ACHTERGROND

Hartfalen (HF) is een complex syndroom en er zijn vele definities van dit syndroom gepresenteerd. In de afgelopen jaren hebben de meeste definities de nadruk gelegd op de noodzaak van zowel de aanwezigheid van symptomen van HF als lichamelijke tekenen van vochtretentie .

Het gebruik van plasmaconcentraties van natriuretische peptiden zoals B-type natriuretisch peptide (BNP) en N-terminaal pro-B-type natriuretisch peptide (NT-proBNP) als hulpmiddel bij de diagnose en staging van HF, het nemen van beslissingen bij ziekenhuisopname/ontslag, en het identificeren van patiënten met een verhoogd risico op klinische gebeurtenissen is evidence based.

De keuze van de cut-off bepaalt de klinische prestaties van elke biochemische test. Vaak wordt de bovengrens van het referentie-interval gebruikt om gezond van ziek te onderscheiden. Bovendien moeten alle testresultaten worden geïnterpreteerd in de specifieke klinische context.

Het referentiebereik voor NT-proBNP varieert afhankelijk van de aard van de controlepopulatie. De NT-proBNP-waarden zijn gerelateerd aan bijvoorbeeld leeftijd en body mass index (BMI). Opgemerkt moet worden dat er slechts weinig gegevens beschikbaar zijn over gezonde proefpersonen bij wie hartdysfunctie door echocardiografie werd uitgesloten.

De keuze van de NT-proBNP cut-off hangt af van het verwachte gebruik van de test. In verschillende onderzoeken onder patiënten met acute symptomen bleek de optimale NT-proBNP cut-off voor de diagnose van acute HF aanzienlijk hoger te zijn dan de optimale cut-offs die werden waargenomen in onderzoeken onder poliklinische populaties. Bovendien verschillen de cut-offs voor rule-in en rule-out.

De bevolking vergrijst. Dit betekent dat de prevalentie van hartfalen zal toenemen, aangezien de prevalentie van de ziekte met de leeftijd toeneemt. Daarom is het relevant om al dan niet leeftijdsafhankelijke referentie-intervallen voor klinisch-biochemische parameters te gebruiken.

GUIDELIJNEN

Officiële richtlijnen zijn beschikbaar voor het gebruik van natriuretische peptiden. Voorbeelden zijn de ESC-richtlijnen voor de diagnose en behandeling van acuut en chronisch hartfalen 2008 en de NACB Biomarkers of acute coronary syndromes and heart failure 2007 .

De ESC-richtlijnen geven specifieke afkapwaarden in de aanbevelingen.

FIG. 1: Stroomschema voor de diagnose van hartfalen (HF) met behulp van NT-proBNP bij onbehandelde patiënten met symptomen die op HF wijzen (uittreksel uit ESC-richtlijnen)

De NACB-richtlijnen noemen in de aanbevelingen geen specifieke afkapwaarden. In de tekst worden echter verschillende onderzoeken en de resultaten ervan geciteerd. Bovendien wordt een tabel met de klinische prestaties (sensitiviteit, specificiteit, voorspellende waarden en nauwkeurigheid) gepresenteerd.

TABEL I: Voorspellende waarden bij specifieke cut-offs (Uittreksel uit de NACB-richtsnoeren)

Cut-off, pg/mL	300	450	600	900	1000
Positief voorspellende waarde	62 %	68 %	73 %	86 %	78 %
Negatieve voorspellende waarde	99 %	99 %	97 %	94 %	91 %

Wanneer de prestatiekenmerken van de NACB worden vergeleken met de waarden die in de ESC-aanbevelingen worden gebruikt, blijkt dat bij 400 pg/mL de negatief voorspellende waarde 99 % bedraagt; Bij deze cut-off is het dus zeer onwaarschijnlijk dat de test een zieke persoon verkeerd zal indelen.

Het laat ook zien dat bij waarden lager dan 1000 pg/mL de positief voorspellende waarden niet hoog genoeg zijn om op basis van de NT-proBNP-resultaten een definitieve diagnose te stellen.

AANGEPASTE CUT-OFFS

Wanneer NT-proBNP wordt gebruikt als klinisch hulpmiddel voor de diagnose van acuut gedecompenseerd HF, worden vaak voor leeftijd gecorrigeerde cut-offs toegepast en dit is in verschillende onderzoeken geschikt gebleken. De PRIDE-studie is een vaak geciteerde referentie.

Over het gebruik van voor leeftijd gecorrigeerde cut-offs kan worden gediscussieerd. Sommigen gaan ervan uit dat met het ouder worden een zekere mate van verslechtering aanvaardbaar is en dat pas wanneer deze extreem wordt, het gezondheidszorgsysteem de behandeling passend acht. Anderen vinden de voor leeftijd gecorrigeerde cut-offs nuttig in de klinische praktijk.

Leeftijd is mogelijk niet onafhankelijk geassocieerd met verhoogde niveaus van NT-proBNP.

Een aantal afwijkingen, die vaker bij oudere patiënten worden waargenomen, lijken echter significant geassocieerd te zijn met het risico op verhoogde NT-proBNP-spiegels.

Wij worden ons steeds meer bewust van de inter-orgaan overspraak en dus is de totale inschatting van de biologische conditie van een individuele patiënt, begeleidende aandoeningen, en classificatie volgens geboortejaar belangrijk voor de diagnose en interpretatie van laboratorium resultaten.

Wat pleit voor het gebruik van leeftijdsafhankelijke cut-offs is dat naast cardiovasculaire variabelen die de concentraties van natriuretische peptiden beïnvloeden, ouderdom (en nierdisfunctie) ook kan leiden tot hogere waarden bij afwezigheid van hartfalen.

Voorbeelden van leeftijdsafhankelijke cut-offs zijn gegeven door Januzzi et al (2006) . Zij vonden dat voor het uitsluiten van acuut hartfalen een enkele leeftijdsonafhankelijke cut-off (300 pg/mL) superieur was. Voor het uitsluiten van acuut hartfalen vonden zij echter dat het optimaal was om gestratificeerde afkapwaarden op basis van leeftijd te gebruiken. De afkapwaarden worden in tabel II gepresenteerd.
TABEL II: Leeftijdsgestratificeerde cut-offs voor de diagnose van acuut hartfalen

Leeftijd	Cut-off	Gevoeligheid, %
		97
50-75 jaar		90
> 75 jaar		85

Sommigen vinden dat de richtlijnen van de PRIDE-studie alleen moeten worden toegepast totdat de aan- of afwezigheid van comorbiditeiten bij de patiënt is gediagnosticeerd .

Bernstein et al. (2011) heeft het referentiebereik voor de interpretatie van een NT-proBNP verhoging opnieuw geëvalueerd in de veronderstelling dat de interpretatie op basis van de resultaten van de PRIDE-studie niet alleen afhankelijk is van leeftijd en dat deze onvoldoende rekening houdt met bijkomende morbiditeiten, die de NT-proBNP niveaus onafhankelijk van hartfalen kunnen verhogen.

Bernstein et al vonden het volgende met betrekking tot NT-proBNP en leeftijd:

• Scherpe toename van NT-proBNP bij personen > 50 jaar
• Toename van NT-proBNP met 7 % per decennium bij personen > 50 jaar
• Afname van geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) met 4 % per decennium bij personen > 50 jaar
• Slope van NT-proBNP toename met leeftijd is gerelateerd aan aandeel van patiënten met eGFR
• NT-proBNP toename kan worden vertraagd of versneld op basis van ziekte comorbiditeiten

De eindconclusie van Bernstein et al is dat NT-proBNP niveaus alleen nauwkeurig kunnen worden beoordeeld na verwijdering van de belangrijkste verstorende comorbiditeiten die NT-proBNP verhogen.

Zij suggereren dat clinici aanvankelijk de PRIDE-criteria kunnen toepassen, maar een alternatieve aanpak zouden moeten overwegen. Bernstein et al stelden een nieuw bereik vast na het vaststellen van de afwezigheid van comorbiditeiten.

Zij stelden vast dat voor normale personen ouder dan 50 jaar en zonder comorbiditeiten, de bovengrens van het referentiebereik ~1000 pg/mL is.

“STANDARDISATIE” VAN NT-proBNP-ALYS

Alle commerciële NT-proBNP-assays worden ofwel geproduceerd onder een licentie van een specifiek bedrijf of door dat bedrijf zelf.

Om een licentie van dat bedrijf te krijgen moet de nieuwe NT-proBNP-methode zeer strikt correleren met de methode van dat bedrijf.

Dus hoewel er geen officiële internationale standaardisatie van NT-proBNP is, is er toch een zekere “harmonisatie” van alle op de markt gebrachte diagnostische NT-proBNP-tests.

Dit betekent ook dat de resultaten van alle NT-proBNP assays door elkaar kunnen worden gebruikt. Het maakt dus niet uit welke NT-proBNP assay u gebruikt, u kunt de afkapgegevens gebruiken van elk onderzoek dat u vergelijkbaar vindt met uw eigen instelling.