Prostaatspecifiek antigeen (PSA) screening is bijna 30 jaar geleden algemeen ingevoerd, en hoewel veel mannen er baat bij hebben gehad, heeft het nog steeds inherente nadelen. Beperkingen in de gevoeligheid hebben geleid tot onnodige prostaatbiopsies en de detectie van klinisch onbelangrijke prostaatkanker (PCa). PSA-screening begon in de jaren ’90 en veroorzaakte een verhoogde incidentie van PCa omdat bij meer mannen de ziekte in een vroeger stadium werd gediagnosticeerd.1 Een neveneffect van screening was de diagnose van meer laag-risico en vaak indolente ziekte wat resulteerde in overbehandeling en de daaropvolgende verhoogde morbiditeit. Door de potentiële schade van overbehandeling en de tegenstrijdige resultaten van twee grote screeningstests heeft de United States Preventive Services Task Force (USPSTF) PCa-screening in 2012 een “D”-aanbeveling gegeven. 2-4 Het nettoresultaat was een verminderde algemene screening, met een daling van 7,5% in de incidentie van gelokaliseerde PCa, maar een stijging van 1,4% in de incidentie van metastatische ziekte. 5 De beslissing van de USPSTF van 2012 werd aangevochten omdat zowel artsen als hun patiënten deze aanbeveling controversieel vonden. Individuele screeningspraktijken zijn doorgegaan, hoewel de praktijken zeer gevarieerd zijn.6,7 In 2017 bracht de USPTSF een voorlopige aanbeveling met de rang “C” uit, waarbij een overvloed aan redenen werd aangehaald voor artsen om screening te bespreken met geschikte kandidaten.8 Deze redenen waren onder meer de bevinding van de European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) trial dat screening nog steeds een voordeel oplevert voor personen tussen 55 en 69 jaar, het toegenomen gebruik van actieve surveillance om het risico op overbehandeling te beperken, en de noodzaak van screening bij personen die het meeste risico lopen op PCa, zoals Afro-Amerikanen en mannen met een familiegeschiedenis van PCa. De controverse en verwarring onder zowel artsen als patiënten over PSA-screening onderstreept de behoefte aan een betere methode om op PCa te screenen.

Multiparametric magnetic resonance imaging

Multiparametric magnetic resonance imaging (mpMRI) is een aanvullende test die moet worden opgenomen in de workup van patiënten met een verhoogd PSA om niet alleen klinisch significante ziekte uit te sluiten en zo biopsie te vermijden, maar ook om biopsieën naar laesies te leiden, waardoor de biopsie effectiever wordt en het detectiepercentage van klinisch significante ziekte wordt verhoogd.

Hoewel mpMRI van de prostaat een klinisch nuttige beeldvormingsmodaliteit vertegenwoordigt die artsen in staat stelt om verdachte laesies in de prostaat te visualiseren, heeft het inherente beperkingen, zoals moeite met het visualiseren van kleine tumoren (<0,5 mL) en vaak onderschatting van de grootte van laesies. Toch blijft mpMRI een krachtig diagnostisch hulpmiddel. In een meta-analyse van studies naar de nauwkeurigheid van mpMRI bij het opsporen van PCa werd een sensitiviteit van 44%-87% en een negatief voorspellende waarde van 92%-94% gevonden. 9-11 De mogelijkheid om laesies in de prostaat beter te visualiseren heeft geleid tot de ontwikkeling van fusiebiopsieplatformsystemen, waarmee urologen real-time echografie (US) en eerder opgeslagen mpMRI-beelden kunnen samenvoegen om verdachte laesies gemakkelijker te kunnen lokaliseren. In een prospectieve studie van Siddiqui et al., waarbij 1003 mannen betrokken waren, werden systematische biopsieën vergeleken met door fusie geleide biopsieën en werd overeenstemming tussen de biopsieën vastgesteld bij 69%.12 Belangrijker was dat er een daling van 17% was in de detectie van klinisch onbelangrijke (CI) ziekte met een gelijktijdige significante stijging van 30% in de detectie van hoog-risico ziekte.12 Een meta-analyse van meerdere studies waarin transrectaal US (TRUS)-geleide biopsieën werden vergeleken met MRI-fusiebiopsieën meldde soortgelijke algemene percentages voor de detectie van PCa, maar fusiebiopsieën hadden een betere gevoeligheid (91%) voor de detectie van significante PCa terwijl laag-risico PCa bijna twee keer beter werd vermeden dan TRUS-geleide biopsieën. 13 Bovendien is aangetoond dat gerichte biopsieën bij alle PSA-bereiken beter presteren dan transrectale echografie (TRUS) biopsieën. 14 In een studie van Shakir et al. bij zowel biopsie-naïeve mannen als mannen met eerdere negatieve biopsieën, verbeterden doelgerichte biopsieën de systematische biopsieën in alle PSA-bereiken, waarbij het opwaarderingspercentage toenam naarmate het PSA toenam.15 Meerdere studies hebben het voordeel aangetoond van mpMRI/US fusiebiopsieën ten opzichte van TRUS-biopsieën alleen, waaronder de verbetering van de diagnose van klinisch significante ziekte. Met deze techniek kunnen urologen verder tegemoetkomen aan de kritiek die de USPSTF oorspronkelijk in 2012 heeft gegenereerd.

Hoewel het nut van mpMRI voor het begeleiden en verbeteren van biopsieën al is aangetoond, is er nog geen consensus bereikt over de rol ervan bij de screening op PCa. Met dit in gedachten werd in de PROMIS-studie onderzocht of mpMRI superieur was aan TRUS-geleide systematische 12-core biopsieën voor de detectie van significant PCa na initiële screening met PSA. In deze multicenter studie werden 576 biopsie-naïeve mannen opgenomen met verdenking op kanker op basis van een verhoogd PSA, abnormaal digitaal rectaal onderzoek of familiegeschiedenis. Na de inschrijving kregen alle patiënten een 1,5 Tesla mpMRI met zowel een standaard 10-12 core TRUS-biopsie als template prostate mapping (TPM) core biopsies om de 5 mm als gouden standaard voor kankerdetectie.16 Als we kijken naar de TPM-biopsies in dit cohort, was het totale kankerdetectiepercentage (CDR) 71% (408 mannen). Om de sensitiviteit en specificiteit voor zowel mpMRI- als TRUS-biopsieën te bepalen, definieerden de auteurs klinisch significante kanker op verschillende manieren: Gleason Score (GS) ≥ 4+3 of kankerkernlengte ≥ 6 mm (n=230), GS ≥ 3+4 of kankerkernlengte ≥ 4 mm (n=331), of elke GS ≥ 3+4 (n=308).16 Er werden significante verschillen gezien in de voorspellende capaciteiten bij het vergelijken van mpMRI met TRUS-biopsieën, de huidige standaard van zorg. De sensitiviteit en specificiteit voor mpMRI voor het opsporen van CS-ziekte varieerde van 87%-93% en 41%-47%, vergeleken met 48%-60% en 96%-99% bij TRUS-biopsie, respectievelijk. De negatief (NPV) en positief voorspellende waarden (PPV) voor klinisch significante ziekte bij gebruik van mpMRI als screeningsinstrument varieerden van 72%-89% en 51%-69%, respectievelijk, met de hoogste NPV bij gebruik van de meest stringente definitie van klinisch significante ziekte (GS ≥ 4+3).16 Bij vergelijking van deze waarden met TRUS-biopsie varieerden de NPV en PPV van 63%-74% en 90%-99%, respectievelijk.16 Deze studie toonde het duidelijke voordeel aan van mpMRI voor het uitsluiten van klinisch significante ziekte, vooral naarmate de criteria voor significantie toenamen. Dit alles impliceert dat screening met mpMRI mogelijk onnodige biopsieën kan voorkomen. Deze auteurs voorspelden dat als alleen mannen met positieve beeldvormingsbevindingen (Likert-score ≥ 3) een biopsie zouden ondergaan, 158 (27%) mannen een biopsie zou worden bespaard.16 Bovendien zou er een vermindering van 5%-21% zijn van klinisch onbetekenende kankers die worden opgespoord en een toename van de opsporing van significante kankers tot 18%, ervan uitgaande dat mpMRI zou leiden tot fusiebiopsieën met vergelijkbare kankerdetectiepercentages als template mapping.16

Aanvullende studies hebben gekeken naar de NPV van mpMRI. In een studie van 100 histologisch in kaart gebrachte radicale prostatectomiespecimens werden bij 99/100 patiënten laesies geïdentificeerd op preoperatieve mpMRI. In een andere studie, van Rais-Bahrami et al., werd de klinische bruikbaarheid van mpMRI als aanvulling op PSA-screening geëvalueerd en werd vastgesteld dat in vergelijking met PSA alleen, de toevoeging van mpMRI de oppervlakte onder de curve (AUC) deed toenemen van 0,66 tot 0,80 bij het opsporen van PCa van elke GS bij mannen die geen biopsie hebben ondergaan.17 Gezien de bezorgdheid van zowel de USPSTF als urologen over het gebrek aan gevoeligheid van PSA-screening, is de toevoeging van de mpMRI een waardevolle test geworden om de gevoeligheid te verhogen en zo deze bezorgdheid weg te nemen.

Door mannen te behoeden voor onnodige prostaatbiopsieën, worden complicaties die met de procedure gepaard kunnen gaan, vermeden en wordt de diagnose van laaggradige ziekte vermeden. Door biopsie te vermijden, lopen mannen dus geen risico op veelvoorkomende morbiditeiten van prostaatbiopsies (bv. hematurie, perineaal/rectaal ongemak of urineretentie) en mogelijk fatale infectieuze complicaties, zoals sepsis. Uit een in 2011 gepubliceerde studie van Steensels et al. bleek dat in vergelijking met de gegevens van de voorgaande 6 jaar de incidentie van fluorochinolon-resistente Escherichia coli was gestegen tot 22% en dat het percentage ziekenhuisopnames voor infectieuze complicaties was verdrievoudigd tot 3%.18 Bijwerkingen werden bij slechts 44 mannen waargenomen, met 8 (1%) gevallen van sepsis en 58 (10%) episodes van urineretentie.

Met prostaat-mpMRI’s beschikken urologen over een krachtig hulpmiddel om niet alleen te bepalen wanneer een biopsie moet worden genomen, maar ook waar. Ondanks de grotere nauwkeurigheid bij het opsporen van kankerlaesies, is er een debat over wanneer en hoe mpMRI in de klinische praktijk te integreren vanwege de aanloopkosten van mpMRI. Momenteel worden mpMRI en fusiebiopsie aanbevolen door deskundigen in zowel urologie als radiologie voor patiënten met een eerdere negatieve systematische biopsie en een blijvend stijgend PSA of verdenking op PCa.19 Het grootste nadeel van screening met mpMRI zijn de kosten. Veel urologen en deskundigen op het gebied van gezondheidszorgbeleid hebben zich afgevraagd of een initiële mpMRI kosteneffectiever is voor het vinden van meer klinisch significante kanker en het vermijden van de voortdurende en onnodige workup van ontbrekende kanker. Faria et al. gebruikten de CDR van zowel klinisch significante als niet-significante ziekte van een cohort binnen de PROMIS trial om zowel de korte- als de langetermijnkosten van upfront mpMRI voor patiënten met een verhoogd PSA te bekijken. 20 Met behulp van deze patiënten werden kosten en kwaliteit van leven gemodelleerd om de meest kosteneffectieve strategie per kwaliteit van leven jaar te bepalen.20 Voorspelde uitkomsten en kosten van gelokaliseerde en metastatische ziekte werden geschat op basis van gegevens in de PIVOT en STAMPEDE trials.20-22 Meerdere sequencing trajecten van mpMRI en biopsie werden gemodelleerd om de CDR van klinisch significante ziekte te maximaliseren en tegelijkertijd de kosten te beperken. Bij het maximaliseren van de kwaliteit van levensjaren (QALY) per eenheidsprijs, bepaalde de analyse dat het verkrijgen van een voorafgaande mpMRI en maximaal 2 fusiebiopsieën daarna het meest kosteneffectief was. Met dit algoritme zou 85% van alle klinisch significante tumoren worden gediagnosticeerd. Deze kostenanalyse is vergelijkbaar met een andere modelleringsstudie van de Rooij et al. Deze auteurs onderzochten de kosten van de initiële en voortgezette behandeling van een hypothetische patiënt met een verhoogd PSA (> 4 ng/mL) en een eventuele daaropvolgende behandeling voor PCa in de veronderstelling dat hij een upfront mpMRI met fusiebiopsie onderging versus een standaardbehandeling met systematische TRUS-biopsie.23 In deze studie werden vrijwel vergelijkbare kosten gevonden tussen upfront mpMRI en standaard TRUS-biopsie (€2423 vs. €2392).23 Wanneer echter werd gecorrigeerd voor QALY, was upfront mpMRI meer kosteneffectief. 23

Een andere belemmering voor het wijdverbreide gebruik van prostaat mpMRI bij screening is de noodzaak van een speciale opleiding van zowel radiologen als urologen om de mpMRI nauwkeurig te kunnen uitvoeren en interpreteren. Gespecialiseerde training is nodig om MR-beelden van goede kwaliteit te verkrijgen, indexlaesies en Gleason-scores correct te bepalen en steeds meer vertrouwen te krijgen in het identificeren van specifieke tumorlocaties binnen de prostaat. 24 Variabiliteit onder onervaren lezers kan worden waargenomen wanneer patiënten worden doorverwezen naar centra voor tertiaire zorg met gespecialiseerde uroradiologen. Een studie van Hansen et al. toonde aan dat er 54% van de tijd onenigheid tussen centra optrad.25 Meer ervaren uroradiologen verminderden het overlezen van laesies, en dit verbeterde zowel de NPV als de PPV van de mpMRI.25 Gelukkig is, na een speciale training om mpMRI te interpreteren, de inter-observer overeenkomst goed en verbetert deze verder met het gebruik van het Prostate Imaging and Reporting Data Systems, versie 2 (PI-RADSv2) scoringssysteem.26 Deze betrouwbaarheid van de rapportage blijkt uit de PROMIS-studie, waarbij 80% overeenstemming tussen de inter-waarnemers van de mpMRI-rapporten bestond.16

Samenvatting

Hoewel deskundigen mpMRI reeds aanbevelen voor patiënten met een blijvende verdenking op kanker en een eerdere negatieve biopsie, lijken er enorme voordelen verbonden te zijn aan de integratie van mpMRI in PSA-screening voor patiënten die geen biopsie hebben ondergaan. Tegelijkertijd zullen urologen overdiagnose en behandeling van laaggradige PCa vermijden en zullen zij ook procedurele complicaties vermijden door het aantal TRUS-biopsies te verminderen. De resultaten van de PROMIS-studie tonen aan dat mpMRI aanzienlijk beter presteert dan systematische biopsieën wat betreft het vermogen om klinisch significante ziekte uit te sluiten. Voorafgaande mpMRI kan niet alleen hooggradige ziekte bij de meerderheid van de mannen uitsluiten en hen onnodige biopsieën besparen, maar mannen met aanwijzingen voor PCa kunnen ook een gerichte MRI/US fusiebiopsie ondergaan met een betere nauwkeurigheid dan standaard TRUS. Het argument tegen voorafgaande mpMRI is altijd de kosten geweest. Maar nadat de kosten van gemiste hooggradige ziekte in rekening zijn gebracht, hebben meerdere modelstudies nu aangetoond dat wanneer wordt gecorrigeerd voor de kwaliteit van leven, mpMRI vooraf kosteneffectiever is. Deze studies tonen het ondersteunende bewijs aan voor het opnemen van mpMRI in het screeningsprotocol voor patiënten met een verhoogd PSA of verdenking op PCa voor een betere diagnose zowel vóór als tijdens een gerichte biopsie. Negatieve mpMRI’s moeten een prostaatbiopsie ontmoedigen vanwege de lage opbrengst voor significante ziekte en om het stijgende percentage infectieuze complicaties te voorkomen.

Auteurs

Jonathan B. Bloom, MD1

Graham R. Hale, BS1

Samuel A. Gold, BA1

Kareem N. Rayn, BS1

Vladimir Valera, MD1

Bradford J. Wood, MD3

Baris Turkbey, MD2

Peter L. Choyke, MD2

Peter A. Pinto, MD1

1Urologic Oncology Branch, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD

2Molecular Imaging Program, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD

3Center for Interventional Oncology, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD

Corresponderend auteur: Peter A. Pinto, MD, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland. E-mailadres: [email protected]

1. Cooperberg MR, Lubeck DP, Meng MV, et al. The changing face of low-risk prostate cancer: trends in clinical presentation and primary management. J Clin Oncol. 2004;22:2141-2149.

2. Moyer VA, Force USPST. Screening op prostaatkanker: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med. 2012;157:120-134.

3. Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al. Screening and prostate cancer mortality: results of the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) at 13 years of follow-up. Lancet. 2014;384(9959):2027-2035.

4. Pinsky PF, Prorok PC, Yu K, et al. Uitgebreide mortaliteitsresultaten voor prostaatkankerscreening in de PLCO trial met mediane follow-up van 15 jaar. Cancer. 2017;123:592-599.

5. Houston KA, King J, Li J, Jemal A. Trends in prostaatkankerincidentie en prevalentie van prostaat-specifiek antigeenscreening naar sociaaleconomische status en regio’s in de VS, 2004-2013. J Urol. 2017; published online ahead of print.

6. Squiers LB, Bann CM, Dolina SE, et al. Prostaatspecifiek antigeentesten: reacties van mannen op de aanbeveling van 2012 tegen screening. Am J Prev Med. 2013;45:182-189.

7. Hutchinson R, Akhtar A, Haridas J, et al. Test- en verwijspatronen in de jaren rond de aanbeveling van de US Preventive Services Task Force tegen prostaat-specifiek antigeenscreening. Cancer. 2016;122:3785-3793.

8. Bibbins-Domingo K, Grossman DC, Curry SJ. The US Preventive Services Task Force 2017 Draft Recommendation Statement on Screening for Prostate Cancer: An Invitation to Review and Comment. JAMA. 2017;317:1949-1950.

9. Futterer JJ, Briganti A, De Visschere P, et al. Kan klinisch significante prostaatkanker worden gedetecteerd met multiparametrische magnetische resonantie beeldvorming? Een systematisch overzicht van de literatuur. Eur Urol. 2015;68:1045-1053.

10. Borofsky S, George AK, Gaur S, et al. What are we missing? Vals-negatieve kankers bij multiparametrische MR-beeldvorming van de prostaat. Radiologie. 2017:152877.

11. Vargas HA, Hotker AM, Goldman DA, et al. Updated prostate imaging reporting and data system (PIRADS v2) recommendations for the detection of clinically significant prostate cancer using multiparametric MRI: critical evaluation using whole-mount pathology as standard of reference. Eur Radiol. 2016;26:1606-1612.

12. Siddiqui MM, Rais-Bahrami S, Turkbey B, et al. Vergelijking van MR/ultrasound fusion-guided biopsy met ultrasound-guided biopsy voor de diagnose van prostaatkanker. JAMA. 2015;313:390-397.

13. Schoots IG, Roobol MJ, Nieboer D, et al. Magnetic resonance imaging-targeted biopsy may enhance the diagnostic accuracy of significant prostate cancer detection compared to standard transrectal ultrasound-guided biopsy: a systematic review and meta-analysis. Eur Urol. 2015;68:438-450.

14. Shakir NA, George AK, Siddiqui MM, et al. Identification of threshold prostate specific antigen levels to optimize the detection of clinically significant prostate cancer by magnetic resonance imaging/ultrasound fusion guided biopsy. J Urol. 2014;192:1642-1648.

15. Raskolnikov D, George AK, Rais-Bahrami S, et al. Multiparametric magnetic resonance imaging and image-guided biopsy to detect seminal vesicle invasion by prostate cancer. J Endourol. 2014;28:1283-1289.

16. Ahmed HU, El-Shater Bosaily A, Brown LC, et al. Diagnostic accuracy of multi-parametric MRI and TRUS biopsy in prostate cancer (PROMIS): a paired validating confirmatory study. Lancet. 2017;389(10071):815-822.

17. Rais-Bahrami S, Siddiqui MM, Vourganti S, et al. Diagnostische waarde van biparametrische magnetische resonantie beeldvorming (MRI) als een aanvulling op prostaat-specifiek antigeen (PSA)-gebaseerde detectie van prostaatkanker bij mannen zonder voorafgaande biopsieën. BJU Int. 2015;115:381-388.

18. Steensels D, Slabbaert K, De Wever L, et al. Fluoroquinolon-resistente E. coli in de darmflora van patiënten die transrectale echogeleide prostaatbiopsie ondergaan – moeten we onze praktijken voor antibiotische profylaxe herbekijken? Clin Microbiol Infect. 2012;18:575-581.

19. Rosenkrantz AB, Verma S, Choyke P, et al. Prostate magnetic resonance imaging and magnetic resonance imaging targeted biopsy in patients with a prior negative biopsy: A consensus statement by AUA and SAR. J Urol. 2016;196:1613-1618.

20. Faria R, Soares MO, Spackman E, et al. Optimalisering van de diagnose van prostaatkanker in het tijdperk van multiparametrische magnetische resonantiebeeldvorming: Een kosteneffectiviteitsanalyse op basis van de Prostate MR Imaging Study (PROMIS). Eur Urol. 2017; published online ahead of print.

21. James ND, Spears MR, Clarke NW, et al. Overleving met nieuw gediagnosticeerde gemetastaseerde prostaatkanker in de “Docetaxel Era”: Gegevens van 917 patiënten in de controle-arm van de STAMPEDE trial (MRC PR08, CRUK/06/019). Eur Urol. 2015;67:1028-1038.

22. Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM, et al. Radicale prostatectomie versus observatie voor gelokaliseerde prostaatkanker. N Engl J Med. 2012;367:203-213.

23. de Rooij M, Crienen S, Witjes JA, et al. Cost-effectiveness of magnetic resonance (MR) imaging and MR-guided targeted biopsy versus systematic transrectal ultrasound-guided biopsy in diagnosing prostate cancer: a modelling study from a health care perspective. Eur Urol. 2014;66:430-436.

24. Garcia-Reyes K, Passoni NM, Palmeri ML, et al. Detection of prostate cancer with multiparametric MRI (mpMRI): effect of dedicated reader education on accuracy and confidence of index and anterior cancer diagnosis. Abdom Imaging. 2015;40:134-142.

25. Hansen NL, Koo BC, Gallagher FA, et al. Comparison of initial and tertiary centre second opinion reads of multiparametric magnetic resonance imaging of the prostate prior to repeat biopsy. Eur Radiol. 2017;27:2259-2266.

26. Purysko AS, Bittencourt LK, Bullen JA, et al. Nauwkeurigheid en interobserver overeenkomst voor Prostate Imaging Reporting and Data System, versie 2, voor de karakterisering van laesies geïdentificeerd op multiparametrische MRI van de prostaat. AJR Am J Roentgenol. 2017;209:339-349.