De menselijke darmmicrobiota is een complexe gemeenschap die bestaat uit een groot aantal bacteriële soorten. Verstoring van de homeostase in de microbiële gemeenschap van de dunne darm kan leiden tot aanzienlijke klinische gevolgen, met name bacteriële overgroei van de dunne darm (SIBO); een situatie waarin bacteriën aanwezig zijn, niet alleen in grotere aantallen, maar ook in een verdeling die meer wordt geassocieerd met de dikke darm. Klassiek werd SIBO erkend als een belangrijke oorzaak van slechte spijsvertering en malabsorptie; meer recentelijk is SIBO betrokken bij een verscheidenheid van klinische scenario’s, variërend van niet-alcoholische vette leverziekte tot onverklaarbare diarree en het prikkelbare darmsyndroom (IBS). Traditioneel werd SIBO klinisch gedefinieerd op basis van kwantitatieve kweken van jejunaalaspiraten, waarbij de aanwezigheid van meer dan 105 kolonievormende eenheden (kve)/ml van het proximale jejunaalaspiraat als diagnostisch werd beschouwd1. Deze aanpak is wegens het invasieve karakter en de daaruit voortvloeiende kosten in onbruik geraakt en is in de klinische praktijk vervangen door kweken van via een endoscoop verkregen duodenale aspiraten of, wat gebruikelijker is, door waterstofademtests (HBT’s) die worden uitgevoerd met substraten zoals lactulose of glucose. Ondanks het gemak waarmee ze kunnen worden uitgevoerd en de aanvaardbaarheid voor patiënten, zijn HBT’s bekritiseerd op grond van de aanzienlijke variabiliteit in gevoeligheid en specificiteit, alsmede het onvermogen om bacteriële overgroei in de verder gelegen delen van de dunne darm te detecteren en het onvermogen om overgroei door niet-H2-producerende bacteriën te detecteren2,3. Momenteel is er een gebrek aan consensus over hoe een abnormale ademtest moet worden gedefinieerd, zonder overeenstemming over de optimale duur van de bemonstering of de beste afkapwaarde om een positieve test te definiëren3. Het ontbreken van een aanvaarde “gouden standaard” voor de klinische definitie van SIBO, vooral in een niet-klassiek klinisch scenario, vormt een grote uitdaging voor de clinicus.

Bij de behandeling van een patiënt met SIBO moet de aandacht in de eerste plaats uitgaan naar het opsporen en wegnemen, indien mogelijk, van een onderliggende oorzaak en in de tweede plaats naar het corrigeren van eventuele voedingstekorten die daaruit voortvloeien. In veel situaties kan helaas geen onderliggende oorzaak worden gevonden of, indien aanwezig, ongedaan worden gemaakt; voor veel patiënten richt de therapie zich daarom op de onderdrukking van SIBO op zich. Traditioneel is deze laatste aanpak gebaseerd op het gebruik van diverse, meestal breedspectrum antibioticaregimes, waarbij norfloxacine, tetracycline, ciprofloxacine, metronidazol en doxycycline populaire keuzes zijn3. Toegegeven moet worden dat antibioticastrategieën bij SIBO, of het nu gaat om een eenmalige kuur, een roterend schema of een voortdurende therapie, meer te danken zijn aan empirie dan aan een empirische basis, aangezien er slechts weinig kwalitatief hoogstaande onderzoeken naar een behandeling bij deze aandoening zijn geweest. Hoewel recentere studies met het slecht opneembare antibioticum rifaximin meer aanwijzingen hebben gegeven over de optimale dosering en behandelingsduur2,3 , blijven empirische proeven met breedspectrumantibiotica de norm bij de behandeling van SIBO. Het is dan ook niet verwonderlijk dat de keuze van de antibiotica, de dosis, het toedieningsschema en de duur van de behandeling niet gestandaardiseerd zijn, bij gebrek aan voldoende bewijsmateriaal. Bovendien kan langdurige behandeling met de meeste van de bovengenoemde breedspectrumantibiotica worden gecompliceerd door een slechte tolerantie van de patiënt (en dus door therapietrouwproblemen), verstoring van de commensale microbiota, antibiotica-geassocieerde diarree (met inbegrip van het risico van Clostridium difficile-geassocieerde ziekte), de ontwikkeling van antibioticaresistentie, en de mogelijkheid van rebound kolonisatie zodra het antibioticum is gestopt1,4.

Om al deze redenen en gezien hun vermogen om de microbiota te herbevolken, mag het geen verrassing zijn dat er de laatste tijd veel belangstelling is voor het gebruik van probiotica en prebiotica bij SIBO. Probiotica zijn levende organismen, waaronder melkzuurbacteriën en niet-pathogene gisten, die de gezondheid van de gastheer ten goede komen4. Op basis van een groot aantal laboratoriumstudies zijn diverse mechanismen geïdentificeerd die dergelijke voordelen kunnen opleveren: competitie met pathogenen, productie van bacteriocines, remming van bacteriële translocatie, verbetering van de barrièrefunctie van het slijmvlies, vermindering van ontstekingsreacties, metabolische effecten, modulatie van de motorische en sensorische reacties in het darmkanaal en signaaltransductie tussen luminale bacteriën, het darmepitheel en het immuunsysteem1,4. Hoewel proeven van hoge kwaliteit met probiotica bij welke klinische indicatie dan ook nog beperkt zijn, zijn er voordelen beschreven van specifieke stammen bij een aantal veel voorkomende aandoeningen, zoals inflammatoire darmziekten, prikkelbare darm syndroom en antibiotica-geassocieerde diarree. Onderzoek naar probiotica bij SIBO is echter beperkt; toch is er enige aanmoediging. Gabrielli en collega’s5 verstrekten bijvoorbeeld veelbelovende gegevens uit een studie met Bacillus clausii, die een met antibiotica vergelijkbaar normaliseringspercentage van waterstofademtests te zien gaf. In een andere, zij het kleine studie (N=12), bleken zowel Lactobacillus casei als L. acidophilus stammen cerela doeltreffend bij de behandeling van chronische diarree in verband met bacteriële overgroei6 ; andere toonden doeltreffendheid in termen van symptomatisch voordeel bij patiënten met SIBO en functionele intestinale distensie7. Deze en andere studies zijn echter moeilijk te vergelijken door verschillen in studiepopulaties, probioticasoorten en klinische uitkomsten, en de interpretatie van alle studies op dit gebied wordt bemoeilijkt door kleine aantallen en tekortkomingen in studieopzet en interpretatie.

De studie van Khalighi en collega’s8 in dit nummer vormt een waardevolle aanvulling op de literatuur en werpt ook een nieuw licht op de rol van probiotica en prebiotica bij de behandeling van SIBO. In deze studie werden patiënten met symptomen die leken op SIBO getest op de aanwezigheid van SIBO met behulp van een lactulose HBT. Dertig patiënten met een positieve HBT werden geïdentificeerd, en allen gedurende drie weken behandeld met een oraal breedspectrumantibioticum. Aan het eind van deze behandelingsperiode werden ze gerandomiseerd in twee groepen, de ene groep kreeg een synbiotisch preparaat (Lactol; een gepatenteerde formule die het probioticum Bacillus coagulans combineerde met prebiotica in de vorm van fructo-oligosacchariden) gedurende 15 dagen van elke maand, gevolgd door minocycline gedurende de resterende 15 dagen, en de andere groep kreeg minocycline gedurende de eerste 15 dagen van elke maand en geen behandeling gedurende de resterende 15 dagen; elke groep werd gedurende zes maanden behandeld en gevolgd. Aan het eind van de zes maanden werden HBT en symptoombeoordelingen herhaald en vergeleken met de uitgangswaarde. De probioticagroep vertoonde een aanzienlijke afname van pijn, een opgeblazen gevoel, oprispingen en diarree in vergelijking met de controlegroep. In de probioticagroep was de buikpijn zelfs volledig verdwenen, vergeleken met slechts 7 van de 15 in de groep met alleen antibiotica. Andere onderzochte symptomen waren misselijkheid, braken en constipatie, die in beide groepen in dezelfde mate waren verbeterd. Ten slotte bleek 93,3% van de probioticagroepen na de behandeling een negatieve HBT te hebben, tegenover 66,7% in de groep met alleen antibiotica; dit verschil was, in tegenstelling tot de respons op de symptomen, niet significant verschillend. Men zou kunnen denken dat dit een Type II fout was.

Er zijn verschillende nieuwe aspecten aan deze studie die ze interessant maken: gebruik van een synbioticum, rotatie van het synbioticum met het antibioticum en een lange duur van de follow-up. In een poging om blootstelling aan antibiotica te minimaliseren en de impact van breedspectrumantibiotica op het commensale microbioom tegen te gaan, hebben artsen een antibioticakuur gevolgd door een probioticum; deze studie biedt nu een solide basis voor deze aanpak. Het is ook duidelijk dat de toevoeging van het synbioticum de klinische impact van het antibioticum heeft vergroot en de kans op uitroeiing van SIBO kan hebben vergroot. Bovendien, en in tegenstelling tot veel eerdere studies, waren bij de studie van Khalighi en collega’s8 goed op elkaar afgestemde studiegroepen betrokken en was de studie prospectief en gerandomiseerd. De dubbelblindheid van de groepen kan echter in twijfel worden getrokken, omdat slechts één van de twee groepen in de tweede helft van elke maand enige vorm van behandeling kreeg. Andere beperkingen zijn de relatief kleine studiepopulatie van slechts 30 patiënten, de klaarblijkelijke heterogeniteit van de geïncludeerde personen, wat de toepassing van deze studie op andere populaties enigszins bemoeilijkt, en de afhankelijkheid van de lactulose-ademwaterstoftest om SIBO te diagnosticeren. Gezien het hoge fout-positieve percentage van deze test2, is het mogelijk dat sommige patiënten geen SIBO hadden bij het begin van de studie. Het gebrek aan gedetailleerde informatie over de antibiotica die werden gebruikt tijdens de “drie weken agressieve therapie met breedspectrumantibiotica” is ook problematisch omdat het theoretisch mogelijk is dat de eindresultaten van de verschillende onderhoudstherapieën de doeltreffendheid weerspiegelden van de initiële antibioticakuur van drie weken en niet van de daaropvolgende zes maanden van minocycline alleen of in combinatie met het synbioticum; een ademtest aan het einde van de initiële periode van drie weken zou geholpen hebben om deze kwestie aan te pakken, net als informatie over de exacte antibioticaregimes die werden gebruikt.

Ondanks deze tekortkomingen heeft de studie van Khalighi et al8 niet alleen verbetering in, maar ook oplossing van klinisch relevante gastro-intestinale symptomen van SIBO aangetoond met een regime dat een synbiotisch product bevatte. Dit ondersteunt voor het eerst de empirische benadering van het volgen van antibiotische therapie met een probioticum, prebioticum of synbioticum bij de behandeling van patiënten met, of verdacht van, SIBO9. Hoewel het hier om een pilotstudie ging, wijst deze wel de weg naar grotere en meer definitieve studies, waarin ook andere objectieve markers voor de impact van SIBO kunnen worden opgenomen. Biomarkers van ontsteking, zoals erytrocytensedimentatiesnelheid (ESR), C-reactief proteïne (CRP) of fecaal calprotectine, van de barrièrefunctie van de darm, zoals metingen van de permeabiliteit, of een directe evaluatie van het effect van de verschillende therapieën op de darmmicrobiota zouden interessant zijn en zouden een aanvulling kunnen vormen op de eerder subjectieve gegevens die afkomstig zijn van vragenlijsten die ook onderhevig kunnen zijn aan recall bias. Bovendien zou het interessant en klinisch belangrijk zijn om het relatieve risico te bepalen, tussen de verschillende behandelingsstrategieën, voor terugkerende kolonisatie of het terugkeren van symptomen aan het einde van de behandelingsperiode.

Gezien de verschillende mogelijke nadelige effecten die geassocieerd worden met het gebruik van antibiotica en langdurige antibioticakuren in het bijzonder, zou de definitie van een therapeutische rol (hetzij in initiële therapie, onderhoud van eradicatie/suppressie van SIBO, of in de preventie van ongewenste effecten van antibiotica) voor probiotica en prebiotica bij SIBO een belangrijke stap voorwaarts betekenen.