STOCKHOLM – Genetische varianten en bepaalde veelgebruikte medicijnen die de absorptie van metformine in de darmen verstoren, kunnen beide verband houden met ernstige intolerantie voor het medicijn, zo blijkt uit nieuw onderzoek.

Metformine is een eerstelijnsbehandeling voor type 2-diabetes, die wereldwijd door meer dan 120 miljoen mensen wordt gebruikt. Maar ongeveer 20% van de mensen die het nemen, ervaren gastro-intestinale bijwerkingen, zoals misselijkheid, diarree, braken, een opgeblazen gevoel en buikpijn. Voor ongeveer 5% van de mensen die metformine gebruiken, zijn deze symptomen ernstig genoeg om de therapie te moeten staken.

“De pathofysiologie is niet bekend, maar er wordt verondersteld dat deze verband houdt met een hoge concentratie van metformine in de darm na orale toediening,” verklaarde Tanja Dujic, PhD, die de bevindingen presenteerde op de recente European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2015 Meeting. Dr. Dujic was verbonden aan de faculteit farmacie van de Universiteit van Sarajevo, Bosnië en Herzegovina, op het moment dat de studie werd uitgevoerd, maar is nu een postdoctoraal onderzoeker aan de Universiteit van Dundee, Schotland.

In een paper dat in mei werd gepubliceerd in Diabetes (Diabetes. 2015;64:1786-1793), vonden Dr. Dujic en collega’s associaties tussen ernstige metformine-intolerantie en specifieke genetische varianten van een dragereiwit dat betrokken is bij de orale absorptie, hepatische opname en renale eliminatie van metformine, de organische kationtransporter 1 (OCT1).

Zij ontdekten ook dat bepaalde veelgebruikte medicijnen het transport van metformine via OCT1 lijken te remmen, waaronder tricyclische antidepressiva, protonpompremmers (PPI’s) en calciumkanaalblokkers.

In haar EASD-presentatie vatte Dr. Dujic de eerdere paper samen en presenteerde ook enkele nieuwe gegevens met betrekking tot de genetische varianten.

In de eerdere studie van meer dan 2000 patiënten met type 2-diabetes die onlangs metformine voorgeschreven kregen, bleek ongeveer 8% van de bevolking twee inactieve OCT1-allelen te hebben, en deze individuen hadden meer dan twee keer zoveel risico op ernstige metformine-intolerantie als degenen met andere varianten. Wanneer deze personen OCT1-remmende medicijnen namen, verviervoudigde hun risico op ernstige metformine-intolerantie.

De tweede studie, van 92 patiënten, bevestigde verder het verband tussen de specifieke OCT1-polymorfismen en ernstige metformine-intolerantie, maar de aantallen waren te klein om de medicatieassociaties aan te tonen.

Alles bij elkaar genomen, vertelde Dr Dujic aan Medscape Medical News dat de bevindingen potentiële klinische implicaties hebben, maar ze drong aan op voorzichtigheid. “Vooral voor de 8% van de patiënten die de twee allelen dragen, is het nog erger als ze de medicijnen krijgen. Klinisch gezien kun je de PPI’s overschakelen op een ander medicijn, maar dit moet worden bevestigd in een klinische studie. Dit waren retrospectieve studies.”

Sessie-moderator Guntram Schernthaner, MD, hoofd van de afdeling geneeskunde van het Rudolfstiftung-ziekenhuis in Wenen, Oostenrijk, noemde de eerdere studie “een zeer goed document.” Over de nieuwe bevindingen zei hij: “Het is erg interessant, maar er zijn nog steeds meer gegevens nodig. Het zou moeten worden herhaald in een grotere studie.”

Medicatie en Metformine-intolerantie

De gepubliceerde observationele cohortstudie omvatte in totaal 2166 nieuwe gebruikers van metformine uit een grote diabetes type 2 database die genetische informatie omvatte. Van hen werden 251 gedefinieerd als intolerant op basis van het feit dat ze binnen 6 maanden waren overgeschakeld van metformine op een ander oraal glucoseverlagend middel. De 1915 die langer dan 6 maanden een dagelijkse dosis van 2000 mg metformine of meer voorgeschreven hadden gekregen, werden als tolerant beschouwd.

Op baseline waren de intolerante patiënten gemiddeld ongeveer 10 jaar ouder (P < .001) en vaker vrouw (P < .001); hadden een lager gewicht en een lagere body mass index (P < .001), lagere creatinineklaring (P < .001), lagere HbA1c-waarden (P = .003); en gebruikten een lagere dosis metformine (P < .001).

Al bijna de helft van de metformine-intolerante patiënten (48%) gebruikten een OCT1-remmend geneesmiddel, vergeleken met 33% van de tolerante patiënten (P < .001).

In logistische regressieanalyse, gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht en gewicht, was het gebruik van een OCT1-remmend medicijn significant geassocieerd met metformine-intolerantie, met een odds ratio (OR) van 1,63 (P = .001). Verapamil had de sterkste associatie, met een odds ratio van 7,44. Codeïne was de volgende (OR, 4,03), gevolgd door citalopram (OR, 3,22), doxazosine (OR, 1,97), en PPI’s (OR, 1,84).

Omdat meer van de intolerante patiënten PPI’s gebruikten vóór de start van metformine, wat de resultaten zou kunnen hebben verstoord, analyseerden Dr Dujic en collega’s ook de gegevens voor histamine H2-receptorantagonisten, die worden gebruikt voor dezelfde gastro-intestinale indicaties, maar OCT1 niet remmen.

Er waren geen significante verschillen in het gebruik van histamine-receptor-antagonisten tussen de metformine-tolerante en intolerante patiënten, wat suggereert dat het resultaat dat werd gezien voor PPI’s wel degelijk OCT1-remming weerspiegelt, zeggen de auteurs in hun paper.

Wanneer genotype werd toegevoegd aan het model, was de aanwezigheid van twee OCT1 verminderde-functie-allelen onafhankelijk geassocieerd met metformine-intolerantie, met een odds ratio van 2,41 (P < .001). Bovendien was dat risico ongeveer verdubbeld bij patiënten met twee van de allelen met verminderde werking die ook een OCT1-remmend geneesmiddel gebruikten, vergeleken met degenen met slechts één of geen gebrekkige allelen en die geen OCT1-remmende geneesmiddelen gebruikten (OR, 4,13, P < .001).

Genetische aanleg voor intolerantie?

In de nieuwe prospectieve observationele studie werd genotypering uitgevoerd bij 92 volwassenen die metformine kregen voorgeschreven als initiële diabetes therapie: de helft van de patiënten (52%) had geen OCT1 verminderd-transport gen varianten, 40% had er één, en 8% had twee verminderd-functie allelen.

Na correctie voor leeftijd, geslacht, gewicht en gebruik van OCT1-remmende medicatie, hadden de 43 patiënten met gastro-intestinale bijwerkingen significant minder kans dan de 49 zonder om geen gereduceerde-functie allelen te hebben (42% vs 61%) en meer kans om één (46.5% vs 35%) of twee allelen (12% vs 4%) (P = .048 voor de gehele associatie).

In logistische regressie was het aantal gereduceerde-functie-allelen een significante voorspeller van metformine GI-bijwerkingen (OR, 2,31; P = .034). Maar het gebruik van OCT1-remmende geneesmiddelen was niet significant verschillend (P = .912), hoewel slechts zes van de tolerante groep en acht van de groep met GI-bijwerkingen deze gebruikten.

“Studies in grotere cohorten zijn nodig om de mogelijke interactie tussen OCT1-remmende geneesmiddelen en metformine-bijwerkingen te onderzoeken om onze bevindingen te repliceren,” vertelde Dr Dujic aan Medscape Medical News.

De gegevens zijn afkomstig van het Wellcome Trust United Kingdom Type 2 Diabetes Case Control Collection (GoDARTS) cohort, dat werd gefinancierd door de Wellcome Trust, met informatica-ondersteuning verstrekt door het Chief Scientist Office, Schotland. Dr. Dujic ontving een “European Foundation for the Study of Diabetes Albert Renold Travel Fellowship award”. Dr. Dujic en Dr. Schernthaner hebben geen relevante financiële relaties.

European Association for the Study of Diabetes 2015 Meeting; Stockholm, Zweden. Abstract 218, gepresenteerd op 18 september 2015.