Het griepseizoen 2017-2018 in de VS was het ergste dat sinds 1976 is geregistreerd. Er waren naar schatting 80.000 sterfgevallen en een record van 900.000 ziekenhuisopnames voor griep en de complicaties ervan. Een snelle en nauwkeurige diagnose van influenza kan levens redden door een vroege behandeling te vergemakkelijken, geld besparen door ongepaste behandeling te voorkomen, en epidemieën voorkomen door de virale overdracht tot een minimum te beperken.

Voor een nauwkeurige diagnose wordt reverse transcription PCR (RT-PCR) beschouwd als de gouden standaard. Snelle influenzadiagnosetests (RIDT’s) zijn weliswaar snel en gemakkelijk, maar leveren vaak vals-negatieve resultaten op. De WHO beveelt zelfs aan dat “in het algemeen het gebruik van RIDT’s bij gehospitaliseerde patiënten niet moet worden aangemoedigd wanneer RT-PCR of immunofluorescentie-analyses voor influenza beschikbaar zijn.”

Toch hebben zowel de CDC als de WHO RIDT’s opgenomen in hun repertoire van aanbevolen diagnostische middelen. Dit artikel gaat in op de twee zeer verschillende tests en bespreekt wanneer en waarom clinici voor de een of de ander kiezen.

Gebruiksgemak en draagbaarheid

RIDTs zijn eenvoudig te gebruiken dipsticks, kaarten of cassettes die geen laboratoriumomstandigheden of uitgebreide training vereisen – een enorm voordeel voor geïsoleerde klinieken met weinig personeel en laboratoriumapparatuur. Door hun grootte zijn ze gemakkelijk te vervoeren en wanneer ze tussen 4°C en 30°C worden bewaard, zijn RIDT’s ongeveer 18 maanden houdbaar.

RT-PCR daarentegen moet worden uitgevoerd door hoog opgeleid personeel met behulp van omvangrijke, dure apparatuur in speciale laboratoria. In de V.S. moeten de tests in erkende klinische laboratoria worden uitgevoerd en in ontwikkelingslanden moeten de klinieken soms monsters vele kilometers naar diagnostische centra sturen.

Snelheid van diagnose

Het grootste voordeel van de RIDT’s is de korte testtijd: minder dan 15 minuten, vergeleken met één tot acht uur voor RT-PCR. RIDT’s zijn point-of-care (POC) tests, dus monsters hoeven niet naar gecentraliseerde laboratoria te worden gestuurd; daarom kunnen clinici veel eerder beginnen met antivirale behandeling, wat van vitaal belang is voor hoogrisicopatiënten. De CDC beveelt aan dat klinieken niet wachten op laboratoriumbevestiging van influenza voordat ze beginnen met antivirale behandeling.

Specificiteit en gevoeligheid

RT-PCR wordt beschouwd als de meest nauwkeurige diagnosemethode, met een gevoeligheid van 90 tot 100 procent (het percentage echt positieve resultaten) en een specificiteit (het percentage echt negatieve resultaten), afhankelijk van de stam, de leeftijd van de patiënt en de dag van testen. De PCR-methode kan bij volwassenen na dag drie van de infectie een iets verminderde gevoeligheid hebben, maar presteert op dat moment beter dan andere tests. Door gebruik te maken van primers die specifiek zijn voor RNA-sequenties, kan RT-PCR influenza bevestigen en onderscheid maken tussen stammen en subtypes. Verdere analyse kan uitwijzen in hoeverre een stam gevoelig is voor antivirale middelen, een nuttig hulpmiddel tijdens een epidemie. Laboratoria moeten echter regelmatig primers bijwerken om de antigene verschuiving bij te houden en de betrouwbaarheid van de test te behouden.

RIDTs hebben een specificiteit van 90 tot 95%, wat resulteert in weinig fout-positieven. Hun gerapporteerde gevoeligheid varieert van 4,4 procent tot 100 procent, en meestal tussen 40 en 70 procent, zodat vals-negatieve uitslagen vaak voorkomen, vooral tijdens piekseizoenen van influenza. RIDT’s zijn veel gevoeliger als ze binnen de eerste drie dagen na besmetting worden gebruikt, of binnen zeven dagen voor kinderen. De meeste kits kunnen onderscheid maken tussen influenza A en B, maar niet tussen subtypes binnen A of B: in 2009 konden RIDT’s geen onderscheid maken tussen pandemische H1N1-influenza A-infectie en seizoensinfluenza A-virussen.

Kosten

RIDT’s kosten ongeveer 20 dollar per stuk, terwijl RT-PCR-tests met 90 dollar duurder zijn, en real-time RT-PCR beduidend duurder. Transportkosten voor geïsoleerde klinieken verhogen de prijs van RT-PCR nog verder. Voor veel klinieken in ontwikkelingslanden zijn RIDT’s de enige beschikbare betaalbare tests.

Bovendien bleek uit een studie van ziektekostenverzekeringsclaims in de VS dat het gebruik van antivirale geneesmiddelen met bijna 50 procent daalde wanneer RIDT’s werden gebruikt om influenza te diagnosticeren in vergelijking met geen klinische test. De gemiddelde behandelingskosten wanneer RIDT’s werden gebruikt, bedroegen 62,46 dollar vergeleken met 192,83 dollar na een medische diagnose zonder RIDT’s. In 2003 bedroegen de totale medische kosten van influenza in de VS naar schatting $10,4 miljard; het is duidelijk dat verder gebruik van RIDT’s een aanzienlijke invloed op deze uitgaven zou kunnen hebben.

Controverses en beperkingen

De grote variatie in RIDT-gevoeligheid is het gevolg van een groot aantal factoren, zoals het type influenza, virale titer, leeftijdsgroep van de patiënt, bron van het monster, en ervaring en bekwaamheid van de tester. Studies naar RIDT’s verschillen vaak in deze factoren, evenals in de gebruikte RIDT-kit. Het is daarom zeer moeilijk de gevoeligheid nauwkeurig te beoordelen totdat er meer gestandaardiseerde studies zijn verricht.

Er zijn verschillende nieuwe RIDT’s ontwikkeld met een verbeterde gevoeligheid. Het BD Veritor-systeem kan veel lagere niveaus van influenzavirus opsporen door gebruik te maken van een optische lezer, met een gevoeligheid van 70 tot 90 procent. De lezer kost $300 en elke cartridge $16, waardoor de kosten van een individuele test met een klein bedrag worden verhoogd.

Anderzijds kunnen snellere en draagbaardere POC-tests op basis van nucleïnezuuramplificatietechnologieën op een dag wellicht moleculaire tests in de kliniek opleveren die vergelijkbaar zijn met RT-PCR. Met ongeveer $50 per test zijn deze POC-tests duurder dan RIDTs en vereisen zij nauwkeurige en zorgvuldige monsterafname en dure afleesapparatuur. De gevoeligheid van deze snelle moleculaire tests is variabeler dan die van de traditionele RT-PCR-tests, zodat ze nog niet als een adequate vervanging worden beschouwd.

Keuze van de test

Uiteindelijk is de keuze tussen de RIDT- en RT-PCR-methoden gebaseerd op verschillende factoren. In een onderbezette, slecht toegeruste kliniek of op het hoogtepunt van een epidemie kan de RIDT worden gebruikt om het influenzatype te bevestigen bij een deel van de patiënten die zich met influenza-achtige symptomen presenteren, maar waarbij de meerderheid wordt behandeld zonder dat de test is bevestigd. In een dergelijke situatie worden monsters verzameld voor laboratoriumonderzoek, waarbij de gouden standaard voor RT-PCR wordt gebruikt om het infectietype en subtype te bevestigen, voor toekomstige referentie en voor gebruik bij de registratie en bestrijding van de epidemie.

In minder manische tijden zijn RIDT’s een nuttige, goedkope en snelle methode om influenza te bevestigen, en in sommige klinieken kunnen zij het enige beschikbare diagnostische middel zijn. Bij een negatief RIDT-resultaat moeten clinici andere factoren – zoals blootstelling, infectierisico, ernst van de ziekte en differentiële diagnose – in aanmerking nemen bij de beslissing of behandeling of verder testen nodig is.

Onderzoekers moeten de voordelen die nieuwere tests kunnen bieden, nog bevestigen. Als zij in staat zijn de beperkingen van de huidige methoden met succes te overwinnen, zullen zij onvermijdelijk de volgende onmisbare diagnostische hulpmiddelen voor influenza worden.