, omdat deze (door vaatverwijding) hoofdpijn kunnen veroorzaken.

De analyse was gebaseerd op een systematische review van alle gerandomiseerde placebogecontroleerde proeven met enig geneesmiddel uit 4 klassen bloeddrukverlagende middelen (thiaziden, β-blokkers, ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten) in vaste doses die van 1966 tot 2001 zijn gepubliceerd. We gebruikten MEDLINE, maar doorzochten ook het Cochrane Controlled Trials Register en de Web of Science database, onderzochten citaties in de verslagen van de geïdentificeerde trials en in overzichtsartikelen, en vroegen farmaceutische bedrijven om trials te identificeren van medicijnen die zij produceerden. We gebruikten Medical Subject Headings (MeSH) termen die trials (klinische trial, gecontroleerde klinische trial, gerandomiseerde gecontroleerde trial, willekeurige toewijzing, dubbelblinde methode) en bloeddrukverlagende geneesmiddelen (antihypertensiva; hypertensie; bloeddruk; diuretica; thiazide; adrenerge β-antagonisten; ACE-remmers; receptoren, angiotensine/antagonisten en remmers; tetrazolen of de generieke en handelsnamen van individuele geneesmiddelen in de 4 klassen) omvatten. We zochten ook naar studies die de tekstwoorden gerandomiseerd of gerandomiseerd of de generieke of handelsnamen van de individuele geneesmiddelen bevatten.

We includeerden alle dubbelblinde trials met een duur van ≥2 weken bij volwassenen (≥18 jaar oud). We sloten onderzoeken uit zonder placebogroep, met een duur van <2 weken, met dosistitratie (zodat verschillende patiënten verschillende doses kregen), of waarin enkele controlepatiënten werden behandeld. We sloten ook trials uit waarin geneesmiddelen alleen in combinatie met andere geneesmiddelen werden getest, cross-over trials met een niet-gerandomiseerde volgorde van behandelings- en placeboperiodes, en trials waarin patiënten met hartfalen of acuut myocardinfarct werden gerekruteerd (maar voor het overige werden trials opgenomen, ongeacht de aandoeningen van de deelnemers).28 Trials werden niet uitgesloten als vergelijkbare proporties van behandelde en placebodeelnemers naast het testgeneesmiddel andere bloeddrukverlagende geneesmiddelen gebruikten, hoewel dit in bijna alle trials niet het geval was. In onderzoeken waarin de aantallen behandelde en placebodeelnemers die hoofdpijn rapporteerden tijdens de duur van het onderzoek werden gepubliceerd, noteerden wij deze gegevens. Wij registreerden ook de verlagingen van de systolische en diastolische bloeddruk als de verandering in de bloeddruk in zittende of liggende positie in de behandelde groep min die in de placebogroep (in cross-over trials, end-treatment min end-placebo bloeddruk).

De gegevens werden geanalyseerd met statistische software STATA. Onderzoeken met parallelle groepen en cross-overonderzoeken leverden vergelijkbare resultaten op, dus werden ze gecombineerd. De resultaten werden geanalyseerd op een intention-to-treat basis. De schattingen van elke studie van de verhouding tussen de kans op hoofdpijn bij deelnemers die een actieve behandeling kregen en die bij deelnemers die een placebo kregen, werden gecombineerd met behulp van een random-effects model gebaseerd op de methode van DerSimonian en Laird.30 We testten op heterogeniteit met behulp van de I2-test statistiek voorgesteld door Higgins en Thompson.31

We voerden 2 extra zoekacties uit in de databases. Om gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken naar het preventieve effect van bloeddrukverlagende medicijnen bij patiënten met migraine te identificeren, combineerden we de namen van individuele medicijnen of van de klassen van medicijnen met migraine, alle als MeSH-termen of tekstwoorden. Om observationele studies naar het verband tussen bloeddruk en hoofdpijn te identificeren, combineerden we de termen hypertensie of bloeddruk met hoofdpijn.

Resultaten

Tabel 1 geeft een overzicht van de details van de 94 geïdentificeerde trials. Tabel 2 toont de verlaging van de bloeddruk en de prevalentie van hoofdpijn naar gelang van de klasse van bloeddrukverlagende geneesmiddelen, met samenvattende schattingen voor de 4 klassen van geneesmiddelen samen. Gemiddeld verlaagde de behandeling in de 94 onderzoeken de systolische en diastolische bloeddruk met respectievelijk 9,4 en 5,5 mm Hg, gecorrigeerd voor de verandering in de placebogroepen. Een derde minder mensen rapporteerden hoofdpijn in de behandelde groep dan in de placebogroep (odds ratio, 0,67; 95% CI, 0,61 tot 0,74; P<0,001). Er was ook een statistisch zeer significante (P<0,001) vermindering van de prevalentie van hoofdpijn in trials van elk van de 4 klassen van bloeddrukverlagende geneesmiddelen.

Separate analysis of trials of parallel-group and cross-over design showed statistically significant reductions in the prevalence of headache in the treated groups compared with placebo in both. In de 84 onderzoeken met parallelle groep meldden gemiddeld 33% minder behandelde dan placebodeelnemers hoofdpijn (95% CI, 26 tot 39; P<0,001), en in de 10 cross-over onderzoeken meldden 45% minder deelnemers hoofdpijn (95% CI, 5% tot 68%; P=0,03). Er was geen statistisch significant verschil tussen de 2, wat een gecombineerde statistische analyse valideert.

De figuur vat de individuele proefgegevens samen. Voor elk van de 4 klassen van bloeddrukverlagende geneesmiddelen (thiaziden, β-blokkers, ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten) is er een afzonderlijk gegevenspunt voor elk van de grotere trials (>10 deelnemers die hoofdpijn rapporteerden); kleinere trials zijn gecombineerd tot één gegevenspunt. Uit die figuur blijkt dat in bijna alle afzonderlijke trials een directioneel lagere prevalentie van hoofdpijn werd geregistreerd bij personen die bloeddrukverlagende geneesmiddelen kregen dan bij placebo. In 17 afzonderlijke trials kwam hoofdpijn statistisch significant minder vaak voor in behandelde groepen dan in placebogroepen (in de figuur te herkennen als die waarbij de 95% CI de eenheidslijn niet overschrijdt); in slechts 1 trial kwam hoofdpijn significant minder vaak voor in de placebogroepen. Deze resultaten en de aantallen met hoofdpijn in elke proef (zie figuur) tonen aan dat de algemene associatie niet het gevolg is van een klein aantal proeven. Het weglaten van de paar trials met de meest extreme resultaten uit gevoeligheidsanalyses had triviale effecten.

Er was een statistisch significante dosis-responsrelatie tussen de trials voor diastolische bloeddruk (d.w.z. een grotere afname van hoofdpijn in trials die een grotere afname van diastolische bloeddruk opleverden). Gemiddeld was de afname van de prevalentie van hoofdpijn 13% groter (95% CI, 5% tot 20%; P=0,01) in een onderzoek met een 5 mm Hg grotere afname van de diastolische bloeddruk, maar dit verband hing af van de invloed van één onderzoek met een afwijkend resultaat en was zwakker als dit onderzoek buiten beschouwing werd gelaten (afname van hoofdpijn 8% groter; 95% CI, 0 tot 17%; P=0,06). Er was geen verband met de systolische bloeddruk. De analyse had echter onvoldoende statistisch vermogen om een dosis-respons relatie aan te tonen, omdat alle trials één bloeddrukverlagend middel testten tegen placebo, zodat er weinig variatie was tussen de trials in de bereikte bloeddrukverlaging.

Er was significante heterogeniteit tussen de trials in de proportionele vermindering van hoofdpijn in de behandelde groepen (χ293=124; P=0,01). Dit kan gedeeltelijk de bovengenoemde tendens weerspiegelen naar een grotere vermindering van hoofdpijn bij een grotere vermindering van de diastolische bloeddruk. Bovendien was er een suggestie van heterogeniteit tussen de 4 klassen van bloeddrukverlagende geneesmiddelen (χ23=7,4; P=0,06), wat wijst op een groter effect van β-blokkers dan van de andere 3 klassen van geneesmiddelen (zie de figuur). De vermindering van hoofdpijn met bloeddrukverlaging was niet gerelateerd aan leeftijd.

Het absolute verschil in het aandeel mensen dat hoofdpijn rapporteerde tussen de behandelde en controlegroepen was gemiddeld 3,5% (95% CI, 2,8 tot 4,1; P<0,001); dat wil zeggen, behandeling voorkwam hoofdpijn bij 3,5%, of ongeveer 1 persoon op de 30. Het absolute verschil in prevalentie tussen de behandelde en placebogroepen nam echter toe met de prevalentie in de placebogroep (r=0,66, P<0,001). De hierboven gerapporteerde relatieve vermindering (van een derde) heeft het voordeel onafhankelijk te zijn van de prevalentie van hoofdpijn in de placebogroep (bloeddrukverlaging heeft de neiging hoofdpijn te verminderen met een constant deel van de bestaande prevalentie).

Discussie

De 94 gerandomiseerde placebogecontroleerde trials tonen aan dat bloeddrukverlagende geneesmiddelen de prevalentie van hoofdpijn met een derde verminderen, een resultaat dat statistisch zeer significant is. Het resultaat kan redelijkerwijs niet worden verklaard door toeval of vooringenomenheid. Met name publicatiebias, waarbij trials die een vermindering van de prevalentie van hoofdpijn aantonen meer kans hebben om gepubliceerd te worden dan andere trials, is onwaarschijnlijk. Veel van de trials in onze oorspronkelijke dataset28 rapporteerden niet over hoofdpijn, maar dit was omdat ze alleen rapporteerden over symptomen die werden herkend als veroorzaakt door de medicijnen of omdat ze de symptomen niet registreerden. In de 94 trials waarin wel over hoofdpijn werd gerapporteerd, waren die gegevens te vinden in tabellarische gegevens over verschillende veel voorkomende symptomen; er was geen speciale aandacht voor hoofdpijn of voor het feit dat hoofdpijn minder vaak voorkwam in de behandelde groep. Er was geen indicatie van publicatiebias bij inspectie van funnel plots voor asymmetrie of bij het uitvoeren van Egger’s test,32 hoewel deze tests, gebaseerd op het aantonen dat kleinere trials meer kans hebben om positief te zijn, relatief ongevoelig zijn.

Daaruit blijkt dat deze meta-analyse aantoont dat bloeddrukverlagende medicijnen hoofdpijn voorkomen. Interessant is dat reeds wordt erkend dat 1 vorm van hoofdpijn, namelijk migraine, wordt voorkomen door bloeddrukverlagende geneesmiddelen. Gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken bij patiënten met migraine waarbij β-blokkers,33-36 ACE-remmers,37 angiotensine II-receptorantagonisten,38 en calciumkanaalblokkers39-41 werden getest (we vonden geen gerandomiseerde onderzoeken van thiaziden) laten allemaal statistisch zeer significante verminderingen zien in de frequentie van migraineaanvallen in de behandelde groepen. Ons resultaat van de 94 trials dat bloeddrukverlagende middelen een algemeen effect hebben op het voorkomen van hoofdpijn, breidt het profylactische effect uit tot meer dan alleen het voorkomen van migraine.

Of het voorkomen van hoofdpijn toe te schrijven is aan de bloeddrukverlaging of aan andere farmacologische werkingen van de middelen dan bloeddrukverlaging, is niet opgehelderd. Het lijkt waarschijnlijk dat het effect toe te schrijven is aan de bloeddrukverlaging omdat de vermindering van hoofdpijn statistisch significant (P<0,001) was voor elk van de 4 klassen van bloeddrukverlagende geneesmiddelen. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten hebben verwante werkingen, maar deze 2 klassen van geneesmiddelen samen, thiaziden en β-blokkers hebben geen andere aanwijsbare gemeenschappelijke werkingen waardoor ze hoofdpijn zouden kunnen voorkomen dan bloeddrukverlaging (bv. geen erkend pijnstillend effect). Men zou moeten postuleren dat elk op een andere manier hoofdpijn voorkwam. Het effect van β-blokkers kan groter zijn geweest dan dat van de andere geneesmiddelen (Figuur), hetgeen de erkende actie van β-blokkers in het verminderen van de somatische manifestaties van angst zou kunnen weerspiegelen, maar het is niet erkend dat een van de andere klassen van geneesmiddelen deze actie deelt. De conclusie dat bloeddrukverlagende middelen hoofdpijn voorkomen is hard, en de conclusie dat een hogere bloeddruk hoofdpijn veroorzaakt is waarschijnlijk, maar wordt niet bevestigd door de observationele studies (over het algemeen cross-sectioneel van opzet) over bloeddruk en hoofdpijn. Wij hebben 16 van dergelijke studies geïdentificeerd: 4 toonden duidelijke associaties tussen bloeddruk en hoofdpijn die statistisch significant waren,7-10 1 toonde een zwakke associatie,11 10 toonden geen suggestie van een associatie,4,12-20 en 1 (de grootste) toonde een statistisch significante inverse associatie.21

Omwille van deze over het algemeen negatieve resultaten, voerden wij een cross-sectionele analyse uit over de placebogroepen van de 94 trials (zonder rekening te houden met de interventie). Gemiddeld kwam hoofdpijn 17% minder voor (95% CI: – 31% tot 1%) bij een 5-mm Hg lagere diastolische bloeddruk, maar de associatie bereikte formeel geen statistische significantie (P=0,06), en er was geen associatie met systolische bloeddruk. De zwakke observationele associatie in deze en andere studies kan deels worden toegeschreven aan toevallige fouten, zoals variatie tussen trials in de criteria voor het definiëren van een episode als hoofdpijn, en aan 2 bronnen van bias die de associatie in de cross-sectionele studies zullen afzwakken. Deze bronnen van vertekening zijn de vertekening door regressie als gevolg van de fluctuatie van de bloeddruk bij elke individuele persoon42 en het feit dat in sommige studies in de statistische analyse niet is gecorrigeerd voor leeftijd, waardoor vertekening optreedt omdat de bloeddruk toeneemt met toenemende leeftijd, maar de prevalentie van hoofdpijn afneemt.9,12,16,20

Hoewel deze factoren voldoende zijn om het ontbreken van een associatie in veel transversale studies te verklaren, is niet zeker. De conclusie dat de 4 klassen bloeddrukverlagende geneesmiddelen de prevalentie van hoofdpijn met ongeveer een derde verminderen (ongeacht het mechanisme) is duidelijk, maar de vraag of een hogere bloeddruk op zich hoofdpijn veroorzaakt, blijft onopgelost. Deze onzekerheid doet echter niets af aan het praktische voordeel dat het toenemende gebruik van deze geneesmiddelen ter voorkoming van hart- en vaatziekten hoofdpijn zal voorkomen bij verscheidene miljoenen mensen wereldwijd.

Footnotes