In de winter kan de watertemperatuur in de met ijs bedekte Noordelijke IJszee tot onder nul dalen. Dat is koud genoeg om veel vissen te laten bevriezen, maar de kabeljauw heeft daar geen last van. Een proteïne in zijn bloed en weefsels bindt zich aan minuscule ijskristallen en voorkomt dat ze groeien.

Waar kabeljauwen dit talent vandaan hebben, was een raadsel dat evolutiebiologe Helle Tessand Baalsrud wilde oplossen. Zij en haar team aan de Universiteit van Oslo doorzochten de genomen van de Atlantische kabeljauw (Gadus morhua) en een aantal van zijn naaste verwanten, in de veronderstelling dat ze de neven van het antivries-gen zouden kunnen opsporen. Er werd geen enkele gevonden. Baalsrud, die op dat moment een nieuwe ouder was, maakte zich zorgen dat ze door haar slaaptekort iets voor de hand liggends miste.

Maar toen stuitte ze op studies die erop wijzen dat genen niet altijd uit bestaande genen evolueren, zoals biologen lang veronderstelden. In plaats daarvan worden sommige genen gevormd uit verlaten delen van het genoom die niet coderen voor functionele moleculen. Toen ze het genoom van de vissen opnieuw bekeek, zag ze aanwijzingen dat dit het geval kon zijn: het antivrieseiwit – essentieel voor de overleving van de kabeljauw – was schijnbaar uit het niets opgebouwd1. Op dat moment was een andere onderzoeker tot een soortgelijke conclusie gekomen.2

De kabeljauw bevindt zich in goed gezelschap. In de afgelopen vijf jaar hebben onderzoekers talrijke tekenen gevonden van deze nieuw ontwikkelde genen in elke stamboom die zij hebben onderzocht. Deze omvatten modelorganismen zoals fruitvliegen en muizen, belangrijke gewassen en mensen; sommige van de genen komen tot expressie in hersen- en testikelweefsel, andere in diverse vormen van kanker.

De novo genen zetten zelfs aan tot een heroverweging van sommige delen van de evolutietheorie. De conventionele wijsheid was dat nieuwe genen meestal ontstaan wanneer bestaande genen per ongeluk worden gedupliceerd, vermengd met andere of opgebroken, maar sommige onderzoekers denken nu dat de novo genen heel gewoon zouden kunnen zijn: sommige studies suggereren dat ten minste een tiende van de genen op deze manier zou kunnen worden gemaakt; anderen schatten dat meer genen de novo zouden kunnen ontstaan dan uit genduplicatie. Hun bestaan vervaagt de grenzen van wat een gen is, en onthult dat het startmateriaal voor sommige nieuwe genen niet-coderend DNA is (zie ‘Geboorte van een gen’).

Het vermogen van organismen om op deze manier nieuwe genen te verwerven, getuigt van de “plasticiteit van de evolutie om iets schijnbaar onmogelijks, mogelijk te maken”, zegt Yong Zhang, een geneticus aan het Instituut voor Zoölogie van de Chinese Academie van Wetenschappen in Beijing, die de rol van de novo-genen in de menselijke hersenen heeft bestudeerd.

Maar onderzoekers moeten nog uitzoeken hoe ze een gen definitief als de novo kunnen identificeren, en er zijn nog steeds vragen over hoe – en hoe vaak – ze precies ontstaan. Wetenschappers vragen zich ook af waarom de evolutie de moeite zou nemen genen van de grond af aan te maken als er al zoveel gen-klaar materiaal bestaat. Dergelijke fundamentele vragen zijn een teken van het jonge karakter van het vakgebied. “Je hoeft niet zoveel jaren terug te gaan voordat de novo gen-evolutie werd verworpen,” zegt Baalsrud.

Nieuwkomers

In de jaren zeventig zagen genetici evolutie als een vrij conservatief proces. Toen Susumu Ohno de hypothese uiteenzette dat de meeste genen evolueerden door duplicatie3, schreef hij: “In strikte zin wordt in de evolutie niets de novo gecreëerd. Elk nieuw gen moet ontstaan zijn uit een reeds bestaand gen.”

Gene duplicatie ontstaat wanneer fouten in het DNA-replicatie proces meerdere instanties van een gen produceren. In de loop van generaties krijgen de versies mutaties en divergeren ze, zodat ze uiteindelijk coderen voor verschillende moleculen, elk met hun eigen functie. Sinds de jaren zeventig hebben onderzoekers een hele reeks andere voorbeelden gevonden van hoe de evolutie aan genen sleutelt – bestaande genen kunnen worden opgesplitst of “zijdelings worden overgedragen” tussen soorten. Al deze processen hebben iets gemeen: hun belangrijkste ingrediënt is bestaande code van een goed geoliede moleculaire machine.

Maar genomen bevatten veel meer dan alleen genen: in feite codeert bijvoorbeeld slechts een paar procent van het menselijk genoom daadwerkelijk voor genen. Daarnaast zijn er aanzienlijke stukken DNA – vaak aangeduid als “junk-DNA” – die geen enkele functie lijken te hebben. Sommige van deze stukken hebben kenmerken gemeen met eiwitcoderende genen zonder zelf genen te zijn: ze zijn bijvoorbeeld bezaaid met codons van drie letters die de cel in theorie zouden kunnen vertellen de code in een eiwit te vertalen.

Pas in de eenentwintigste eeuw begonnen wetenschappers aanwijzingen te zien dat niet-coderende delen van het DNA tot nieuwe functionele codes voor eiwitten zouden kunnen leiden. Toen de genetische sequentiebepaling zo ver gevorderd was dat onderzoekers volledige genomen van nauwe verwanten konden vergelijken, begonnen zij bewijzen te vinden dat genen tijdens de evolutie vrij snel konden verdwijnen. Dat deed hen zich afvragen of genen even snel konden ontstaan.

In 2006 en 2007 publiceerde evolutionair geneticus David Begun van de University of California, Davis, wat velen beschouwen als de eerste artikelen die het ontstaan van bepaalde genen bij fruitvliegen de novo aannemelijk maakten4,5. De studies koppelden deze genen aan de mannelijke voortplanting: Begun ontdekte dat ze tot expressie kwamen in de testes en de zaadklier, waar het leek alsof de krachtige evolutionaire kracht van seksuele selectie de gengeboorte aanstuurde.

Kort daarvoor had evolutionair genomicus Mar Albà van het Hospital del Mar Medisch Onderzoeksinstituut in Barcelona, Spanje, aangetoond dat hoe jonger een gen evolutionair gezien is, hoe sneller het de neiging heeft te evolueren6. Zij speculeerde dat dit zou kunnen komen doordat de moleculen die door jongere genen worden gecodeerd minder gepolijst zijn en meer afstemming behoeven, en dat dit een gevolg zou kunnen zijn van het feit dat de genen de novo zijn ontstaan – zij waren niet zo sterk gebonden aan een vroegere functie als de moleculen die uit oudere genen waren geëvolueerd. Zowel Albà als Begun herinneren zich dat het een uitdaging was om hun vroege werk over dit onderwerp te publiceren. “Er was veel scepsis,” zegt Albà. “Het is verbazingwekkend hoe de dingen zijn veranderd.”

Studies zijn ook begonnen te ontrafelen wat de novo genen doen. Eén gen stelt de tuinkersplant (Arabidopsis thaliana) in staat zetmeel te produceren, bijvoorbeeld, en een ander helpt gistcellen te groeien. Begrijpen wat zij voor hun gastheer doen, moet helpen verklaren waarom zij bestaan – waarom het voordelig is om van nul af aan te creëren in plaats van te evolueren uit bestaand materiaal. “We zullen niet begrijpen waarom deze genen evolueren als we niet begrijpen wat ze doen,” zegt Begun.

Genes-in-waiting

Het bestuderen van de novo genen blijkt deels genetica, deels gedachtenexperiment te zijn. “Waarom is ons vakgebied zo moeilijk?” vraagt Anne-Ruxandra Carvunis van de Universiteit van Pittsburgh in Pennsylvania. “Dat komt door filosofische kwesties.” De kern van de zaak is een vraag die Carvunis al tien jaar stelt: wat is een gen?

Een gen wordt algemeen gedefinieerd als een DNA- of RNA-sequentie die codeert voor een functioneel molecuul. Het genoom van gist bevat echter honderdduizenden sequenties, bekend als open leesramen (ORF’s), die theoretisch vertaald zouden kunnen worden in eiwitten, maar waarvan genetici aannamen dat ze ofwel te kort waren, ofwel er te verschillend uitzagen van die in nauw verwante organismen om een waarschijnlijke functie te hebben.

Toen Carvunis ORF’s van gist bestudeerde voor haar PhD, begon ze te vermoeden dat niet al deze secties slapend waren. In een in 2012 gepubliceerde studie7 bekeek ze of deze ORF’s werden getranscribeerd naar RNA en vertaald naar eiwitten – en net als genen waren veel van hen dat – hoewel het onduidelijk was of de eiwitten nuttig waren voor de gist, of dat ze op voldoende hoge niveaus werden vertaald om een functie te dienen. “Dus wat is een gen? Ik weet het niet,” zegt Carvunis. Maar wat zij denkt te hebben gevonden, is “ruw materiaal – een reservoir – voor evolutie”.

Sommige van deze genen in wording, of wat Carvunis en haar collega’s proto-genen noemen, leken meer op genen dan andere, met langere sequenties en meer van de instructies die nodig zijn om het DNA in eiwitten om te zetten. De proto-genen zouden een vruchtbare proeftuin kunnen vormen voor de evolutie om niet-coderend materiaal om te zetten in echte genen. “Het is als een beta-lancering,” suggereert Aoife McLysaght, die werkt aan moleculaire evolutie aan Trinity College Dublin.

Sommige onderzoekers zijn verder gegaan dan observatie om organismen te manipuleren in het tot expressie brengen van niet-coderend materiaal. Michael Knopp en zijn collega’s van de Universiteit van Uppsala, Zweden, toonden aan dat het invoegen en tot expressie brengen van willekeurig gegenereerde ORF’s in Escherichia coli de resistentie van de bacterie tegen antibiotica kon verhogen, waarbij één sequentie een peptide voortbracht dat de resistentie 48-voudig verhoogde8. Bij een soortgelijke aanpak toonden Diethard Tautz en zijn team van het Max Planck-Instituut voor Evolutionaire Biologie in Plön, Duitsland, aan dat de helft van de sequenties de groei van de bacterie vertraagde, en een kwart deze leek te versnellen9 – hoewel dat resultaat wordt betwist. Dergelijke studies suggereren dat peptiden van willekeurige sequenties verrassend functioneel kunnen zijn.

Maar willekeurige DNA-sequenties kunnen ook coderen voor peptiden die “reactief en vervelend zijn en de neiging hebben zich samen te voegen en slechte dingen te doen”, zegt evolutiebioloog Joanna Masel van de Universiteit van Arizona in Tucson. Het tot expressie brengen van deze sequenties op lage niveaus zou natuurlijke selectie kunnen helpen om potentieel gevaarlijke delen – die welke rommelige of verkeerd gevouwen eiwitten creëren – uit te roeien, zodat wat overblijft in een soort relatief goedaardig is.

Het creëren van genen uit niet-coderende regio’s zou enkele voordelen kunnen hebben boven andere gen-making methoden, zegt Albà. Genduplicatie is een “zeer conservatief mechanisme”, zegt ze, dat goed aangepaste eiwitten voortbrengt die uit hetzelfde weefsel zijn gesneden als hun voorouders; de novo genen daarentegen zullen waarschijnlijk duidelijk andere moleculen voortbrengen. Dat kan het voor hen moeilijk maken om zich in te passen in gevestigde netwerken van genen en proteïnen – maar ze kunnen ook beter geschikt zijn voor bepaalde nieuwe taken.

Een nieuw gen kan een organisme bijvoorbeeld helpen om te reageren op een verandering in zijn omgeving. Dit lijkt het geval te zijn geweest voor de kabeljauw, die zijn antivrieseiwit verwierf toen het noordelijk halfrond zo’n 15 miljoen jaar geleden afkoelde.

Geboortesnelheid

Om na te gaan welke genen van een organisme de novo werden gemaakt, hebben onderzoekers uitgebreide sequenties nodig voor het organisme en zijn naaste verwanten. Een gewas dat aan deze eisen voldoet is rijst. De zinderende hitte van Hainan, een tropisch eiland in het zuiden van China, is de perfecte omgeving voor het verbouwen van dit gewas – hoewel de werkomstandigheden er zwaar kunnen zijn. “Het is verschrikkelijk”, zegt evolutionair geneticus Manyuan Long van de Universiteit van Chicago, Illinois. Het is er zo heet “dat je je ei in het zand kunt koken”.

Longs team wilde weten hoeveel genen er de novo waren ontstaan in de soort Oryza sativa japonica, en welke eiwitten die genen zouden kunnen maken. Dus legde het team zijn genoom naast dat van zijn naaste verwanten en gebruikte een algoritme om regio’s uit te zoeken die bij de ene soort een gen bevatten maar bij de andere niet. Dit stelde de onderzoekers in staat het niet-coderende DNA te identificeren dat tot het gen in kwestie leidde, en de weg ervan tot gen te volgen. Zij konden ook het aantal de novo genen optellen dat in de stam verscheen: 175 genen in 3,4 miljoen jaar evolutie10 (in dezelfde periode kreeg de stam 8 keer zoveel genen door duplicatie).

De studie raakt aan een van de grootste zorgen van het veld: hoe kan men zeggen of een gen echt de novo is. De antwoorden variëren sterk, en de benaderingen evolueren nog steeds. Een vroege studie vond bijvoorbeeld 15 de novo genen in de hele primatenorde11 ; een latere poging vond er 60 bij de mens alleen12. Een mogelijkheid om kandidaat-de novo-genen te vinden is met een algoritme te zoeken naar soortgelijke genen in verwante soorten. Als er niets gevonden wordt, dan is het mogelijk dat het gen de novo ontstaan is. Maar het niet vinden van een verwant betekent niet dat er geen verwant is: het gen kan onderweg verloren zijn gegaan, of ver weg van zijn verwanten van gedaante zijn veranderd. De rijststudie omzeilde dit door expliciet de stukken niet-coderend DNA te identificeren die de novo genen werden.

Over lange evolutionaire tijdschalen – veel langer dan de paar miljoen jaar van rijst evolutie – is het moeilijk om onderscheid te maken tussen een de novo gen en een gen dat gewoon te ver is afgeweken van zijn voorouders om herkenbaar te zijn, dus het bepalen van het absolute aantal genen die de novo zijn ontstaan in plaats van door duplicatie “is een bijna onbeantwoordbare vraag”, zegt Tautz.

Om aan te tonen hoe uiteenlopend de resultaten van verschillende methoden kunnen zijn, gebruikte evolutionair geneticus Claudio Casola van de Texas A&M University in College Station alternatieve benaderingen om de resultaten van eerdere studies opnieuw te analyseren, en slaagde er niet in 40% van de de novo genen die zij hadden voorgesteld te verifiëren13. Voor Casola wijst dit op de noodzaak om de tests te standaardiseren. Momenteel, zegt hij, “lijkt het zeer inconsistent te zijn”.

Het tellen van de novo genen in het menselijk genoom komt met hetzelfde spoor van voorbehouden. Maar waar de novo genen zijn geïdentificeerd, beginnen onderzoekers hun rol in gezondheid en ziekte te onderzoeken. Zhang en zijn collega’s hebben ontdekt dat één gen dat uniek is voor mensen, op een hoger niveau tot expressie komt in de hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer14 , en eerder werk15 had bepaalde varianten van het gen in verband gebracht met nicotineverslaving. Voor Zhang is onderzoek dat de novo genen koppelt aan het menselijk brein prikkelend. “We weten dat wat ons menselijk maakt ons brein is,” zegt hij, “dus er moet een genetische kit zijn om de evolutie van ons brein te stimuleren.” Dat suggereert een weg voor toekomstige studies. Zhang suggereert dat onderzoekers de genetische kit zouden kunnen onderzoeken door experimenten met menselijke organoïden – gekweekte cellen die dienen als een modelorgaan.

De novo genen zouden ook implicaties kunnen hebben voor het begrijpen van kanker. Eén zo’n gen – uniek voor mensen en chimpansees – is in verband gebracht met kankerprogressie in muismodellen van neuroblastoom16. En kankerverwekkende versies van het humaan papillomavirus bevatten een gen dat niet aanwezig is in niet-kankerverwekkende vormen17.

Vele de novo genen zijn nog niet gekarakteriseerd, dus het potentiële belang van het proces voor gezondheid en ziekte is onduidelijk. “Het zal nog wel even duren voordat we volledig begrijpen in hoeverre het bijdraagt aan de menselijke gezondheid en in hoeverre het bijdraagt aan het ontstaan van de menselijke soort,” zegt Carvunis.

Hoewel de novo genen raadselachtig blijven, maakt hun bestaan één ding duidelijk: evolutie kan gemakkelijk iets uit het niets maken. “Een van de schoonheden van het werken met de novo genen,” zegt Casola, “is dat het laat zien hoe dynamisch genomen zijn.”