Patiënten met deze klinische presentatie zijn beschouwd als het meest vergelijkbaar met andere subsets van patiënten met het niet-specifieke label van “chronische ziekte van Lyme” en dus verondersteld geen bewijs te hebben van actieve, onbehandelde infectie met B. burgdorferi. Als gevolg daarvan blijven de etiologie van hun symptomen en aanbevelingen voor behandeling controversieel. Deze groep nauw omschreven patiënten met aanhoudende symptomen en een positieve IgG-immunoserologie zou echter voldoen aan de CDC-surveillancecriteria voor de “waarschijnlijke” ziekte van Lyme. In de klinische context van maanden van aanhoudende symptomen, gebrek aan een alternatieve diagnose, gebrek aan voorafgaande antibiotische therapie, en een positieve IgG immunoblot blot serologie, stellen wij voor dat deze groep patiënten onbehandelde, waarschijnlijke late ziekte van Lyme heeft.
Een vergelijking van waarschijnlijke late Lyme en bevestigde late Lyme-patiënten in onze steekproef vertoont enkele overeenkomsten. Patiënten in beide groepen hebben significante immunoblot reactiviteit op IgG immunoblot blot analyse, die de zeer specifieke CDC criteria 5 band cut-off voor positiviteit overschrijdt. Dit patroon ondersteunt sterk de blootstelling van beide groepen aan B. burgdorferi en is consistent met een diagnose van late, onbehandelde infectie. Het vinden van een positieve serologie op zich is niet diagnostisch voor een actieve, onbehandelde infectie bij waarschijnlijke late ziekte van Lyme, aangezien deze ook aanwezig is in de herstelfase van opgeloste ziekte van Lyme bij de geschatte 40% van de personen die nooit behandeld worden tijdens de acute fase en nooit late manifestaties van de ziekte van Lyme ontwikkelen. In de context van anderszins onverklaarde symptomen is het echter een redelijke hypothese dat de symptomen van de patiënten het gevolg zijn van een eerder onbehandelde infectie met B. burgdorferi. Per definitie wordt waarschijnlijke late ziekte van Lyme gekenmerkt door door de patiënt gerapporteerde symptomen in plaats van objectieve lichamelijke onderzoeksverschijnselen van ziekte, waardoor deze groep zich onderscheidt van die met onbehandelde late Lyme-artritis of neurologische ziekte. Het type en de chroniciteit van de symptomen in de waarschijnlijke groep zijn echter zeer vergelijkbaar met een subset van deze patiënten beschreven in een vroege observationele serie van onbehandelde ziekte van Lyme, waarin 18% van de patiënten periarticulaire of musculoskeletale pijn ontwikkelden gedurende 6 jaar, maar nooit objectieve gewrichtsafwijkingen ontwikkelden. In dezelfde studie werden naast objectieve tekenen van Lyme-artritis ook andere door de patiënt gerapporteerde symptomen gevonden, waaronder vermoeidheid (41%), hoofdpijn (16%), myalgieën (9%) en buikpijn (9%).
Deze vroege beschrijvingen suggereren dat het onderscheid tussen subjectieve, door de patiënt gerapporteerde symptomen en objectieve tekenen van late Lyme-ziekte misschien niet absoluut is. Bijvoorbeeld, door de patiënt gerapporteerde symptomen van spier- en skeletpijn kunnen voorafgaan aan het begin van objectieve synovitis. Bovendien kan de fysieke bevinding van gewrichtszwelling intermitterend zijn, zodat op een gegeven artsenevaluatie het enige bewijs van late ziekte van Lyme het verslag van de symptomen van de patiënt kan zijn.
Verder is bij waarschijnlijke late ziekte van Lyme het ontbreken van door de arts gedocumenteerde tekenen van vroege ziekte, waaronder EM, niet onverwacht en ontkent het niet noodzakelijkerwijs de mogelijkheid van ontwikkeling van late infectie. Het is bekend dat tijdens de acute fase van de infectie EM niet kan optreden, niet kan worden gezien, of verkeerd kan worden gediagnosticeerd, waardoor patiënten kunnen overgaan naar latere stadia van de ziekte. Series van patiënten met late Lyme-artritis melden een voorgeschiedenis van EM bij 23% van de patiënten en “alleen griepachtige ziekte” bij 16% van de patiënten die voorafging aan hun diagnose van late Lyme-artritis . Interessant is dat ongeveer een derde van de patiënten in onze serie met waarschijnlijke late ziekte van Lyme een geschiedenis meldde van een huiduitslag bij het begin van de ziekte die nooit door de arts werd gedocumenteerd of behandeld.
Totdat het oorzakelijke verband van symptomen met infectie bij waarschijnlijke late ziekte van Lyme pathologisch kan worden aangetoond, moet de praktiserende arts het relatieve risico en voordeel van antibiotische behandeling bij deze groep patiënten afwegen. De bevinding dat 8/12 patiënten met waarschijnlijke late Lyme uiteindelijk een antibioticabehandeling voor de ziekte van Lyme kregen voordat zij vervolgens voor evaluatie werden doorverwezen, toont aan dat de huidige praktijk in de gemeenschap vaak is om deze patiënten te behandelen. De behandelingsaanpak voor deze groep patiënten is in de medische literatuur niet duidelijk uiteengezet, waarbij één recente review suggereerde dat enig voordeel van behandeling onwaarschijnlijk zou zijn. Het resultaat dat 75% van de waarschijnlijke late Lyme-patiënten een klinisch significante verbetering meldde met de juiste behandeling van de ziekte van Lyme, is consistent met de behandelingsresultaten bij bevestigde late Lyme-artritis, waarbij 90% van de patiënten reageert op een of meer antibioticakuren. 10% van de patiënten met een definitieve late ziekte van Lyme reageert niet volledig op antibiotica en wordt beschreven als patiënten met antibiotica-refractaire late artritis van Lyme. De pathofysiologie van dit syndroom is niet goed begrepen, hoewel wordt verondersteld dat het een autoimmuungebaseerd proces is, blijft de rol van voortdurende bacteriële infectie in het proces onderwerp van onderzoek. De resultaten op lange termijn van patiënten met persisterende symptomen na antibiotische behandeling van waarschijnlijke late ziekte van Lyme zijn onduidelijk. In onze kleine case-serie hadden 4/9 (44%) van de patiënten een terugval van de symptomen na hun initiële antibiotische therapie, wat suggereert dat een subset van patiënten met waarschijnlijke late ziekte van Lyme PTLDS zal ontwikkelen. Toekomstige studies zijn nodig om effectieve behandelingsmodaliteiten op een gecontroleerde manier te beoordelen.
Onze steekproef van waarschijnlijke late ziekte van Lyme vertoonde ook enkele verschillen en enkele overeenkomsten in vergelijking met patiënten met PTLDS. Patiënten met waarschijnlijke late ziekte van Lyme hadden vergelijkbare percentages van door de patiënt gerapporteerde symptomen van pijn, vermoeidheid, en cognitieve klachten als die patiënten met PTLDS. In tegenstelling tot de patiënten met PTLDS, was bij onze groep waarschijnlijke late Lyme-patiënten niet eerder de ziekte van Lyme gediagnosticeerd, noch waren zij eerder behandeld met antibiotica voor de ziekte van Lyme. De hogere percentages IgG-seroreactiviteit bij patiënten met waarschijnlijke late Lymeziekte staan ook in contrast met patiënten met PTLDS, die allemaal een geschiedenis van door de arts gedocumenteerde vroege Lymeziekte en variabele serologische reactiviteit hebben. De lagere seroreactiviteit bij patiënten met PTLDS wordt waarschijnlijk verklaard door blootstelling aan vroege, effectieve antibiotica tijdens de acute infectie, waarvan bekend is dat ze de serologische respons op infectie met B. burgdorferi mogelijk afremmen. Het staat ook in contrast met patiënten met andere, niet-Lyme diagnoses en patiënten met medisch onverklaarde symptomen, die geen IgG immunoblot seropositiviteit hadden op een niveau dat voldoet aan de CDC surveillance criteria voor de ziekte van Lyme. Totdat een gouden standaard met hoge gevoeligheid voor blootstelling aan B. burgdorferi beschikbaar komt, zal het percentage patiënten met medisch onverklaarde symptomen dat te wijten is aan blootstelling aan B. burgdorferi infectie onbekend blijven. Wegens de beperkingen van serologie bij het documenteren van eerdere blootstelling aan B. burgdorferi met vroege antibiotische behandeling van de ziekte van Lyme, is de gevalsdefinitie voor PTLDS klinisch gebaseerd. In een poging de specificiteit te verhogen kan de definitie aan gevoeligheid inboeten door patiënten uit te sluiten bij wie de symptomen meer dan 6 maanden na de antibioticabehandeling optreden of door patiënten uit te sluiten met veel voorkomende pre-existente aandoeningen zoals een milde depressie. Aangezien veel patiënten zonder specifieke diagnose en met medisch onverklaarde symptomen een slecht gedocumenteerde medische voorgeschiedenis hadden, kunnen we niet uitsluiten dat sommigen een niet-erkende of niet-gedocumenteerde vroege ziekte van Lyme hadden die werd behandeld, wat resulteerde in niet-erkende PTLDS.
De waargenomen demografische verschillen die in onze steekproef tussen de ziektegroepen werden aangetroffen, rechtvaardigen ook verder onderzoek. De jongere, vrouwelijke overheersing in de medisch onverklaarde groep kan een weerspiegeling zijn van de inclusie van patiënten met syndromen zoals fibromyalgie en chronisch vermoeidheidssyndroom, waarvan bekend is dat ze een vrouwelijke overheersing hebben. De mogelijkheid dat bepaalde in- of exclusiecriteria voor de groep, of andere factoren zoals interactiepatronen met het gezondheidszorgsysteem, geassocieerd kunnen zijn met specifieke demografische kenmerken, blijft echter onontgonnen.
Vorige aanbevelingen hebben gesteld dat de pre-test waarschijnlijkheid voor de ziekte van Lyme bij patiënten zonder een voorgeschiedenis van objectieve manifestaties te laag is om testen en behandeling te rechtvaardigen . Aanbevelingen voor het testen op de ziekte van Lyme bij patiënten zonder objectieve lichamelijke bevindingen zijn gebaseerd op de veronderstelling dat de incidentie van de ziekte in deze populatie laag is en niet significant hoger dan in de algemene bevolking van een laag-gematigd endemisch gebied (0,1-0,01% pre-testkansschattingen). Onze resultaten suggereren dat de pre-test waarschijnlijkheid aanzienlijk hoger kan zijn dan deze schattingen bij patiënten met symptomen die worden geëvalueerd in een Lyme-endemisch gebied; dichter bij de 6% aanname die is gebruikt voor patiënten met fibromyalgie-achtige symptomen uit een zeer hoge incidentie regio. Deze aanname van een hogere ziekteprevalentie leidt tot een post-testkans van ongeveer 25%, meer dan het dubbele van wat in eerdere analyses is gerapporteerd. Onder degenen met waarschijnlijke late ziekte van Lyme, suggereert een door de patiënt gerapporteerde voorgeschiedenis van huiduitslag dat de pre-test waarschijnlijkheid van de ziekte van Lyme (en dus de voorspellende waarde van een positief serologisch resultaat bij bepaalde geselecteerde patiënten met een zeer significante voorgeschiedenis) nog hoger kan zijn. Wij suggereren dat bij patiënten uit gebieden waar de ziekte van Lyme endemisch is, de mogelijke diagnose van waarschijnlijke late ziekte van Lyme redelijkerwijs kan worden overwogen in de setting van een onverklaard ziektebeeld en een voorgeschiedenis die sterk wijst op blootstelling aan de ziekte van Lyme. Deze patiënten kunnen baat hebben bij het testen op IgG-antistoffen om blootstelling aan B. burgdorferi te bevestigen en om de mogelijkheid van late onbehandelde infectie te suggereren.
Er zijn verschillende belangrijke beperkingen aan deze studie en toekomstig onderzoek is gerechtvaardigd. Ten eerste, de retrospectieve aard van de gegevens berustte grotendeels op zelfrapportage van de patiënt, alsmede op serologische resultaten van verschillende commerciële laboratoria en medische dossiers uit het verleden van verschillende dokterspraktijken. Daarom waren de testresultaten voor andere door teken overgedragen infecties zoals babesiose, anaplasmose, ehrlichiose, bartonellose en rickettsiose meestal niet beschikbaar en werden ze niet in dit rapport opgenomen. De ongevoeligheid van serologie voor de vroege diagnose van de ziekte van Lyme en voor het documenteren van blootstelling op afstand aan B. burgdorferi-infectie kan hebben geleid tot onbedoelde verkeerde classificatie van een onbekend aantal gevallen die momenteel als medisch onverklaard zijn gedefinieerd en tot een onderschatting van het werkelijke aantal gevallen van de ziekte van Lyme of PTLDS. Extrapolatie van onze bevindingen bij patiënten met waarschijnlijke late ziekte van Lyme naar het veel grotere aantal patiënten met de diagnose “syndroom” zoals fibromyalgie, chronisch vermoeidheidssyndroom en medisch onverklaarde symptomen zal de focus zijn voor toekomstig onderzoek wanneer betere biomarkers voor de ziekte van Lyme en blootstelling aan B. burgdorferi beschikbaar komen.
Bovendien kan de mogelijkheid van op geslacht gebaseerde verschillen in prestaties van serologische tests voor de ziekte van Lyme het vermogen om blootstelling aan B. burgdorferi vast te stellen en de nauwkeurige diagnose van de ziekte van Lyme te stellen verder bemoeilijken. Er bestaat een kans op vertekening door herinnering of andere factoren, vooral bij patiënten die graag eerder onverklaarde symptomen willen labelen. Hoewel de retrospectieve aard van de gegevens niet ideaal is, zijn wij van mening dat de mogelijkheid voor prospectieve studies die deze subgroep van patiënten vastleggen, een uitdaging vormt. Ten slotte, vanwege de kleine steekproefgrootte in onze case series, zijn aanvullende studies met grotere steekproefgroottes nodig om te zien of onze bevindingen repliceerbaar zijn.