Commentaar
Het belang van de recente studie van Glauser et al. van de Childhood Absence Epilepsy Study Group (1) kan het best worden begrepen in zijn historische context. “Absentie” als een term om aanvallen te beschrijven werd geïntroduceerd door Poupart in 1705 en werd vervolgens gevolgd door de termen “petit mal” in 1838 en “pyknolepsy” in 1916 (2). Adie (1924) wordt gecrediteerd voor de introductie van de laatste term in de Engelse literatuur (3). Dit was geen triviale kwestie, want het van het Grieks afgeleide woord duidt op iets dat “dicht opeengepakt” is. De definitie van pyknolepsie-epilepsie reikt dus verder dan het discrete aanvalstype (absence) en impliceert rechtstreeks de frequentie van de gebeurtenissen. De door Adie gegeven beschrijving (met passende toeschrijving aan eerdere auteurs) bevat de elementen van wat het syndroom van Childhood Absence Epilepsy (CAE) zou worden. De semiologie van de gebeurtenissen wordt beschreven als “een remming van de hogere psychische processen die duurt van 5-10 seconden…. Het kind zit of staat met ontspannen ledematen en staart wezenloos voor zich uit, de oogbollen kunnen naar boven rollen, de oogleden kunnen flikkeren, maar er zijn geen krampachtige bewegingen en het bewustzijn is nooit volledig verloren. Na de aanval is het kind onmiddellijk beter en gaat door met zijn onderbroken spel of taak alsof er niets gebeurd was”(3). De belangrijkste beschreven kenmerken zijn: leeftijd van presentatie tussen 4 en 10 jaar, frequentie van 6 tot 100 aanvallen per dag, refractair voor de op dat moment beschikbare behandelingen en volledige oplossing met normale cognitie in de setting van een voorheen normaal kind. De volgende grote vooruitgang kwam in 1935 met het baanbrekende werk van Gibbs et al., die rapporteerden dat de semiologie van pyknolepsie gecorreleerd was met een 3-Hz, gegeneraliseerd spike-wave patroon op het recent ontwikkelde elektro-encefalogram (4). Aldus werd de constellatie van kenmerken voor CAE gedefinieerd en omvatte semiologie, aanvalsfrequentie, leeftijd van begin, prognose en EEG correlaat.
Ondanks de vermeende goedaardige aard van het syndroom, leidde de noodzaak om kinderen symptomatische verlichting te bieden tijdens de actieve fase van hun epilepsie en de realiteit dat niet alle kinderen spontaan stopten met het hebben van aanvallen tot het gebruik van beschikbare anti-epileptica (AEDs). Het opkomende gebied van de medicinale chemie identificeerde een aantal heterocyclische verbindingen met anti-epileptische eigenschappen, waaronder twee, fenobarbital en trimethadion, die enige werkzaamheid hadden tegen absence-aanvallen. Het zoeken naar doeltreffender middelen met beter verdraagbare bijwerkingen leidde tot de synthese van methylfenyl succinimide in 1951(5), gevolgd door ethosuximide (ESM; aanvankelijk gerapporteerd onder het laboratoriumnummer PM 671) in 1958 door Zimmerman en Burgemeister (6). In dat eerste rapport over ESM werden 109 kinderen met petit mal geobserveerd, van wie de meesten eerdere medicatie niet hadden gekregen. Dit doet denken aan de meeste huidige AED-studies, waarin patiënten worden opgenomen die refractair zijn voor de huidige bestaande AED’s. De studieopzet was retrospectief, niet gerandomiseerd of geblindeerd. De auteurs probeerden een diagnostisch EEG te verkrijgen, maar konden dit niet in alle gevallen en gebruikten de aanvalsfrequentie (vermoedelijk gerapporteerd door de familie) als de basislijn waartegen de werkzaamheid zou worden vergeleken. Volledige aanvalsvrijheid voor de gehele populatie werd gerapporteerd als 42% gedurende een gemiddelde behandelingsduur van 44 weken (bereik, 12-96 weken). Nog eens 24% bereikte 80-99% vermindering van aanvallen. De studiepopulatie werd vervolgens onderverdeeld in personen met zuivere petit mal (pyknolepsie); gemengde petit mal, die kleine motorische bewegingen omvat; en petit mal gecombineerd met andere soorten aanvallen, in het bijzonder grand mal. Men rapporteerde dat 61% van de pyknolepsie groep volledige controle had, terwijl degenen met gemengde petit mal en/of psychomotorische aanvallen volledige controle percentages hadden in de 21-40% range. Interessant is dat de combinatie van zuivere petit mal en grand mal aanvallen een aanvalsvrij percentage van 59% had. Dit toont het belang aan van nauwkeurige specificatie van aanvalstypen met betrekking tot de resultaten van AED’s.
Parallel aan de erkenning van de meervoudige aanvalstypen die geassocieerd worden met absence epilepsie was de waardering van de rol van het EEG bij de diagnose. De vraag naar de duur van de spike-golf uitbarstingen die nodig zijn om een klinisch correlaat te hebben werd beantwoord door Holmes et al. (7) in een studie die aantoonde dat 80% van de individuen vertraagde reactietijden hadden na 0,5 seconden na een ontlading. Bovendien werd aangetoond dat EEG-bewezen aanvallen vaak werden gemist door klinische observatie alleen (8, 9).
ESM was de primaire medicatie voor kinderen met absence aanvallen tot 1974, toen de relatief nieuwe AED, valproïnezuur, werd gerapporteerd dat het resulteerde in 100% aanvalscontrole bij 12 van 17 personen die aanvallen hadden die werden gekenmerkt door absences met of zonder automatismen en die een EEG hadden dat een spike golf patroon liet zien (10). Dit leidde tot een reeks rapporten waarin ESM met valproïnezuur (VPA) werd vergeleken (11-13). In 1982 beschreven Callaghan e.a. (11) een studie waarin patiënten met typische absence epilepsie (precieze definitie werd niet gegeven), zonder andere aanvalstypen, en met een 3-Hz spike-wave EEG werden gerandomiseerd op een prospectieve manier om een van beide geneesmiddelen te krijgen. Veertien patiënten werden toegewezen aan elke groep, die op vijf na allemaal 6 uur EEG-registratie hadden voorafgaand aan de behandeling en elke 6 maanden na het begin van de behandeling. De dosering van de medicatie werd aangepast aan de meldingen van terugkerende aanvallen door de families. Volledige controle werd gedefinieerd als geen meldingen van aanvallen en geen bewijs van aanvallen op video EEG gedurende een periode van 6 maanden, hoewel er geen details werden verstrekt over het optreden van epileptiforme ontladingen. Bijwerkingen waren pancreatitis en obesitas bij één patiënt, elk geassocieerd met VPA, en slaperigheid bij één patiënt met ESM. Volledige controle werd bereikt bij acht patiënten met ESM en bij zes met VPA. Hoewel de aantallen klein waren, toonde deze studie de relatieve gelijkwaardigheid aan van de twee medicaties in een homogene populatie van kinderen met gebruik van zowel klinische als EEG-metingen. Van belang is dat het aanvalsvrije percentage niet 100% was zoals beschreven door Adie (3).
In de jaren negentig gaf een reeks rapporten (14-16) aan dat lamotrigine (LTG) ook een effectief middel was bij de behandeling van absence epilepsieën. Deze nieuwe AED had het voordeel van een laag bijwerkingenprofiel en werkzaamheid tegen de gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen die soms gepaard gaan met CAE. Een gerandomiseerd, open-label onderzoek vergeleek LTG met VPA (17). De studiepopulatie omvatte kinderen tussen 3 en 13 jaar met een normale ontwikkeling en bij wie recentelijk typische absence aanvallen werden gediagnosticeerd die gecorreleerd waren met gegeneraliseerde spike golven die zich voordeden binnen het frequentiegebied van 2,5 tot 4 Hz, spontaan optredend of opgewekt door hyperventilatie. In totaal werden 38 kinderen gerandomiseerd naar een van beide groepen, en de doses medicatie werden verhoogd totdat bijwerkingen werden waargenomen of de maximale milligram-per-kilogram doses van elk werden bereikt. Het resultaat werd gemeten aan de hand van het aantal nieuwe aanvallen en de aanwezigheid van absences op het video EEG. Hoewel ongeveer gelijke percentages van de VPA en LTG groepen aanvalsvrij waren na 1 jaar (68,4% en 52,6%, respectievelijk), merken de auteurs het vertraagde effect van LTG op, omdat de percentages van aanvalscontrole 63,1% en 36,8% bedroegen voor VPA en LTG, respectievelijk, na 3 maanden, gedeeltelijk als gevolg van de vereiste langzame titratie van lamotrigine. Bijwerkingen werden waargenomen in ongeveer 10% van de VPA groep en in 32% in de LTG groep; geen enkele veroorzaakte terugtrekking uit de studie.
Hoewel andere AEDs, inclusief gabapentine (18), levetiracetam (19), zonisamide (20), topiramaat (21), en stiripentol (22) in ongecontroleerd onderzoek werkzaam bleken te zijn tegen absence aanvallen, zijn ESM, VPA, en LTG de meest overwogen behandelingsopties gebleven voor CAE. Hoe moet men dan een weloverwogen beslissing nemen over welke medicatie optimaal is voor onze patiënten? Op bewijs gebaseerde behandelingsrichtlijnen van de International League Against Epilepsy (23), die gebruik maakten van gedefinieerde criteria voor kwaliteit van bewijs en aanbevelingen, gaven aan dat ESM, VPA en LTG allemaal gebruikt konden worden als eerstelijns therapie voor absence epilepsie bij kinderen, omdat er geen harde gegevens waren om te bepalen welk medicijn de voorkeur had. De consensuspanels van deskundigen zijn tot enigszins verschillende aanbevelingen gekomen, waarbij ESM (24) door Amerikaanse epileptologen is gekozen als de eerste AED voor CAE, terwijl Europese collega’s de voorkeur geven aan VPA (25). Recente wetenschappelijke reviews geven de huidige stand van zaken weer. Zij beschouwden eerst gerandomiseerde klinische onderzoeken naar de behandeling van typische absence aanvallen (26) en concludeerden dat zij “geen betrouwbaar bewijs vonden om de klinische praktijk op te baseren. De opzet van verdere trials zou pragmatisch moeten zijn en het ene medicijn met het andere vergelijken”. Het tweede artikel (27) beschouwde alle beschikbare medicijnen voor absence epilepsie en concludeerde dat zij “een directe vergelijking van medicijnen een uitdaging vonden vanwege verschillende studiepopulaties, verschillende studieontwerpen, en het relatief kleine aantal geïncludeerde patiënten in de studies en case reports.” Zij merkten verder op dat AED-selectie moet worden geïnformeerd door bijwerkingenprofielen en dat, bij gebrek aan bewijs van hoge kwaliteit, “ESM, VPA en LTG effectief zijn bij de behandeling van absence-aanvallen.”
Het is tegen deze achtergrond dat deze studie van Glauser et al. (1) moet worden overwogen. In totaal werden 453 kinderen gerekruteerd op 32 plaatsen in de Verenigde Staten. Strikte in- en exclusiecriteria (in detail beschreven) werden gebruikt, waaronder de volgende: een diagnose van CAE volgens de criteria van de Internationale Liga tegen Epilepsie, bilaterale synchrone spike-golf ontladingen (2,7-5 Hz) die zich voordeden op een normale achtergrond, en de registratie van ten minste één elektroklinische aanval van 3 seconden of meer op een 1-uurs video EEG. Bijkomende criteria hadden betrekking op de lichaamsgrootte en normale serumchemie. De patiënten werden willekeurig toegewezen aan de ESM, VPA, en LTG groepen in ongeveer gelijke aantallen. Onderzoekers, patiënten en verzorgers werden geblindeerd voor de studiemedicatie. Neuropsychologische evaluatie uitgevoerd uiterlijk 7 dagen na het begin van de studie medicatie omvatte de Connors Continuous Performance Test (CCPT), gestandaardiseerde neuropsychologische evaluatie in meerdere domeinen, gedrag, en kwaliteit van leven. De dosis van elke medicatie werd empirisch verhoogd op basis van het optreden van aanvallen en het uitblijven van bijwerkingen. De maximale doseringen waren gebaseerd op het lichaamsgewicht (60 mg/kg/d ESM; 60 mg/kg/d VPA, 12 mg/kg/LTG). Duidelijk gedefinieerde criteria voor falen van de behandeling waren: klinische en/of elektrografische aanvallen op week 16 of 20, een of meer gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen, en meervoudige chemische (bijv. trombocytopenie) en klinische (bijv. pancreatitis) toxiciteiten. De primaire uitkomstmaten (geen falen van de behandeling) na 16 weken waren voor elke AED als volgt: ESM, 53%; VPA, 58%; en LTG, 29%. ESM en VPA waren dus niet significant verschillend, en beide waren superieur aan LTG. De secundaire uitkomstmaat (aandachtsstoornissen) toonde aan dat VPA vaker geassocieerd werd met aandachtsproblemen zoals gemeten door de CCPT in vergelijking met ESM met percentages van 49% en 33%, respectievelijk. Dit is een voorbeeldige studie met betrekking tot de prospectieve, dubbelblinde, gerandomiseerde studieopzet; strenge criteria voor inclusie/exclusie van proefpersonen; gebruik van EEG om aanvalsvrijheid vast te stellen; en duidelijk gedefinieerde criteria voor het falen van de behandeling. De studie is misschien uniek in het gebruik van AED effectiviteit (aanvalscontrole en neuropsychologische toxiciteit) als middel om de optimale therapie te bepalen.
De belangrijkste tekortkomingen van deze studie zijn beschreven in recente reviews (28, 29) en omvatten het volgende: korte studieduur (20 weken), onzekerheid over de klinische betekenis van de verandering in CCPT index, en de hoge VPA dosis titratie die nodig is, indien klinisch verdraagbaar. Deze bedenkingen zijn belangrijk en zullen hopelijk worden weggenomen door een follow-up op lange termijn van het studiecohort. Bovendien kunnen we ook meer te weten komen over klinische en elektrofysiologische voorspellers van het voortduren van absence en het ontstaan van gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. Serum werd verzameld om AED-concentraties te bepalen, dus misschien komen er ook genomische biomarkers van werkzaamheid, bijwerkingen en langetermijnresultaten.