INTRODUCTION
Stenosis of the proximal segment of the anterior descending coronary artery (pAD) is a special subgroup of ischemic heart disease, given the high-risk profile that these lesions have alone1,2 or in the context of multivessel disease.3 De kwantiteit en kwaliteit van het myocard dat risico loopt, en dat afhankelijk is van de permeabiliteit van de pAD, maakt een agressievere therapeutische aanpak noodzakelijk. Uit echografisch onderzoek in vivo van dit soort laesies is gebleken dat de betrokken bloedvaten overwegend excentrisch zijn.4 Dit zou de slechtere resultaten verklaren die na percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA) in deze laesies worden verkregen, als gevolg van het fenomeen van elastische retractie. Verschillende studies hebben therapeutische strategieën voor deze laesies vergeleken, waarbij over het algemeen betere resultaten worden waargenomen na interventionistische behandeling (coronaire revascularisatiechirurgie met interne mammacarcinoomtransplantatie of percutane revascularisatie versus conventionele medische behandeling).5-12 De huidige studie evalueert de doeltreffendheid en de veiligheid op lange termijn van stentimplantatie bij dit type letsels, en werd ondernomen wegens de schaarste aan studies over dit onderwerp in onze streek.
METHODEN
Studiepopulatie
Een totaal van 98 opeenvolgende patiënten die tussen april 1995 en april 1998 naar ons laboratorium werden verwezen, werden geïncludeerd voor een prospectieve, niet-gerandomiseerde, klinische follow-up studie. In deze periode werden 1136 PTCA uitgevoerd en de studiegroep vertegenwoordigt 8,6% van alle interventionistische procedures die in deze periode in ons laboratorium werden uitgevoerd. De follow-up werd afgesloten in mei 2000.
Inclusie- en exclusiecriteria
Patiënten die een significante pAD-stenose vertoonden (stenose van meer dan 70% volgens visuele schatting) voor de eerste septale tak en de grotere diagonale tak, met bewijs van ischemie in het territorium dat afhankelijk is van de pAD, werden geacht in aanmerking te komen voor de studie. De patiënten ondergingen geplande percutane ballonrevascularisatie en stentimplantatie. Patiënten die werden doorverwezen in de loop van een acuut myocardinfarct (AMI) werden uitgesloten, evenals laesies met een naar het oordeel van de operateur ongeschikte anatomie voor de procedure, met name laesies met chronische occlusie en massale verkalking. Alle patiënten ondertekenden een protocol van geïnformeerde toestemming voordat de revascularisatie werd uitgevoerd. De studiegroep omvatte alle patiënten met PAD-laesies die in deze periode in ons laboratorium werden behandeld.
Protocol van de procedure (PTCA+stentimplantatie)
In alle gevallen werd PTCA uitgevoerd met vasculaire toegang via de femorale slagader en werd de stent geïmplanteerd (na ballondilatatie) door deze bij hoge druk (12-14 atmosfeer) los te laten. Palmaz-Schatz en NIR stents (de meest gebruikte modellen) werden manueel op de angioplastieballon geplaatst. In de laatste fase van de studie werden stents gebruikt die voorgemonteerd waren op de ballon. “Angiografisch succes van de procedure” werd gedefinieerd als het bestaan van resterende laesies van minder dan 30% door visuele beoordeling van het segment waar de stent was geïmplanteerd. Onder “gedeprimeerde ejectiefractie (EF)” werd verstaan de aanwezigheid van een EF van minder dan 50% bij visuele beoordeling. “Multivatenziekte’ werd gedefinieerd als de aanwezigheid van significante coronaire laesies (stenoses van meer dan 70% bij visuele beoordeling) in twee of meer vaten. Alle patiënten kregen een behandeling met trombocytenaggregatieremmers met acetylsalicylzuur voor onbepaalde tijd en ticlopidine gedurende één maand na de angioplastie. Een i.v. bolus van 7500 tot 10 000 IU heparine werd toegediend vóór de procedure, afhankelijk van het gewicht van de patiënt, om partiële tromboplastine activeringstijden van meer dan 300 s te verkrijgen.
Follow-up protocol
Alle patiënten namen deel aan een jaarlijkse klinische follow-up door middel van een persoonlijk of telefonisch interview. Allen ondergingen tests om ischemie op te sporen, zoals bevolen door hun behandelende cardiologen. In gevallen met twijfelachtige testresultaten of discrepanties tussen de klinische symptomen en de testresultaten, bestelden we nieuwe tests om ischemie op te sporen (nieuwe inspanningsstress-tests of radionuclide-onderzoek). Het laatste bezoek was persoonlijk en een klinische anamnese, lichamelijk onderzoek en ECG werden uitgevoerd. De patiënten bij wie de angina aanhield met klinische criteria van ernst ondergingen een angiografische herevaluatie direct in het laboratorium. Angiografische restenose werd gedefinieerd als de aanwezigheid van een stenose van meer dan 50% in het pAD-segment dat werd behandeld met stentimplantatie.
Een reeks variabelen werd geregistreerd in de studiegroep voor latere analyse en bepaling van prognostische factoren in de klinische evolutie van de patiënten. Deze variabelen waren:
— Klinisch: leeftijd, geslacht, diagnose vóór katheterisatie, aanwezigheid van diabetes mellitus, arteriële hypertensie, roken, dyslipidemie. Meervoudige risicofactoren werden geacht aanwezig te zijn wanneer drie of meer klassieke risicofactoren geassocieerd waren.
— Anatomisch: aanwezigheid van multivessel disease, linker ventriculaire disfunctie.
— Procedure: lengte en diameter van de stent, aantal gebruikte stents, type stent, en aanwezigheid van ostiale laesie.
Eindgebeurtenissen
Tijdens de ziekenhuisopname en de latere follow-up werd de incidentie bijgehouden van belangrijke ongunstige cardiale gebeurtenissen (MACE) of belangrijke complicaties, gedefinieerd als: overlijden van cardiale oorsprong, optreden van een nieuwe AMI, en noodzaak van een nieuwe pAD-revascularisatie. Niet-cardiale sterfgevallen en de noodzaak van revascularisatie van andere vaten dan de pAD werden geregistreerd.
Statistische analyse
De verschillende variabelen werden verzameld in een Microsoft Access®-database en geanalyseerd met het statistische programma SPSS®, versie 9.0. De kwalitatieve variabelen werden uitgedrukt in percentages en de kwantitatieve variabelen in gemiddelde±standaardafwijking (SD). De actuariële curven van dood-vrije overleving, hartdood-vrije overleving, en gebeurtenis-vrije overleving werden geschat met de Kaplan-Meier methode. In de univariate analyse werden de verschillende klinische, angiografische en procedurevariabelen vergeleken op basis van de aan- of afwezigheid van belangrijke ongewenste voorvallen aan het einde van de follow-up, kwantitatieve variabelen werden vergeleken met de Student t-test, en kwalitatieve variabelen met de Chi-kwadraattest. Bovendien werden de curven van de gebeurtenisvrije overleving vergeleken met de log-rank test voor de variabelen die een tendens vertoonden naar de presentatie van gebeurtenissen (PP P
RESULTATEN
Baseline kenmerken
De klinische kenmerken van de patiënten op het moment van inclusie in de studie en de anatomische kenmerken die bij coronaire arteriografie werden aangetroffen, worden weergegeven in tabel 1. De meeste patiënten werden verwezen voor instabiele angina pectoris (87 patiënten instabiele angina pectoris, 11 stabiele inspanningsangina pectoris). Tweeëntwintig patiënten hadden 3 of meer cardiovasculaire risicofactoren; van hen waren 20 (91%) hypertensief, 19 (86%) diabetespatiënt en 21 (95%) hadden dyslipidemie, terwijl slechts 10 (55%) actieve rokers waren. Eenenzeventig procent (71%) van de patiënten had een enkele laesie van de pAD en 70% van hen vertoonde geen ventriculaire disfunctie bij ventriculografie.
Procedure
De variabelen van de procedure worden weergegeven in tabel 2. Zevenenzeventig procent (77%) van de patiënten had korte laesies van de pAD, zoals blijkt uit het percentage korte stents dat werd gebruikt (
Evolutie
De gemiddelde follow-up bedroeg 38 ± 11 maanden, en was korter dan 24 maanden bij slechts 2 patiënten die overleden (op 2 en 9 maanden na inclusie). In de loop van de studie trad geen verlies tot follow-up op, zoals grafisch wordt weergegeven in figuur 1. Tijdens de studie tot aan de afsluiting bleven 68 patiënten (69,4%) vrij van angina pectoris en vertoonden geen MACE tijdens de follow-up. Vijfentwintig patiënten (25,5%) hadden angina en werden doorverwezen voor een nieuwe coronariografie. Bij 7 patiënten werd angiografische restenose waargenomen, maar er werd niet besloten tot een nieuwe percutane of chirurgische revascularisatieprocedure (4 patiënten hadden niet-overbrugbare distale vaten en anatomische laesies die ongunstig waren voor een nieuwe PTCA, en andere 3 hadden restenose van minder dan 70% en adequate klinische controle met anti-angineuze geneesmiddelen). Twaalf patiënten hadden een nieuwe revascularisatie van de doelwitlaesie nodig: 6 door coronaire chirurgie en IMA bypass respectievelijk 3, 6, 6, 9, 13 en 14 maanden na stentimplantatie (bij één werd chirurgie uitgevoerd na een nieuwe PTCA van de pAD voor vroege restenose op 3 maanden), en 6 door een nieuwe PTCA tussen maanden 5 en 34 van de follow-up (in één geval werd de stent verwijderd wegens intrastente restenose). De andere 7 patiënten met persisterende angina werden doorverwezen voor een nieuwe revascularisatie door PTCA en stentimplantatie in andere vaten dan de pAD, bij 3 van hen werden 2 vaten behandeld (3 revascularisaties van de rechter kransslagader, 3 van de middelste anterieur descenderende, en 4 van de obtuse marginal). Twee patiënten hadden een voorste AMI (één silent) respectievelijk 2 en 4 maanden na de procedure. Coronariografie werd later niet uitgevoerd omdat tests voor residuele ischemie negatief waren.
Fig. 1. Diagram van de evolutie van de patiënten (*asymptomatisch aan het einde van de studie, **overlijden).
Vijf overlijdensgevallen deden zich voor, 2 van cardiale oorsprong op 2 en 38 maanden van inclusie in de studie, en 3 van niet-cardiale oorsprong (1 voor neoplastische ziekte op 38 maanden van inclusie in de studie, 1 voor acuut abdomen met rectale bloeding op 9 maanden, en 1 voor ischemische beroerte op 24 maanden).
Volgens de Kaplan-Meier-test was de waarschijnlijkheid om vrij te blijven van MACE 83,7% bij 60 maanden follow-up (figuur 2) en de algehele waarschijnlijkheid om niet te lijden aan cardiale of niet-cardiale dood was 98% en 94,8%, respectievelijk (figuur 3).
Fig. 2. Kaplan-Meier-curve van overleving zonder ernstige cardiale voorvallen.
Fig. 3. Kaplan-Meier curven van overleving vrij van overlijden en vrij van overlijden van cardiale oorsprong.
De klinische, anatomische, en procedure variabelen, en hun relatie met het uiteindelijk optreden van MACE is weergegeven in tabel 3. Univariate analyse toonde aan dat het gebruik van 2 stents geassocieerd was met een grotere incidentie van MACE (PP=.021), en de AHT-DM-dyslipidemie interactie (OR=3.7; 95% CI, 1.3-10.3; P=.011). Ostiale stenosen (OR=3,7; 95% CI, 0,8-16,6; P=,09) vertoonden een grotere neiging tot het optreden van voorvallen.
Fig. 4. Kaplan-Meier-curven van overleving vrij van ernstige cardiale voorvallen op basis van de aanwezigheid van verschillende klinische factoren en de procedure. CVRF staat voor cardiovasculaire risicofactoren.
De farmacologische behandelingen die de patiënten tijdens het onderzoek kregen, zijn vermeld in tabel 4. Trombocytenaggregatieremmers (acetylsalicylzuur en/of ticlopidine) werden vaak gebruikt tijdens de follow-up, naast de calciumantagonisten en bètablokkers, die aan het eind van de studie door respectievelijk 48% en 46% van de patiënten werden gebruikt. Het gebruik van statines nam aanzienlijk toe, van 27% aan het begin van de follow-up tot 65% aan het eind van de studie.
DISCUSSIE
Het langetermijnresultaat (gemiddelde en maximale follow-up van respectievelijk 38 en 60 maanden) van deze prospectieve observationele studie van stenosen van het proximale segment van de pAD die werden behandeld door stentimplantatie, gaf aan dat de procedure een hoog succespercentage had (98.9%), een laag percentage nieuwe revascularisaties (12,2%), een hoge waarschijnlijkheid van vrij blijven van MACE (83,7%), en een lage mortaliteit. Opgemerkt moet worden dat een groot percentage van de patiënten korte, enkelvaatvormige laesies had en zonder verminderde linker ventrikel functie.
Vergelijking met eerdere studies
Eerdere studies hebben aangetoond dat interventionistische behandeling meer voordelen oplevert dan farmacologische medische behandeling bij ernstige ziekte van de pAD of enkelvaatvormige kransslagaderziekte.5,6 Niettemin blijkt uit een vergelijking van de twee belangrijkste revascularisatietechnieken (PTCA en IMA graft) een grotere incidentie van nieuwe revascularisaties in de met PTCA behandelde groep, meer behoefte aan anti-angineuze geneesmiddelen en een slechtere inspanningstolerantie, met vergelijkbare percentages herinfarcten en mortaliteit in de twee groepen.4,7-12 Deze grotere incidentie van nieuwe revascularisaties na PTCA is te wijten aan het fenomeen restenose, dat vooral in het eerste jaar na PTCA optreedt.13,14 De incidentie van restenose na geïsoleerde PTCA varieert in verschillende series van 40% tot 66%. Tot de factoren die restenose bevorderen behoren de aanwezigheid van proximale laesies en descenderende anterieure coronaire betrokkenheid.15 De invoering van stentimplantatie heeft deze resultaten duidelijk gewijzigd en het risico van restenose met bijna de helft verminderd,9,16-19 met een zeer lage incidentie van onmiddellijke complicaties en een zeer gunstige klinische evolutie op korte en middellange termijn (vergelijkbaar met die welke werd bereikt met IMA graft s urgery). Eerdere studies hebben een faalfrequentie van implantaten aangetoond bij stents die handmatig op de ballon worden geplaatst van 1,5% tot 6,9% met de Palmaz-Schatz stent en 1,5% tot 3,1% met de NIR stent.20,21 Recente studies van tweede-generatie stents, zoals het SPORT-NIR register,22 melden een faalfrequentie van implantaten van slechts 0,4%. In onze studie trad slechts één mislukking op, bij de implantatie van de Palmaz-Schatz stent, die handmatig op de angioplastieballon werd geplaatst. Dit faalpercentage van 1% komt overeen met de resultaten die in eerdere studies zijn gerapporteerd.
De percentages restenose en de noodzaak van nieuwe stentrevascularisatie variëren in verschillende series van 19% tot 31%.10,16,19,23 Onze bevindingen bevestigen dat nieuwe revascularisaties van de pAD tot twee en een half jaar na de procedure kunnen optreden, hoewel de meeste herinterventies plaatsvonden in de eerste 12 maanden na stentimplantatie (66,6% van de gevallen). Wij vonden een incidentie van nieuwe revascularisaties van pAD van 12,2%, hoewel de werkelijke incidentie van significante restenose en de snelheid waarmee deze optreedt in onze serie onbekend is omdat wij de patiënten niet systematisch hebben geëvalueerd door middel van angiografie.
Voorspellers van evolutie
Van de geanalyseerde factoren was alleen het gebruik van twee stents tijdens de procedure een onafhankelijke risicofactor voor een minder gunstige klinische evolutie, hetgeen overeenkomt met het verslag van de groep van Bauters et al.24
Factoren die traditioneel wijzen op een slechtere prognose na stentimplantatie, zoals DM, multivatulaire ziekte, hypertensie of linkerventrikeldisfunctie bij langdurige follow-up25 werden niet bevestigd in de univariate analyse. In het geval van DM bleek het fenomeen van restenose fundamenteel te wijten te zijn aan een proces van overmatige intimale hyperplasie in vergelijking met niet-diabetische patiënten,26 bij wie dit proces zich minder agressief ontwikkelde. Dit fenomeen komt tot uiting in een hoger percentage restenose en de noodzaak van nieuwe revascularisatieprocedures.27 Van de 23 diabetespatiënten in onze studie waren de meesten (20 van de 23) niet-insulineafhankelijk, wat kan verklaren waarom DM geen onafhankelijke voorspeller was, aangezien recente studies een verschil hebben aangetoond in de evolutie van de permeabiliteit van stents naargelang van het type diabetes. De prognose is slechter bij insuline-afhankelijke DM.28,29 Niettemin werd de associatie van DM, AHT, en dyslipidemie geïdentificeerd als geassocieerd met een slechtere klinische evolutie in multivariate analyse. Hieruit bleek dat, hoewel deze factoren individueel niet duidelijk samenhingen met de prognose (althans monsters van de hier bestudeerde omvang), de samenloop van factoren bij een patiënt moet worden beschouwd als voorspellend voor een minder gunstige evolutie, zoals dat ook gebeurt bij atherosclerotische ziekten in het algemeen.
Er werd gedurende de gehele follow-up veelvuldig gebruik gemaakt van medicatie, hetgeen fundamenteel te wijten was aan de hoge prevalentie in de studiepopulatie van traditionele cardiovasculaire risicofactoren zoals hypercholesterolemie en AHT, en multivessel disease die zich manifesteerde op het moment van inclusie (31%) en tijdens de evolutie (7 patiënten vertoonden progressie van coronaire hartziekte waarvoor revascularisatie van andere vaten nodig was).
Clinische implicaties
De resultaten van onze studie bevestigen de veiligheid van stentimplantatie in laesies waarbij de pAD betrokken is en een goede klinische respons op lange termijn, die bij sommige patiënten 5 jaar follow-up bereikte. De verkregen cijfers voor overleving en afwezigheid van MACE komen overeen met eerdere studies van stentimplantatie bij pAD,30 en zijn vergelijkbaar met die gerapporteerd in andere studies waarin coronaire revascularisatie met IMA graft chirurgie werd uitgevoerd.7,31
In de klinische praktijk8,32 moet de beslissing om IMA-bypassoperatie te verkiezen boven PTCA en stentimplantatie individueel voor elke patiënt worden genomen, rekening houdend met de mening van de patiënt na informatie te hebben ontvangen over beide therapeutische alternatieven, hun resultaten en risico’s, en het percutane alternatief als eerste keuze te beschouwen in gevallen met een gunstige coronaire anatomie en bij patiënten bij wie de noodzaak van toekomstige revascularisaties kan worden voorzien (bv, jonge patiënten).
Beperkingen van de studie
De belangrijkste beperking van de studie was het ontbreken van randomisatie, waardoor een directe vergelijkende analyse met andere revascularisatiestrategieën onmogelijk was. Het feit dat de coronaire arteriografie niet systematisch werd uitgevoerd tijdens de follow-up laat ons niet toe om het werkelijke percentage angiografische restenose in de studiegroep te bepalen. De gebruikte technologie was effectief vanaf 1995. Het gebruik van nieuwe materialen en ontwerpen in stents van een latere generatie en nieuwe anti-aggregantieregimes met antagonisten van de IIb-IIIa bloedplaatjesreceptoren zouden de resultaten op korte en lange termijn moeten verbeteren. De resultaten die in onze studie met deze middelen werden verkregen, lijken echter geen algemeen gebruik ervan bij stentimplantaties te ondersteunen wegens hun hoge kosten-batenverhouding.
CONCLUSIES
De behandeling van stenose van het proximale segment van de voorste dalende kransslagader met stentimplantatie is veilig bij patiënten met een gunstige coronaire anatomie voor deze procedure. Het percentage complicaties is laag en gaat bij een langdurige follow-up, die in onze studie in sommige gevallen 5 jaar bedraagt, gepaard met een lage incidentie van nieuwe revascularisatieprocedures en een hoog overlevingspercentage.
ACKNOWLEDGMENTS
Wij willen onze oprechte dankbaarheid betuigen aan Drs. V. Climent en J. Sánchez, van respectievelijk de afdelingen Cardiologie en Preventieve geneeskunde van het Hospital General Universitario van Alicante, voor hun steun en begeleiding bij de totstandkoming van dit artikel.