WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de rubriek “VOORZORGSMAATREGELEN”

VoorZORGSMAATREGELEN

Alteraties in endocriene functie

Hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA)-asonderdrukking, syndroom van Cushing, en hyperglykemie. Controleer patiënten op deze aandoeningen bij chronisch gebruik.

Corticosteroïden kunnen reversibele HPA-asonderdrukking veroorzaken met de mogelijkheid van glucocorticosteroïdinsufficiëntie na het staken van de behandeling. Door geneesmiddelen veroorzaakte secundaire adrenocorticale insufficiëntie kan worden geminimaliseerd door geleidelijke verlaging van de dosering. Dit type relatieve insufficiëntie kan maanden aanhouden na het staken van de therapie; daarom moet in elke stresssituatie die zich in die periode voordoet, de hormoontherapie opnieuw worden ingesteld.

Omdat de secretie van mineralocorticoïden verstoord kan zijn, moet gelijktijdig zout en/of een mineralocorticoïd worden toegediend. Suppletie met mineralocorticoïden is vooral van belang bij zuigelingen.

Metabolische klaring van corticosteroïden is verminderd bij hypothyroïde patiënten en verhoogd bij hyperthyroïde patiënten. Veranderingen in de schildklierstatus van de patiënt kunnen aanpassing van de dosering noodzakelijk maken.

Verhoogde risico’s in verband met infecties

Corticosteroïden kunnen de risico’s verhogen in verband met infecties met om het even welke ziekteverwekker, met inbegrip van virale, bacteriële, schimmel-, protozoaire of helminthische infecties. De mate waarin de dosis, route en duur van de toediening van corticosteroïden correleert met de specifieke risico’s op infectie is niet goed gekarakteriseerd, maar met toenemende doses corticosteroïden neemt de kans op het optreden van infectieuze complicaties toe.

Corticosteroïden kunnen sommige tekenen van infectie maskeren en kunnen de weerstand tegen nieuwe infecties verminderen.
Corticosteroïden kunnen infecties verergeren en het risico van gedissemineerde infectie verhogen. Het gebruik van Orapred bij actieve tuberculose moet worden beperkt tot die gevallen van fulminerende of gedissemineerde tuberculose waarin het corticosteroïd wordt gebruikt voor de behandeling van de ziekte in combinatie met een geschikt antituberculoseregime.

Chickpox en mazelen kunnen een ernstiger of zelfs fataal beloop hebben bij niet-immune kinderen of volwassenen die corticosteroïden krijgen. Bij kinderen of volwassenen die deze ziekten niet hebben gehad, moet bijzondere zorg worden besteed aan het vermijden van blootstelling. Als een patiënt wordt blootgesteld aan waterpokken, kan profylaxe met varicella zoster immuunglobuline (VZIG) aangewezen zijn. Als de patiënt is blootgesteld aan mazelen, kan profylaxe met gepoolde intramusculaire immunoglobuline (IG) aangewezen zijn. Als waterpokken worden ontwikkeld, kan behandeling met antivirale middelen worden overwogen.

Corticosteroïden moeten met grote voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten waarvan bekend is of vermoed wordt dat zij besmet zijn met Strongyloides (draadworm). Bij dergelijke patiënten kan door corticosteroïden veroorzaakte immunosuppressie leiden tot Strongyloides hyperinfectie en disseminatie met wijdverspreide larvemigratie, vaak gepaard gaand met ernstige enterocolitis en mogelijk fatale gramnegatieve septikemie.

Corticosteroïden kunnen systemische schimmelinfecties verergeren en mogen daarom niet worden gebruikt in aanwezigheid van dergelijke infecties, tenzij ze nodig zijn om medicijnreacties onder controle te houden.

Corticosteroïden kunnen het risico op reactivatie of verergering van een latente infectie verhogen. Indien corticosteroïden zijn geïndiceerd bij patiënten met latente tuberculose of tuberculine reactiviteit, is nauwkeurige observatie noodzakelijk omdat reactivatie van de ziekte kan optreden. Tijdens langdurige corticosteroïdentherapie moeten deze patiënten chemoprofylaxe krijgen.

Corticosteroïden kunnen latente amebiasis activeren. Daarom wordt aanbevolen latente of actieve amebiasis uit te sluiten voordat met corticosteroïdtherapie wordt begonnen bij elke patiënt die tijd in de tropen heeft doorgebracht of bij elke patiënt met onverklaarbare diarree.

Corticosteroïden mogen niet worden gebruikt bij cerebrale malaria.

Alteraties in cardiovasculaire/ renale functie

Corticosteroïden kunnen bloeddrukverhoging, zout- en waterretentie, en verhoogde uitscheiding van kalium en calcium veroorzaken. Deze effecten treden minder snel op bij de synthetische derivaten, behalve bij gebruik in grote doses. Dieetmatige zoutbeperking en kaliumsuppletie kunnen noodzakelijk zijn. Deze middelen dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met hypertensie, congestief hartfalen of nierinsufficiëntie.

Literatuurrapporten suggereren een associatie tussen het gebruik van corticosteroïden en linker ventrikel vrije wand ruptuur na een recent myocardinfarct; daarom dient therapie met corticosteroïden met voorzichtigheid te worden toegepast bij deze patiënten.

Gebruik bij patiënten met gastro-intestinale aandoeningen

Er bestaat een verhoogd risico op gastro-intestinale (Gl) perforatie bij patiënten met bepaalde Gl-aandoeningen. Tekenen van Gl-perforatie, zoals peritoneale irritatie, kunnen worden gemaskeerd bij patiënten die corticosteroïden krijgen.

Corticosteroïden moeten met voorzichtigheid worden gebruikt als er kans is op dreigende perforatie, abces of andere pyogene infecties; diverticulitis; verse intestinale anastomosen; en actieve of latente peptische ulcera.

Gedrags- en stemmingsstoornissen

Corticosteroïdgebruik kan gepaard gaan met effecten op het centrale zenuwstelsel, variërend van euforie, slapeloosheid, stemmingswisselingen, persoonlijkheidsveranderingen en ernstige depressie, tot openlijke psychotische verschijnselen. Ook bestaande emotionele instabiliteit of psychotische neigingen kunnen door corticosteroïden worden verergerd.

Verlaging van de botdichtheid

Corticosteroïden verminderen de botvorming en verhogen de botresorptie, zowel door hun effect op de calciumregulatie (d.w.z. verminderde absorptie en verhoogde excretie) als door hun remming van de osteoblastfunctie. Dit kan, samen met een afname van de eiwitmatrix van het bot als gevolg van een toename van het eiwitkatabolisme en een verminderde productie van geslachtshormonen, leiden tot een remming van de botgroei bij kinderen en adolescenten en de ontwikkeling van osteoporose op elke leeftijd. Speciale aandacht moet worden besteed aan patiënten met een verhoogd risico op osteoporose (bijv, postmenopauzale vrouwen) alvorens met corticosteroïdtherapie te beginnen en de botdichtheid moet worden gecontroleerd bij patiënten die langdurig met corticosteroïden worden behandeld.

Ophthalmic Effects

Langdurig gebruik van corticosteroïden kan achterste subcapsulaire cataract en glaucoom veroorzaken met mogelijke schade aan de oogzenuwen, en kan het ontstaan van secundaire ooginfecties door schimmels of virussen bevorderen.

Het gebruik van orale corticosteroïden wordt niet aanbevolen bij de behandeling van neuritis optica en kan leiden tot een toename van het risico op nieuwe episoden.

De intraoculaire druk kan bij sommige personen verhoogd raken. Als steroïdtherapie langer dan 6 weken wordt voortgezet, moet de intraoculaire druk worden gecontroleerd.

Patiënten met oculaire herpes simplex

Corticosteroïden moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met oculaire herpes simplex vanwege mogelijke corneale perforatie. Corticosteroïden mogen niet worden gebruikt bij actieve oculaire herpes simplex.

Vaccinatie

Toediening van levende of levende verzwakte vaccins is gecontra-indiceerd bij patiënten die immunosuppressieve doses corticosteroïden krijgen. Gedode of geïnactiveerde vaccins kunnen worden toegediend; de reactie op dergelijke vaccins kan echter niet worden voorspeld. Immunisatieprocedures kunnen worden uitgevoerd bij patiënten die corticosteroïden krijgen als vervangingstherapie, bijvoorbeeld voor de ziekte van Addison.

Tijdens de behandeling met corticosteroïden mogen patiënten niet worden gevaccineerd tegen pokken. Andere immunisatieprocedures dienen niet te worden ondernomen bij patiënten die corticosteroïden gebruiken, vooral niet bij hoge doses, vanwege mogelijke gevaren van neurologische complicaties en een gebrek aan antilichaamrespons.

Effect op groei en ontwikkeling

Langdurig gebruik van corticosteroïden kan negatieve effecten hebben op de groei en ontwikkeling bij kinderen. Groei en ontwikkeling van pediatrische patiënten die langdurig met corticosteroïden worden behandeld, dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd.

Embryofoetale toxiciteit

Prednisolon kan schade aan de foetus veroorzaken wanneer het aan een zwangere vrouw wordt toegediend. Humane studies suggereren een klein maar inconsistent verhoogd risico van orofaciale spleten bij gebruik van corticosteroïden tijdens het eerste trimester van de zwangerschap. Uit gepubliceerde dierstudies blijkt dat prednisolon teratogeen is bij ratten, konijnen, hamsters en muizen, met een verhoogde incidentie van gespleten gehemelte bij de nakomelingen. Intra-uteriene groeibeperking en verminderd geboortegewicht zijn ook gemeld bij gebruik van corticosteroïden tijdens de zwangerschap, maar de onderliggende aandoening van de moeder kan ook bijdragen aan deze risico’s. Indien dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, of indien de patiënte zwanger wordt tijdens het gebruik van dit geneesmiddel, de patiënte adviseren over de mogelijke schade voor de foetus.

Neuromusculaire effecten

Hoewel gecontroleerd klinisch onderzoek heeft aangetoond dat corticosteroïden effectief zijn in het versnellen van het oplossen van acute exacerbaties van multiple sclerose, tonen zij niet aan dat zij de uiteindelijke uitkomst of natuurlijke geschiedenis van de ziekte beïnvloeden. De studies tonen wel aan dat relatief hoge doses corticosteroïden nodig zijn om een significant effect aan te tonen.

Een acute myopathie is waargenomen bij het gebruik van hoge doses corticosteroïden, meestal bij patiënten met stoornissen van de neuromusculaire transmissie (b.v. myasthenia gravis), of bij patiënten die gelijktijdig een therapie met neuromusculaire blokkerende geneesmiddelen (b.v. pancuronium) krijgen. Deze acute myopathie is gegeneraliseerd, kan de oog- en ademhalingsspieren betreffen en kan quadriparese tot gevolg hebben. Een verhoging van creatininekinase kan optreden. Klinische verbetering of herstel na stoppen met corticosteroïden kan weken tot jaren vergen.

Kaposi-sarcoom

Kaposi-sarcoom is gemeld bij patiënten die corticosteroïdtherapie kregen, meestal voor chronische aandoeningen. Stopzetting van corticosteroïden kan leiden tot klinische verbetering.

Nonklinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, aantasting van de vruchtbaarheid

Orapred is niet formeel geëvalueerd in carcinogeniteitsonderzoek. Bestudering van de gepubliceerde literatuur identificeerde het potentieel voor maligniteit bij doses binnen het therapeutische bereik. In een tweejarig onderzoek ontwikkelden mannelijke Sprague-Dawley ratten die prednisolon in drinkwater toegediend kregen bij een geschatte continue dagelijkse prednisolonconsumptie van 368 mcg/kg/dag (overeenkomend met 3,5 mg/dag bij een individu van 60 kg op basis van een vergelijking met mg/m2 lichaamsoppervlak) verhoogde incidenties van leveradenomen. Onregelmatige toediening van prednisolon leidde echter niet tot maligniteiten. In een 18 maanden durende studie leidde intermitterende (1, 2, 4,5 of 9 keer per maand) orale gavage van 3 mg/kg prednisolon niet tot tumoren bij vrouwelijke Sprague-Dawley ratten (overeenkomend met 29 mg bij een individu van 60 kg op basis van een mg/m2 lichaamsoppervlak vergelijking).

Orapred werd niet formeel geëvalueerd op genotoxiciteit. In gepubliceerde studies was prednisolon echter niet mutageen met of zonder metabole activering in de Ames bacteriële terugmutatietest met Salmonella typhimurium en Escherichia coli, of in een genmutatietest met zoogdiercellen met muizenlymfoom L5178Y-cellen, volgens de huidige beoordelingsnormen. In een gepubliceerd onderzoek naar chromosoomafwijkingen in Chinese Hamster Lung (CHL)-cellen werd een lichte toename gezien in de incidentie van structurele chromosoomafwijkingen met metabole activering bij de hoogste geteste concentratie, maar het effect lijkt gelijkwaardig.

Orapred werd niet formeel geëvalueerd in vruchtbaarheidsstudies. Echter, veranderingen in beweeglijkheid en aantallen spermatozoa, en menstruele onregelmatigheden zijn beschreven bij klinisch gebruik.

Gebruik bij specifieke bevolkingsgroepen

Zwangerschap

Samenvatting van de risico’s

Gebaseerd op bevindingen uit onderzoek bij mensen en dieren, kunnen corticosteroïden, waaronder Orapred, schade toebrengen aan de foetus wanneer ze worden toegediend aan een zwangere vrouw (zie Gegevens) . Gepubliceerde epidemiologische studies suggereren een klein maar inconsistent verhoogd risico op orofaciale spleten bij gebruik van corticosteroïden tijdens het eerste trimester. Intra-uteriene groeibeperking en verminderd geboortegewicht zijn ook gemeld bij gebruik van corticosteroïden door de moeder tijdens de zwangerschap; de onderliggende aandoening van de moeder kan echter ook bijdragen aan deze risico’s (zie Klinische overwegingen). Uit gepubliceerde dierstudies blijkt dat prednisolon teratogeen is bij ratten, konijnen, hamsters en muizen met een verhoogde incidentie van gespleten gehemelte bij de nakomelingen (zie Gegevens). Adviseer een zwangere vrouw over de mogelijke schade voor een foetus.

Het geschatte achtergrondrisico van ernstige aangeboren afwijkingen en miskramen voor de geïndiceerde populatie is onbekend. Alle zwangerschappen hebben een achtergrondrisico op geboorteafwijkingen, verlies of andere ongunstige uitkomsten. In de algemene bevolking van de V.S. bedraagt het geschatte achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskramen bij klinisch erkende zwangerschappen respectievelijk 2 tot 4% en 15 tot 20%.

Klinische overwegingen

Foetale/neonatale bijwerkingen

Baby’s die worden geboren uit zwangere vrouwen die corticosteroïden hebben gekregen, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van hypoadrenalisme.

Data

Human Data

Gepubliceerde epidemiologische studies naar het verband tussen prednisolon en foetale uitkomsten hebben inconsistente bevindingen gemeld en hebben belangrijke methodologische beperkingen. Meerdere cohort- en case-controlled studies bij mensen melden dat maternaal gebruik van corticosteroïden tijdens het eerste trimester de incidentie van gespleten lip met of zonder gespleten gehemelte verhoogt van ongeveer 1/1000 zuigelingen tot 3-5/1000 zuigelingen; een risico voor orofaciale spleten is echter niet in alle studies gemeld. Methodologische beperkingen van deze studies zijn onder meer een niet-gerandomiseerde opzet, retrospectieve gegevensverzameling, en het onvermogen om te controleren voor confounders zoals onderliggende ziekte van de moeder en het gebruik van bijkomende medicatie.

Twee prospectieve case-control studies toonden een verlaagd geboortegewicht aan bij zuigelingen die in utero werden blootgesteld aan corticosteroïden van de moeder. Bij mensen lijkt het risico van een lager geboortegewicht dosisgerelateerd te zijn en kan het worden geminimaliseerd door lagere doses corticosteroïden toe te dienen. Het is waarschijnlijk dat onderliggende omstandigheden bij de moeder bijdragen aan intra-uteriene groeibeperking en een lager geboortegewicht, maar het is onduidelijk in welke mate deze omstandigheden bij de moeder bijdragen aan het verhoogde risico op orofaciale spleten.

Diergegevens

Gepubliceerde literatuur geeft aan dat prednisolon teratogeen is gebleken bij ratten, konijnen, hamsters en muizen met een verhoogde incidentie van gespleten gehemelte bij nakomelingen, hetgeen de klinische gegevens ondersteunt. In teratogeniteitsstudies kwam gespleten gehemelte samen met een verhoogde foetale letaliteit (of toename van resorpties) en reducties in foetaal lichaamsgewicht voor bij ratten bij maternale doses van 30 mg/kg (overeenkomend met 290 mg bij een individu van 60 kg op basis van mg/m2 lichaamsoppervlak vergelijking) en hoger. Bij muizen werd gespleten gehemelte waargenomen bij een maternale dosis van 20 mg/kg (overeenkomend met 100 mg bij een individu van 60 kg op basis van vergelijking met mg/m2 lichaamsoppervlak). Bovendien werd vernauwing van de ductus arteriosus waargenomen bij foetussen van zwangere ratten die aan prednisolon werden blootgesteld.

Lactatie

Risicosamenvatting

Prednisolon is aanwezig in humane melk. In gepubliceerde rapporten wordt de dagelijkse dosis voor zuigelingen geschat op minder dan 1% van de dagelijkse dosis voor de moeder. Er zijn geen nadelige effecten bij de zuigeling die borstvoeding krijgt gemeld na toediening van prednisolon door de moeder tijdens de borstvoeding. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van prednisolon op de melkproductie. Hoge doses corticosteroïden die langdurig worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven, kunnen mogelijk problemen veroorzaken bij de zuigeling die borstvoeding krijgt, waaronder problemen met de groei en ontwikkeling, en interfereren met de endogene productie van corticosteroïden (zie Klinische overwegingen). De voordelen van borstvoeding voor de ontwikkeling en de gezondheid dienen te worden overwogen samen met de klinische behoefte van de moeder aan Orapred en eventuele nadelige effecten van Orapred of van de onderliggende aandoening van de moeder op het kind dat borstvoeding krijgt.

Klinische overwegingen

Om de blootstelling tot een minimum te beperken, dient aan een zogende vrouw de laagste dosis te worden voorgeschreven om het gewenste klinische effect te bereiken.

Pediatrisch gebruik

De werkzaamheid en veiligheid van prednisolon bij de pediatrische populatie zijn gebaseerd op het bewezen verloop van het effect van corticosteroïden, dat vergelijkbaar is bij pediatrische en volwassen populaties. Gepubliceerde onderzoeken leveren bewijs voor de werkzaamheid en veiligheid bij pediatrische patiënten voor de behandeling van nefrotisch syndroom (>2 jaar), en agressieve lymfomen en leukemieën (>1 maand oud). Sommige van deze conclusies en andere indicaties voor pediatrisch gebruik van corticosteroïden, bijvoorbeeld ernstige astma en piepende ademhaling, zijn echter gebaseerd op adequaat en goed gecontroleerd onderzoek bij volwassenen, ervan uitgaande dat het beloop van de ziekten en hun pathofysiologie in beide populaties in grote lijnen vergelijkbaar worden geacht.

De bijwerkingen van prednisolon bij pediatrische patiënten zijn vergelijkbaar met die bij volwassenen . Net als volwassenen moeten pediatrische patiënten zorgvuldig worden geobserveerd met frequente metingen van bloeddruk, gewicht, lengte, intraoculaire druk, en klinische evaluatie voor de aanwezigheid van infectie, psychosociale stoornissen, trombo-embolie, peptische ulcera, cataract, en osteoporose. Kinderen die worden behandeld met corticosteroïden via welke weg dan ook, inclusief systemisch toegediende corticosteroïden, kunnen een afname van hun groeisnelheid ervaren. Dit negatieve effect van corticosteroïden op de groei is waargenomen bij lage systemische doses en in afwezigheid van laboratoriumbewijs van HPA-asonderdrukking (d.w.z. cosyntropinestimulatie en basale cortisolplasmaspiegels).

Groeisnelheid kan daarom een gevoeliger indicator zijn van systemische corticosteroïdblootstelling bij kinderen dan sommige algemeen gebruikte tests van HPA-asfunctie. De lineaire groei van kinderen die via welke weg dan ook met corticosteroïden worden behandeld, moet worden gevolgd en de potentiële groei-effecten van langdurige behandeling moeten worden afgewogen tegen de verkregen klinische voordelen en de beschikbaarheid van andere behandelingsalternatieven. Om de potentiële groei-effecten van corticosteroïden te minimaliseren, moeten kinderen worden getitreerd tot de laagste effectieve dosis.

Geriatrisch gebruik

Er zijn geen algemene verschillen in veiligheid of effectiviteit waargenomen tussen ouderen en jongeren, en andere gerapporteerde klinische ervaring met prednisolon heeft geen verschillen in responsen tussen ouderen en jongeren vastgesteld. Echter, de incidentie van corticosteroïd-geïnduceerde bijwerkingen kan verhoogd zijn bij geriatrische patiënten en lijkt dosis-gerelateerd te zijn. Osteoporose is de meest voorkomende complicatie, die vaker voorkomt bij geriatrische patiënten die met corticosteroïden worden behandeld, dan bij jongere populaties en bij leeftijdsgenoten in de controlegroep. Het verlies van botmineraaldichtheid lijkt het grootst te zijn in het begin van de behandeling en kan zich na verloop van tijd herstellen na het staken van de behandeling met steroïden of het gebruik van lagere doses (d.w.z. ≤5 mg/dag). Prednisolondoses van 7,5 mg/dag of hoger, zijn in verband gebracht met een verhoogd relatief risico op zowel wervel- als niet-gewervelde fracturen, zelfs bij aanwezigheid van een hogere botdichtheid in vergelijking met patiënten met involutieve osteoporose.

Routinematige screening van geriatrische patiënten, inclusief regelmatige beoordeling van de botmineraaldichtheid en instelling van fractuurpreventiestrategieën, samen met regelmatige herziening van de indicatie voor Orapred moet worden ondernomen om complicaties te minimaliseren en de Orapredosis op het laagst aanvaardbare niveau te houden. Het is aangetoond dat gelijktijdige toediening van bisfosfonaten de snelheid van botverlies vertraagt bij met corticosteroïden behandelde mannen en postmenopauzale vrouwen, en deze middelen worden aanbevolen bij de preventie en behandeling van door corticosteroïden veroorzaakte osteoporose.

Er is gerapporteerd dat gelijkwaardige doses op basis van gewicht hogere totale en ongebonden prednisolonplasmaconcentraties opleveren en een lagere renale en niet-renale klaring bij oudere patiënten in vergelijking met jongere populaties. Het is echter niet duidelijk of verlaging van de dosering bij oudere patiënten noodzakelijk zou zijn, aangezien deze farmacokinetische veranderingen kunnen worden gecompenseerd door leeftijdsgerelateerde verschillen in responsiviteit van doelorganen en/of minder uitgesproken onderdrukking van de bijnierafgifte van cortisol. De dosering voor een oudere patiënt dient met voorzichtigheid te worden gekozen, gewoonlijk beginnend aan de lage kant van het doseringsbereik, vanwege de grotere frequentie van verminderde lever-, nier-, of hartfunctie, en van gelijktijdige ziekte of andere geneesmiddelentherapie.

Het is bekend dat dit geneesmiddel in belangrijke mate door de nieren wordt uitgescheiden, en het risico van toxische reacties op dit geneesmiddel kan groter zijn bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Omdat oudere patiënten vaker een verminderde nierfunctie hebben, is voorzichtigheid geboden bij de doseringskeuze, en kan het nuttig zijn de nierfunctie te controleren.