Abstract
Wij bestudeerden 123 patiënten met maligne perifere zenuwschede tumoren (MPNSTs) tussen 1979 en 2002. 90 kwamen sporadisch voor, terwijl 33 geassocieerd waren met neurofibromatose type 1 (NF1). De overleving werd berekend met behulp van Kaplan-Meier overlevingscurven en we gebruikten het Cox’s proportionele hazards model om onafhankelijke prognostische factoren te identificeren. De 5-jaars overleving voor 110 niet-metastatische patiënten was 54%; (33% NF1 en 63% sporadisch ). Tumor stadium en locatie waren significante prognostische indicatoren na univariate analyse. Na multivariate analyse bleven echter alleen NF1 () en tumorvolume van meer dan 200 m () onafhankelijke voorspellers van slechte uitkomst.Wij bevelen aan rekening te houden met NF1 tijdens de stadiëring van MPNST.Aangezien de overlevingskans in de NF-groep afhankelijk was van het tumorvolume, kan routinescreening van deze patiënten met FDG PET en/of MRI gerechtvaardigd zijn, om hen zo vroeg mogelijk te stadiëren en onder controle te houden.
1. Inleiding
Maligne perifere zenuwschede tumoren (MPNSTs) zijn agressieve, lokaal invasieve weke delen sarcomen, die zich typisch presenteren als een snel groeiende en pijnlijke bult. Deze tumoren vertegenwoordigen tot 10% van alle weke delen sarcomen en worden geassocieerd met een slechte prognose tenzij de tumor wijd wordt geëxcideerd voordat lokale invasie of metastasering in de verte kan optreden. De incidentie van sporadische MPNST’s is laag, met een levenslang risico van 0,001%, maar in associatie met de familiale aandoening neurofibromatose type 1 (NF1), waar deze tumoren vaak ontstaan uit kwaadaardige transformatie van een plexiforme neurofibroom, is de incidentie veel hoger. Evans et al. schatten het levenslange risico op het ontwikkelen van MPNST’s in de populatie van patiënten met NF1 op maar liefst 13%. Een aantal studies hebben de overleving vergeleken tussen tumoren met NF1 en tumoren met Noradiciteit, maar er is geen consensus bereikt over de vraag of NF1 een onafhankelijke slechte prognostische factor is of niet.
Onderzoek had tot doel factoren te bepalen die van belang zijn voor de uitkomst in een grote populatie van patiënten met MPNSTs uit twee Britse centra voor weke delen tumorchirurgie.
2. Patiënten en Methoden
De medische dossiers van 135 patiënten gediagnosticeerd met MPNSTs behandeld tussen 1979 en 2002 in twee Britse centra werden beoordeeld. Van 12 patiënten waren er onvoldoende follow-up gegevens en zij werden uitgesloten; er bleven 123 patiënten over met follow-up gegevens van 6 maanden tot 21 jaar en zij werden opgenomen in de analyse.
Patiënten met NF1 werden geïdentificeerd aan de hand van de aanwezigheid van bepaalde karakteristieke kenmerken, gebaseerd op de diagnostische criteria voor NF1, waaronder kenmerken zoals café au lait vlekken, Lisch nodules, multipele neurofibromata, en een positieve familieanamnese. Een vermelding van een NF1-diagnose in het medisch dossier van de patiënt werd aanvaard als voldoende bewijs om die persoon in de NF1-groep in te delen.
Histopathologen die deel uitmaken van het nationale musculoskeletale tumorpanel bevestigden de diagnoses vanMPNST’s en gebruikten het Trojani-systeem om de tumoren histologisch te rangschikken. Als datum van diagnose werd genomen de datum van de eerste biopsie of excisie waarbij eenistologische diagnose van MPNST’s werd gesteld.
Operatienota’s en histologieverslagen werden gebruikt om de omvang van de operatie en de bereikte marges te bepalen. In het kader van deze analyse werd amputatie of ruime excisie beschouwd als een adequate opruiming; marginale excisie en debulking werden beschouwd als marges met onvoldoende opruiming. Chemotherapie en radiotherapie werden gedocumenteerd en de grootte en het volume van de tumor werden berekend aan de hand van chirurgische of magnetische resonantie beeldvorming.
De overlevingsgegevens werden berekend met behulp van Kaplan-Meier curven en multivariate analyse werd uitgevoerd met behulp van het Cox’s proportionele hazards model met behulp van het statistisch pakketSPSS 13.0. Het effect van elke variabele werd vergeleken met het effect van de groep als geheel.
3. Resultaten
Van de 123 patiënten in deze studie met MPNSTs, hadden 33 patiënten (27%) NF1. NF1 patiënten waren significant jonger bij diagnose dan die met sporadische tumoren met een gemiddelde leeftijd van 26 jaar vergeleken met 53 jaar voor sporadische MPNSTs, . Er waren ook significante verschillen in de verdeling van de plaats van de tumoren tussen de twee groepen met relatieve oververtegenwoordiging van tumoren in de perifere ledematen in de sporadische groep en axiale tumoren in de NF1 groep (zie figuur 1). Er waren geen significante verschillen in de tumorvolumes gevonden in de NF1 en sporadische groepen.
Tumorfrequentie per plaats.
De totale 5-jaarsoverleving voor alle123 patiënten bedroeg 51% en was significant slechter voor patiënten met NF1 dan voor patiënten met sporadische MPNST’s (32% versus 60%; ). 13 patiënten (11%) hadden IUCC-TNM stadium IV ziekte (metastasen bij diagnose). Stadium IV-ziekte kwam vaker voor bij NF1-patiënten (15%) dan bij patiënten met sporadische tumoren (9%), maar NF1 was nog steeds geassocieerd met een significant slechtere 5-jaarsoverleving als patiënten met stadium IV-ziekte uit de analyse werden verwijderd (33% versus 63%; )(zie figuur 2).
Kaplan-Meier overleving bij patiënten zonder uitzaaiingen bij diagnose.
Het effect van andere factoren op de overleving in de groep patiënten zonder uitzaaiingen bij diagnose werd onderzocht met behulp van Kaplan-Meier analyse en wordt gedocumenteerd in tabel 1.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Twee factoren bleven significant in multivariate Cox regressie analyse. Tumoren met een volume van 200 ml hadden een significant betere prognose (HR 0,355, 95% CI 0,15-0,82, ) dan grotere tumoren, en NF1 tumoren waren geassocieerd met een significant slechtere prognose in vergelijking met tumoren die sporadisch voorkwamen (HR 1,811, 95% CI 1,175-2,791, ).
Lokale behandeling omvatte chirurgie in 94% en radiotherapie in 61%. Chemotherapie werd gegeven in 26%. 2/33 (94%) van de NF1 groep en 5/90 (94%) van de niet-NF1 groep werden geopereerd. 20/33 (65%) van de NF1 groep en 55/90 (61%) van de niet-NF1 groep kregen radiotherapie. Het type behandeling had geen significant effect op de overleving. Adequate excisiemarges werden bereikt in een vergelijkbaar percentage van NF1 en sporadische tumoren (31% versus 28%). Lokaal recidief trad op bij 24 patiënten. Wanneer chirurgie werd geprobeerd, werden adequate chirurgische marges bereikt bij 28% van de patiënten, van wie 6% lokaal recidief ontwikkelde. Bij de resterende 72% van de patiënten bij wie geen adequate chirurgische marges werden bereikt, bedroeg het lokale recidief 30%. Dit verschil in lokaal recidief was statistisch significant met de chi-kwadraat toets.
Hoewel patiënten met lokaal recidief een trend vertoonden naar slechtere overleving, bereikte deze geen statistische significantie. Er werd een trend waargenomen naar slechtere lokale recidiefvrije overleving in NF1 (5-jaars overleving 70% versus 81% in sporadische tumoren) maar deze bereikte geen statistische significantie.
4. Discussie
Gezien de relatieve zeldzaamheid van MPNSTs, zijn er weinig grote studies naar overleving geweest en de studies die 5-jaars overleving rapporteerden misten consistentie, met overlevingspercentages tussen 39-85%. Onze totale overleving van 51% ligt binnen dit bereik. Er is een soortgelijk gebrek aan consensus over de vraag of NF1 al dan niet een onafhankelijke indicator van slechte prognose is. Een aantal studies melden geen significant verschil tussen de 2 groepen. Andere, waaronder deze studie, melden een slechtere uitkomst bij patiënten met NF1. Er is gesuggereerd dat patiënten met NF1 zich vaker laat presenteren met MPNSTs omdat zij zich misschien niet zo druk maken over het verschijnen van nieuwe zwellingen als de rest van de bevolking. In onze studie had een groter percentage van de NF1 patiënten metastatische ziekte bij de presentatie (15% versus 9%) maar zelfs met de uitsluiting van deze gevallen uit de analyse, toonde onze studie van de overblijvende 110 patiënten 5-jaars overlevingspercentages aan bij NF1 patiënten die slechts half zo goed waren als bij patiënten met sporadictumoren. NF1 was ook een onafhankelijke voorspeller van slechte prognose bij multivariate analyse. Mogelijke verklaringen voor de slechtere prognose bij NF1-patiënten zijn verschillen in het genetisch profiel van tumoren die in deze 2 groepen ontstaan en die een invloed kunnen hebben op het agressieve potentieel. Andere kankers zoals borst- en eierstokkanker hebben ook een slechtere prognose in familiale gevallen in vergelijking met die welke sporadisch voorkomen.
Rapporten dat patiënten met NF1 een geschat levenslang risico hebben op het ontwikkelen van MPNSTs van meer dan 10%, in combinatie met onze bevindingen van significant slechtere overleving in NF1, onderstrepen het risico van deze tumoren, en het gevaar van zelfgenoegzaamheid over nieuwe episodes van pijn of zwellingen bij deze personen.
Dit rapport toont duidelijk aan dat bij patiënten met NF1 op aanzienlijk jongere leeftijd maligniteit wordt gediagnosticeerd dan bij patiënten met sporadische tumoren en is consistent met andere studies. Dit weerspiegelt de aard van NF1 als een familiale neoplastische eigenschap die predisponeert tot zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren. Het NF1-gen werd in 1987 geïdentificeerd en functioneert als een tumoronderdrukkend gen. Andere familiale neoplastische kenmerken vertonen ook een leeftijdsafhankelijke maligne verandering op jongere leeftijd dan in de algemene bevolking.
Bij univariate analyse bleken tumorvolume, stadium en plaats van de tumor ook significante voorspellers van overleving te zijn. Tumorvolume was de enige andere factor die, samen met NF1, significant bleef bij multivariate analyse. Histologische graad bleek niet te correleren met overleving; het resultaat kan echter vertekend zijn door het kleine aantal (15/129) laaggradige tumoren. Recent gepubliceerde gegevens van Hagel et al. ondersteunen onze bevindingen dat de NF1 groep jonger is, meer axiaal gelokaliseerde tumoren heeft, en een slechtere prognose heeft. Interessant is dat zij bewijs leverden dat de histopathologie van NF1-geassocieerde tumoren verschilt van het sporadische type. Dit kan verklaren waarom wij geen correlatie zagen tussen histologische graad en overleving. Zij stelden dat als een nieuw classificatiesysteem NF1 als een onafhankelijke prognosticator zou opnemen, graad en overleving misschien zouden correleren.
Er was geen waarneembaar verschil tussen tumorvolumes in de sporadische en NF1-groepen. Onafhankelijk van de biologie biedt een tumor met een klein volume een betere prognose vanwege de grotere kans op het bereiken van brede snijranden.
Wij vonden dat tumoren die het perifere deel van het bovenste lidmaat aantastten, bij univariate analyse geassocieerd waren met de beste overleving. Interessant is dat tumoren die zich in de plexus lumbosacralis bevinden ook een gunstige prognose leken te hebben. Aangezien deze groep slechts 11% van het totaal vertegenwoordigt, moet deze bevinding echter met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Tumoren in de perifere onderste ledematen maakten het grootste deel uit van de tumoren uit de NF1 groep (32%) en vormden de meerderheid (58%) van de tumoren met een groot volume. Deze slechte prognostische factoren in onze groep van tumoren in de onderste ledematen zorgen ervoor dat de univariate plaats-specifieke overlevingsverschillen verdwijnen bij multivariate analyse. Andere studies hebben gerapporteerd dat perifeer in plaats van centraal gelegen tumoren betere overlevingskansen hebben. Dit is waarschijnlijk het gevolg van het feit dat deze tumoren beter te resectieëren zijn met brede marges of het kan zijn omdat zij eerder worden ontdekt.
Recentelijk hebben gespecialiseerde centra positron emissie tomografie gebruikt om18F-fluorodeoxyglucose (FDG PET) opname in deze tumoren te detecteren. Fisher et al. toonden aan dat FDGPET een nuttig instrument is bij het monitoren van klinisch stabiele NF1-patiënten metplexiforme neurofibromen, omdat het kon voorspellen welke een grotere kans hadden om snel te groeien. Ook Brenner et al. vonden dat bij NF1-patiënten met MPNSTs, hogere opnames tijdens FDG PET geassocieerd waren met significant slechtere overleving, terwijl histopathologische tumorgradering de uitkomst niet voorspelde.
De definitieve behandeling voor MPNSTs bestaat uit chirurgische verwijdering van de tumor. Adjuvante of adjuvante therapie wordt steeds vaker overwogen, maar het is niet aangetoond dat dit de overleving consistent verbetert. Slechts vijf patiënten in deze studie kregen geen enkele vorm van chirurgische behandeling.
Het is goed gedocumenteerd dat deze tumoren zich over aanzienlijke afstanden langs zenuwen kunnen uitstrekken en bij verdenking moet een vriescoupe worden uitgevoerd aan de proximale en distale grenzen van de zenuwresectie om duidelijke marges te verzekeren. Adequate chirurgische marges werden bereikt bij 31 van de 118 patiënten (26%) en slechts 6% van deze patiënten ontwikkelden een lokaal recidief van hun tumor, in tegenstelling tot 30% van de patiënten bij wie de vrije marges als inadequaat werden beschouwd. Wanneer lokaal recidief optrad, was dit geassocieerd met een slechter resultaat, maar de trend bereikte geen statistische significantie. Andere studies melden dat het niet bereiken van locale controle van de tumor een belangrijke associatie heeft met het falen van de behandeling en een slecht resultaat.
Elke patiënt met een MPNST in associatie met NF1 dient zorgvuldig te worden geënsceneerd voorafgaand aan de behandeling en dient te worden behandeld door een multidisciplinair team dat bekend is met zowel weke delen sarcomen als NF1. Bij de patiënten die met curatieve intentie werden behandeld en een marginale resectie ondergingen, bleven de recidiefpercentages laag (3/32). Daarom bevelen wij aan dat postoperatief toezicht in overeenstemming blijft met de huidige NICE sarcomaguidelines en de NF1 conferentieverklaring.
Wij concluderen dat, aangezien NF1 een onafhankelijke indicator is van slechte prognose bij MPNSTs, wij aanbevelen dat hiermee rekening moet worden gehouden bij de staging van de tumor. Het kan nodig zijn om afzonderlijke stadiëringssystemen te hebben voor sporadische en NF1-geassocieerde tumoren om dit te weerspiegelen. Aangezien de overlevingskans in de NF-groep afhankelijk was van het tumorvolume, kan routinematige screening van deze patiënten met FDG PET en/of MRI gerechtvaardigd zijn, om hen zo snel mogelijk te stadiëren en te controleren.