00:00:12.17Hallo iedereen, welkom bij mijn iBiologie presentatie.
00:00:16.14Dit is deel 2 van een serie over multiple sclerose en remyelinisatie.
00:00:20.26De presentatie van deel 1 wordt gegeven door professor Mikael Simons van
00:00:26.23de Technische Universiteit van München. Ik ben Christine Stadelmann van het
00:00:31.13Instituut voor Neuropathologie in Gottingen, en ik ga het nu in de volgende
00:00:35.04presentatie hebben over multiple sclerose pathologie en
00:00:39.11alsook alle vooruitzichten die we zien voor remyelinisatie.
00:00:43.06MS is een ziekte die ongeveer 2,5 miljoen mensen treft
00:00:52.10wereldwijd. Het is een ziekte die normaal begint op jonge volwassen leeftijd.
00:00:57.16En dat is een behoorlijk complexe pathogenese. Nu gelooft men
00:01:03.01dat er een genetische aanleg voor de ziekte is, maar dat
00:01:06.16die wordt aangevuld door omgevingsfactoren. Deze factoren
00:01:11.02 leiden samen tot een afwijkende of destructieve immuunrespons
00:01:14.19 die zich richt op het centrale zenuwstelsel. Wat de genetische aanleg betreft, weten we nu dat polymorfismen in
00:01:21.28immuunregulerende genen relevant zijn voor de aanleg
00:01:25.24om de ziekte te krijgen. Anderzijds zijn omgevingsfactoren
00:01:29.25zoals EBV, vitamine D, en roken van invloed op het risico om de ziekte te krijgen
00:01:37.28– of te krijgen. Wat het ziekteverloop betreft, is MS
00:01:44.05 heel bijzonder. Het verandert namelijk van gezicht. In het begin presenteert MS zich normaal als een relapsing remitting disease met bijna volledig herstel tussen de relapses. Na verscheidene jaren van ziekte gaan veel patiënten, ongeveer 70%, echter over in een secundair progressieve ziektefase waarin deze accumulatie van vermogen in principe optreedt zonder dat er sprake is van recidieven. Dus eigenlijk zonder schijnbaar perifere immuunactivatie. Integendeel, veranderingen in hersenvolume treden in principe vanaf het allereerste begin op. En dat is met vermindering
00:02:28.29in de hersenen, en de afname kan een echt probleem zijn met betrekking tot de
00:02:34.08ontwikkeling van de secundair progressieve ziektefase.
00:02:37.01Hoe zit het met de pathologie van multiple sclerose? Wat u hier ziet
00:02:42.08is een gefixeerd deel van de hersenen met de zeer prominente periventriculaire
00:02:48.12hersenletsels die u hier ziet. En deze grijsachtige gebieden zijn zeer prominent, zeer duidelijk, u ziet ze hier aan beide kanten. Op beide hemisferen van de hersenen. En deze vertegenwoordigen ernstig gedemyeliniseerde multiple sclerose laesies. Afgezien van dit periventriculaire gebied zijn andere voorkeursgebieden de oogzenuwen,
00:03:08.17het subpiale corticale gebied waar ik straks op kom, het ruggenmerg, de hersenstam en ook het cerebellum.
00:03:16.19Wat zijn nu de belangrijkste kenmerken van de MS-pathologie?
00:03:20.10Eenerzijds duidelijk de focale gedemyeliniseerde laesies
00:03:24.07die we in de volgende minuut uitgebreid zullen bespreken, maar ook de
00:03:29.29diffuse hersenpathologie lijkt steeds belangrijker te worden.
00:03:34.08Vooral bij een langere ziekteduur. En dit omvat
00:03:39.13meningeale en parenchymale T cel infiltratie, diffuse
00:03:42.10microglia activatie, neuroaxonale schade en verlies, en ook
00:03:47.02en hersenatrofie die waarschijnlijk de oorzaak is van al deze.
00:03:52.26Dus in deze presentatie zal ik me vooral richten op de focale laesie
00:03:59.08pathologie die wordt waargenomen bij MS. Dit is een typische chronische gemyeliniseerde laesie, u ziet de myeline in het blauw, u ziet de gemyeliniseerde laesie in het roze, u ziet ook dat deze laesie periventriculair gelokaliseerd is, dus zeer kenmerkend voor een vastgestelde MS-laesie. Je ziet een zeer scherpe laesierand. Je ziet in feite dat de laesie hypocellulair is in het centrum van de laesie en je ziet geen ophoping van cellen aan de rand van de laesie. Dit lijkt dus min of meer een litteken te zijn met weinig of geen
00:04:39.10huidige ziekteactiviteit. Heel anders dan wat ik u eerder heb laten zien,
00:04:46.06is deze chronische actieve of zogenaamde “smeulende” laesie. Op deze dia ziet u, bijna met het blote oog, dat er een concentratie van cellen is aan de rand van de laesie, rond dit gebied van de laesie. En als u wat immunohistochemie doet,
00:05:04.18 en de dia in meer detail bekijkt, ziet u dat er een opeenhoping is van myeloïde cellen. Van macrofagen en geactiveerde microglia. En wat ook heel belangrijk is, nucleair gezien, is er in het centrum van de laesie praktisch geen activering van microglia. Er wordt ook geen fagocyt recrutering gevonden. Deze microglia activering, fagocyten rekrutering, myeloïde cel activering, gaat zeer sterk gepaard met acute axonale schade. En het beeld dat je hier ziet is rechts van deze laesiegrens. Dus van deze smeulende laesiegrens,
00:05:40.22met blijkbaar wat overblijvende gedemyeliniseerde activiteit.
00:05:45.02En waar je echt naar kijkt in deze APP immunohistochemie
00:05:48.10is verstoring van axonaal transport, dus je kijkt naar geaccumuleerde
00:05:53.18APP hier in de axonen. En wat we weten uit dierstudies en studies naar hersentrauma’s, is dat dit APP-eiwit daar ongeveer drie weken blijft. Dus in feite betekent dit dat deze axonen in de laatste drie weken zijn beschadigd of gedemyeliniseerd. Of het betekent dat ze aanhoudend functioneel gestoord zijn. En dit alles is natuurlijk van groot belang voor ons begrip van progressieve ziekte. En dit is slechts een schematische illustratie van deze smeulende laesie-activiteit. In feite is dat een kenmerk van multiple sclerose en het is het meest voorkomende laesietype dat wordt waargenomen bij patiënten met progressieve ziekte. Hoe zit het met de
00:06:38.23zeer vroege laesie? Ik wil zeggen dat men zelden de kans
00:06:42.11heeft om vroege laesies zelfs maar te zien omdat een gewone typische MS
00:06:46.11patiënt natuurlijk geen hersenbiopsie ondergaat. Dus u
00:06:50.02echt zien dat alleen onder de bepaalde omstandigheden, vooral wanneer
00:06:54.02de klinische presentatie of de MRI presentatie was niet
00:06:58.01heel duidelijk. Wat u hier ziet is dezelfde kleuring als eerder,
00:07:04.08met PAS histochemie, en opnieuw de myeline in blauw. En weer is de myeline rose. U ziet daar een hypercellulariteit, u ziet al deze hypercellulariteit is zelfs toegenomen aan de laesie-rand. En als je wat immunohistochemie uitvoert en je kijkt naar de macrofagen en alle geactiveerde microglia, zie je opnieuw een duidelijk geaccentueerde letselrand hier. Nogmaals, sprekend voor de centrifugale laesie-evolutie. Maar natuurlijk zie je hier in deze vrij vroege laesie ook dat de laesie gevuld is met macrofagen in het laesiecentrum.
00:07:43.18Met betrekking tot astrocyten zie je beginnende astrocytenreactie, reactieve astrogliosis in de laesie zelf, maar ook aan de laesie-rand. En dit is heel belangrijk met betrekking tot het dierlijke letselmodel dat ik u zo dadelijk zal tonen. Met betrekking tot de T-cel infiltratie, kan dit zeer schaars zijn in deze vroege laesie die ik u net heb getoond. Als u hier kijkt, zijn dit CD8-positieve cellen waarnaar we hier kijken. Als je naar de CD3’s kijkt, heb je ongeveer het dubbele aantal dat ik hier laat zien. Dus vrij schaars.
00:08:21.11Maar het wordt wat meer met laesie-evolutie. Met betrekking tot ons einddoel in een laesie remyelinisatie, natuurlijk de beoordeling van onvolgroeide oligodendrocyten, oligodendrocyte precursors, is zeer relevant in de laesies. En dit is bijvoorbeeld hier, een kleuring immunohistochemie
00:08:39.25voor NogoA, voor rijpe oligodendrocyten. En zoals het er nu uitziet, lijken de rijpe oligodendrocyten hier niet erg aangetast te zijn door deze infectievorming. Je ziet hier een beetje een vermindering van de actieve
00:08:55.19lesion rand, maar niet erg veel. Het lijkt er zelfs op dat het eiwit in de laesie is geüpreguleerd in vergelijking met de heldere witte stof.00:09:04Wat we heel graag doen in ons onderzoek, maar ook in de klinische
00:09:11.02praktijk, is om onze gedemyeliniseerde laesies echt te rangschikken met betrekking tot
00:09:15.26tot gedemyeliniseerde activiteit. Om laesies tussen patiënten te kunnen vergelijken en ook laesies tussen verschillende ziekten. Om in principe gelijke stadia van laesievorming te vergelijken. Wat we hiervoor gebruiken
00:09:29.29 enerzijds, de aanwezigheid van myeline-afbraakproducten in
00:09:33.00macrofagen. We gebruiken major en minor myeline-eiwitten en met het
00:09:37.06concept dat de major myeline-eiwitten langer nodig hebben om
00:09:40.24verteerd te worden. Dus als je nog steeds minder belangrijke myeline-eiwitten, zoals MOG’s,
00:09:44.29cAMP, MAG, in de macrofagen vindt. Dit wijst in principe op een recentere laesie. Wat ook zeer, zeer nuttig blijkt te zijn
00:09:52.25is een aantal macrofaag activeringsmarkers, zoals MRP14.
00:09:57.08Die markeren echt recent binnengedrongen monocyten uit de bloed
00:10:02.20 stroom. Het is dus een zeer nuttige marker die gebruikt wordt om de leeftijd van de laesie vast te stellen
00:10:07.04 in onze setting. Wanneer ontstaan welke letsels? Wanneer zijn ze het meest prominent? En ik denk dat het voor u heel belangrijk is dat aan de ene kant de groene laesies die hier zijn afgebeeld,
00:10:22.07deze zijn de actief demyeliniserende laesies. Zij komen voor bij monofasische ziekte, bij relapsing remitting ziekte,
00:10:29.23zij komen ook nog een beetje voor bij de meer chronische ziektevormen, zoals secundair progressieve en primair progressieve MS.
00:10:38.02Maar in deze latere laesiestadia zijn het echt de chronische
00:10:42.22smoldering of de chronische actieve laesies die overheersen
00:10:45.25en natuurlijk ook de inactieve, zogeheten burned out laesies. En
00:10:49.19ook gedeeltelijk, de schaduw plaques. En de schaduw plaques zijn hier echt in roos aangegeven. Ter vergelijking wil ik u hier ook de pathologie van de NMO laesie laten zien. Om een vergelijking met MS te maken en te kijken naar de myeline pathologie die in deze klinische setting anders kan zijn. Dit zijn dus delen van het ruggenmerg van een neuromyelitis optica patiënt. 00:11:23.04 En alleen al door hier te kijken naar de LFB/PAS en ook de macrofaag
00:11:27.13immunohistochemie, zie je een enorme laesie in de dorsale
00:11:31.19funiculus en ook van het ventrolaterale ruggenmerggebied hier.
00:11:36.07En alleen al door te kijken naar de macrofagenkleuring, zou je kunnen zeggen
00:11:40.06uit de dichtheid die je ziet, dat de ventrolaterale
00:11:44.02lesie veel jonger is, veel recenter. Belangrijk is dat Vanda Lennon in 2004 heeft aangetoond dat NMO,
00:11:53.25neuromyelitis optica, geen spectrumziekte is zoals multiple sclerose
00:11:58.26of een variant van multiple sclerose, maar echt een heel andere ziekte
00:12:04.01entiteit. En zij toonde aan dat anti-AQP4 antilichamen
00:12:08.10 echt een duidelijke serumhandtekening van de ziekte zijn. Neuromyelitis
00:12:13.28optica is in feite een ziekte die wordt gekenmerkt door betrokkenheid van de ruggengraat en de optische
00:12:17.25nerve. En natuurlijk hebben niet alle patiënten met deze klinische verschijnselen anti-AQP4 antilichamen.
00:12:24.22Maar degenen die dat wel hebben, worden dan anti-AQP4 auto-immuniteit genoemd
00:12:31.18en als je een indirecte immunofluorescentie assay uitvoert bij
00:12:35.19deze patiënten. Bijvoorbeeld op hun cerebellaire sectie, zou u precies zien wat ik u hier aan deze kant laat zien. Dat wil zeggen, u zou
00:12:43.25 een duidelijke en zeer mooie en fijne afbakening zien van het piale oppervlak
00:12:49.28 aan de ene kant, en van de haarvaten, zoals hier te zien is op deze rechter
00:12:55.24hersendoorsnede. Dit geeft aan dat je met de anti-APQ4-antilichamen in feite de astrocytenvoedselverwerkers in de hersenhaarvaten labelt.
00:13:07.28Wetende dat in feite een anti-astrocytenimmuunreactieen kijkend naar de morfologie van de laesie die je in de hersenen ziet, zou je waarschijnlijk een heel ander soort pathologie verwachten. Als je echter naar de laesie hier op de LFB
00:13:34.06PAS histochemie kijkt, zou je echt de diagnose verkeerd kunnen stellen
00:13:39.06en een MS-laesie kunnen diagnosticeren. Als je niet goed genoeg kijkt.
00:13:43.18Hoewel, als je een beetje dieper gaat en kijkt naar astrocyten, bijvoorbeeld,
00:13:48.01met behulp van GFAP immunohistochemie. U ziet dat de astrocyten niet
00:13:51.28worden vernietigd in het centrum van de laesie, naar rechtsonder.
00:13:56.07Ze blijven behouden aan de linker bovengrens hier, waar de
00:14:02.18peri plaque witte stof is gelegen. Als we dan verder gaan en echt
00:14:08.02kleuren voor AQP4 zelf, dan zien we dat deze immunoreactiviteit nog
00:14:12.07verder is afgenomen, vergeleken met het structuureiwit GFAP.
00:14:16.23 Wederom een bewijs dat AQP4-antilichamen hier een rol spelen in de
00:14:23.20aandoening. Als je dan kijkt naar oligodendrocyten of rijpe en oligodendrocyte voorlopercellen in de laesies met NogoA en Lig2 als markers, zoals we hier deden. Je ziet dat oligodendrocyten
00:14:36.20 grotendeels afwezig zijn in deze acute laesies, volledig vernietigd
00:14:41.22als gevolg van het vroege laesievormingsproces in anti-APQ4 positieve
00:14:46.24neuromyelitis optica spectrum stoornis. Als je dan wat nauwkeuriger naar de myeline
00:14:53.23proteïnepathologie kijkt, zie je dat belangrijke myeline
00:15:00.02proteïnen, zoals MBP en ook PAP, grotendeels bewaard zijn gebleven
00:15:04.11in deze vroege laesies. En je zou hier niet gemakkelijk de diagnose demyelinisatie kunnen stellen. Maar als je kijkt naar MAG of CMP,
00:15:14.08 zul je een totale afname of verlies van deze myeline-eiwitten in de laesie vinden.
00:15:19.16Dus zeer indicatief hier van een duidelijk pathologisch gedemyeliniseerd proces
00:15:27.22 dat gaande is. En men zou hieruit kunnen concluderen dat er tenminste twee mechanismen van demyelinisatie zijn. Aan de ene kant een mechanisme waarbij de oligodendrocyt een primaire
00:15:40.20beschadiging oploopt door oligodendrogliale celdood. En de myelineschede degenereert dan secundair. En aan de andere kant, ziekte
00:15:49.04settings of pathologische omstandigheden, of het primaire
00:15:52.23doelwit van de immuunrespons is de myelineschede. En
00:15:57.20hetzij wordt dan verwijderd door de macrofagen gelijktijdig met de
00:16:02.14oligodendrocyt. Of zelfs de oligodendrocyten blijken tot op zekere hoogte bewaard
00:16:07.02 te blijven. In het volgende deel zou ik heel graag
00:16:12.20een beetje terug willen komen op wat Mika al heeft besproken,
00:16:18.10namelijk ziekteprogressie bij multiple sclerose.
00:16:21.07En zeker, dit is een van de karakteristieke kenmerken van de
00:16:24.20ziekte. En nogmaals, zoals ik al zei, zeer bijzondere en tot nu toe,
00:16:29.22ook onopgeloste puzzel. En al tientallen jaren proberen neuropathologen
00:16:33.29 echt de correlatie van progressieve ziekte
00:16:38.07in hun materiaal vast te stellen. Wat zeer prominent aanwezig is bij MS-patiënten in een laat stadium is zeker corticale pathologie. En daar vooral subpiële corticale
00:16:48.18demyelinisatie, zoals hier met de pijlen is afgetekend. Zeer kenmerkend voor chronische ziekte, zeer wijdverspreid bij chronische patiënten. En
00:16:57.23 natuurlijk, zoals u wellicht weet, niet gedetecteerd door MR imaging.
00:17:02.17Dus echt, ontsnapt aan onze klinische pathologische correlaties
00:17:07.29normaal. Wat echter belangrijk is om te vermelden is dat corticale demyelinisatie niet alleen een kenmerk is van een laat stadium van de ziekte, maar ook vroeg in de ziekte optreedt en zelfs direct bij de eerste uitbraak van de ziekte aanwezig kan zijn.
00:17:28.11Wat echt kan bijdragen aan het belang bij chronische ziekte is echter dat de voortgaande remyelinisatie die zeer efficiënt is in de cortex, kan afnemen met de ziekteduur. En dus volledig gedemyeliniseerde subpiale corticale gebieden achterlaten die natuurlijk zeer gemakkelijk te visualiseren zijn zoals hier te zien is in deze afbeelding.
00:17:56.17Deze dia dient echt twee doelen. Het rechterschema aan de ene kant laat het verschil zien tussen witte stofdemyelinisatie in het groen, en hier voornamelijk periventriculair, zoals hier te zien is. En corticale demyelinisatie hier in oranje, die echt het volume van witte stof demyelinisatie hier
00:18:17.08overtreft veruit. Wat aan de andere kant ook goed te zien is op deze frontale doorsnede van de hersenen, en hier vooral aan de linkerkant, is de belangrijke hersenatrofie die bij een behoorlijk deel van de chronische MS-patiënten wordt aangetroffen en die ook al vroeg in de ziekte begint. En
00:18:40.12misschien, een allereerste teken zelfs. Ik denk daarbij vooral aan de MRI-gegevens over corticale atrofie, als vroeg teken van patiënten
00:18:51.04 die echt, echt overgaan in secundair progressieve ziekte.
00:18:54.13Wat zijn eigenlijk onderliggende kenmerken die bijdragen aan deze atrofie
00:19:02.22van de MS-hersenen? En voornamelijk aan de corticale atrofie. En daar
00:19:07.10durende de laatste jaren, verscheen echt de notie in de neuropathologie
00:19:12.12dat het niet echt die neuropathologische schade is of schade aan
00:19:17.14neuronen en axonen. Het is niet alleen gerelateerd aan focale laesies. En correleert zelfs niet goed met focale laesies, maar is eerder een diffuus verschijnsel. En er is werk van Doron Merkler dat veel bijdraagt. Zij toonden aan dat de wervelkolom in multiple sclerose verloren gaat, onafhankelijk van focale demyelinisatie. Wat kan nu remyelinisatie toevoegen aan ons beeld van multiple sclerose?
00:19:43.28Remyelinisatie bij MS wordt al tientallen jaren besproken.
00:19:48.12En vooral prominent was John Prineas afbakening
00:19:53.02de morfologie van remyelinisatie in de MS hersenen, zoals hier getoond
00:19:57.25in deze Annuals of Neurology paper, die heel mooi liet zien
00:20:01.04de axonen met een dunne myelineschede die duiden op remyelinisatie
00:20:08.07hier in deze MS plaque. Aan de linkerkant, wat je echt ziet, is een volledig geremyeliniseerde schaduw plaque. En ik denk dat dit echt het doel is, dit is waar we naar toe willen. Dit is wat we zouden willen bereiken voor alle laesies, voor al onze patiënten.
00:20:23.20Zo hebben ze volledig geremyeliniseerd na een bepaalde tijd.
00:20:28.04Is dat doel dat op enigerlei wijze nuttig is? En Mikael heeft al besproken dat remyelinisatie heel erg de meest beschermende of misschien wel de meest axonale therapie lijkt te zijn die we kunnen hebben. Ik denk echter dat er nog meer werk moet worden verricht
00:20:47.19om dat echt formeel aan te tonen, vooral in vivo bij de patiënt.
00:20:51.11We hebben wat werk in die richting verricht, en hier bijvoorbeeld laten zien
00:20:56.16dat de axonale dichtheid hoger is in geremyeliniseerde gebieden vergeleken met
00:21:00.18gemyeliniseerde laesiegebieden. Maar men moet zich er natuurlijk van bewust zijn wat de kip is en wat het ei.
00:21:07.02Het kan ook zijn dat remyelinisatie gewoon veel sneller optrad in laesiegebieden die veel minder beschadigd en waarschijnlijk met een hogere axonale en waarschijnlijk ook hogere OPC
00:21:18.18dichtheid hier waren. Maar toch, geremyeliniseerde gebieden zien er in het algemeen veel beter uit dan gedemyeliniseerde gebieden. Hoe zit het met oligodendroglia
00:21:28.22die we zeker nodig hebben als we remyelinisatie willen induceren en stimuleren? Zijn ze er in chronische laesies? Wanneer zijn ze verloren? Een deel van deze vragen is nog open. En we hebben geprobeerd om
00:21:41.25 dichter bij sommige van deze aspecten te komen in recent werk, waar we keken naar
00:21:47.24oligodendrogliale dichtheid in corticale gedemyeliniseerde laesies. En we zagen dat echt in de chronische corticale demyelinisatie de NogoA-positieve cellen, evenals de Olig2-positieve cellen, sterk daalden. Echter, in eerdere laesies waren de oligodendroglia
00:22:07.07densiteiten veel beter, en zelfs beter dan normaal.
00:22:13.11Dus zelfs een stimulatie van oligodendroglia-densiteiten. Maar,
00:22:18.17Ik denk dat we nog steeds de kennis missen over de modi en ook het
00:22.26timing van celdood. En waarschijnlijk moeten onze therapieën niet
00:22:27.17te lang wachten, maar zich eerder richten op vroegere laesies indien mogelijk.
00:22:35.22Een enorme stap voorwaarts met betrekking tot ons doel om
00:22:42.02pro-remyelinatieve therapieën te stimuleren is zeker detectie van remyelinisatie
00:22:47.17van myeline in vivo. En daar zijn, denk ik, de laatste jaren belangrijke
00:22:52.06 vorderingen gemaakt met PET-beeldvorming. En dit is een studie vanruno Stankoff uit Parijs die ik hier laat zien, die de patiënten volgt en dan individuele laesies identificeert en myelineherstel en remyelinisatie bij deze patiënten identificeert. En ik denk dat dit zeer nuttig zal zijn voor de toekomst. Aan de ene kant om het neuron en axon beschermende effect van remyelinisatie vast te stellen, en aan de andere kant als een in vivo uitlezing voor onze pro-remyelinative
00:23:26.18therapieën. Dus om samen te vatten wat ik heb gezegd: MS is pathologisch zeer karakteristiek. Het vertoont een karakteristieke centrifugale laesie. We moeten nog
00:23:41.07vaststellen wat werkelijk ten grondslag ligt aan deze specifieke laesie, of het patroon van laesie
00:23:45.29vorming. Daarnaast is er echter sprake van diffuse en niet-focale
00:23:50.12pathologie. En ook inflammatoire en niet-inflammatoire correlaten
00:23:54.19van progressieve ziekte, en die worden nog niet volledig begrepen.
00:23:58.06En we moeten daar echt meer over weten om dit aspect van ziekte bij onze patiënten volledig te kunnen
00:24:02.13behandelen. Ook de pathomechanismen
00:24:07.19van myelinebeschadiging en oligodendrocytendood worden nog niet volledig begrepen.
00:24:11.05En, zoals Mika ook al zei, remyelinisatie is slechts effectief bij een klein deel, ongeveer 20%, van de patiënten.
00:24:16.23Dus, ik zou duidelijk als onderzoeksdoelen willen aanwijzen het verder verbeteren
00:24:27.08 ons begrip van MS pathogenese en laesie evolutie.
00:24:30.02Ook formeel aan te tonen het neuroprotectieve effect van
00:24:33.29remyelinisatie, idealiter in vivo met behulp van de nieuwe beeldvormingstechnologieën.
00:24:37.28En dan ook van celbiologische zijde, middelen identificeren om
00:24:43.16 OPC’s te beschermen en te stimuleren in zich ontwikkelende en gevestigde MS
00:24:48.06lesies. Met dat natuurlijk, zou ik alle mensen willen bedanken die
00:24:53.08dit werk hebben bijgedragen, en u voor het luisteren. Hartelijk dank.