Rypien bracht zijn eerste twee jaar als professional door op de geblesseerde reservelijst van de Redskins, eerst met een slechte knie in 1986, daarna met een slechte rug in 1987. Hij keek vanaf de zijlijn toe hoe de Redskins in januari 1988 onder coach Joe Gibbs de Super Bowl XXII wonnen achter de quarterback van veteraan Doug Williams.

Rypien werd de second stringer nadat Jay Schroeder, die zijn baan aan het eind van het seizoen 1987 had verloren aan Williams, was verhandeld aan de Los Angeles Raiders. In Week 4 tegen de pas verhuisde Phoenix Cardinals, kreeg Rypien zijn eerste kans om te starten voor een geblesseerde Williams en gooide voor 303 yards en twee touchdowns in een 30-21 verlies. In zes starts, ging hij 3-3 en hij verscheen in negen wedstrijden, inclusief een vier-touchdown wedstrijd in een rematch tegen de Cardinals. Hij gooide voor 1.730 yards in die wedstrijden en eindigde met drie meer touchdowns dan Williams had, met een telling van 18-15.

Noemd tot starter voor 1989 voor de geblesseerde en ouder wordende Williams, ontpopte Rypien zich als een ster quarterback als hij gooide voor 3.768 yards met 22 touchdowns en leidde de Redskins naar een 10-6 record. Het team miste de play-offs, maar Rypien kreeg een plaats als blessurevervanger voor Joe Montana en Don Majkowski in de Pro Bowl van dat jaar (NFC coach John Robinson koos ervoor om slechts één blessurevervanger mee te nemen voor zijn beoogde starter en #2 quarterback).

Rypien was het meest bekend om zijn fenomenale nauwkeurigheid als een diepe passer.

Een running joke onder sportschrijvers in Washington was dat Rypien alleen “eendjes” kon gooien in een vangspelletje van tien meter dat tijdens de warming-ups werd gedaan, maar zo’n mooie, accurate diepe bal gooide dat hij van 60 meter afstand met iemand die zat kon vangen. Volgens voormalig hoofdcoach Joe Gibbs, “wiebelden Rypien’s zijlijn worpen en zagen er niet zo mooi uit. Maar die man kon serieus diep gooien.” Een artikel in Sport Magazine uit 1992 noemde hem een van de beste diepe passers ooit.

1991 was Rypien’s beste seizoen; hij gooide voor 3.564 yards en 28 touchdowns met 11 interceptions, en leidde de Redskins naar Super Bowl XXVI na een 14-2 regulier seizoen record te hebben behaald. Hij werd uitgeroepen tot MVP (Most Valuable Player) van de wedstrijd, met 292 yards en 2 touchdowns, en leidde zijn team naar een 37-24 overwinning op de Buffalo Bills. Rypien, een inwoner van Calgary, Alberta, Canada werd de eerste in het buitenland geboren speler die deze eer te beurt viel. Rypien werd zowel in 1989 als 1991 in de Pro Bowl opgenomen.

Rypien was een van de spelers die profiteerde van het succes van het team na hun kampioensseizoen. De Redskins tekenden hem voor een 3-jarig contract van $9 miljoen in het begin van het seizoen 1992. Het team vocht echter tegen ouderdom en blessures en eindigde het reguliere seizoen met een 9-7 record, waarmee het de play-offs net niet haalde. Zijn passing yardage was een respectabele 3.282 yards, maar zijn passer rating daalde van 97,9 in 1991 tot 71,7 in 1992 en zijn intercepties waren groter dan zijn touchdowns 17-13. Hoewel een dominante teamprestatie in de play-offs een overwinning op de Minnesota Vikings opleverde in een NFC Wild Card uitwedstrijd, verloren de Redskins uiteindelijk op een regenachtig, modderig veld in een bloedige wedstrijd vs. de San Francisco 49ers, en het tijdperk Rypien was in wezen voorbij. Onder de nieuwe hoofdcoach Richie Petitbon had Rypien zijn beste trainingskamp in 1993 en de verwachtingen waren hoog na een Monday Night overwinning op de verdedigende Super Bowl kampioen Dallas Cowboys. Rypien blesseerde echter zijn knie in Week 2 tegen de Arizona Cardinals en het team begon aan een steile glijbaan naar een 4-12 seizoensfinish.

Toen hij gezond genoeg was om terug te keren, vervulde Rypien spotdienst, waarbij hij tijd deelde met de nieuw verworven Rich Gannon. De Redskins huurden Norv Turner als hun hoofdcoach in 1994. Rypien nam deel aan de offseason trainingen, maar de ploeg ontsloeg hem van zijn contract. Hij werd backup bij de Cleveland Browns in 1994, de St. Louis Rams in 1995 en 1997, en de Philadelphia Eagles in 1996. Zijn laatste NFL touchdown pass kwam als aflossing van Eagles quarterback Ty Detmer, een 8-yarder naar Irving Fryar met nog vijf seconden te gaan in een 37-10 verlies tegen de Indianapolis Colts. Hij tekende bij de Atlanta Falcons voor het seizoen 1998 maar kwam nooit naar Atlanta. De dood van zijn zoon aan een kwaadaardige hersentumor die augustus zorgde ervoor dat Rypien het spel moest verlaten.

Rypien keerde terug naar football bij de Colts in 2001. In augustus 2002 werd Rypien door de Seattle Seahawks gecontracteerd als reserve quarterback, speelde in twee voorseizoen wedstrijden en eindigde met 13-of-21 passing voor 97 yards, maar werd in september vroegtijdig uitgeschakeld. Zijn laatste professionele wedstrijd was op 10 juni 2006; als onderdeel van een promotie-optreden, speelde Rypien een wedstrijd voor de Rochester Raiders van de Great Lakes Indoor Football League.

In 11 NFL seizoenen, voltooide Rypien 1.466 van 2.613 passes voor 18.473 yards en 115 touchdowns, met 88 interceptions. Hij rushed 127 keer voor 166 yards en 8 touchdowns.