Introduction

De pandemie van coronavirus disease 2019 (COVID-19) veroorzaakt door severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infectie heeft geleid tot >11.8 miljoen bevestigde gevallen met >545 000 sterfgevallen wereldwijd tot 9 juli 2020.1 Patiënten met reeds bestaande cardiovasculaire aandoeningen lopen een bijzonder risico en hebben een slechte prognose.2 Aangezien ACE2 (angiotensine-converterend enzym 2) – de bindings- en internalisatiereceptor voor SARS-COV23 – sterk tot expressie komt in de longen, het hart en het cardiovasculaire systeem, is het hart een doelorgaan dat gevoelig is voor virus- en immuungemedieerde schade.2,4,5 Nieuwe gegevens suggereren dat cardiale schade, gemanifesteerd door verhoogde cardiale biomarkers, wordt gedetecteerd in een aanzienlijk deel van de COVID-19 patiënten en geassocieerd is met ongunstige uitkomsten en verhoogde mortaliteit.6,7 Hoe nuttig cardiale biomarkers zijn in de COVID-19 prognose en hoe deze markers kunnen worden gebruikt, is echter niet goed gedefinieerd. Deze studie heeft tot doel de rol van cardiale letsel- of stress biomarker en hun precieze associatie met COVID-19 mortaliteit vast te stellen, hun gebruik in prognostische evaluatie van het overlijdensrisico te bepalen en de relatie van de stijging van cardiale biomarker met andere ontstekingsmarkers af te bakenen bij patiënten gediagnosticeerd met COVID-19.

Methods

Data, Materials, and Code Disclosure Statement

De gegevens die de bevindingen van deze studie ondersteunen, zijn op redelijk verzoek beschikbaar bij de corresponderende auteur.

Studieopzet en deelnemers

In deze retrospectieve multicenter cohortstudie werden patiënten opgenomen bij wie de diagnose COVID-19 was gesteld en die waren opgenomen in 9 ziekenhuizen in de provincie Hubei, China, van 31 december 2019 tot 4 maart 2020. De diagnose COVID-19 werd bevestigd door ten minste één of beide criteria van thoraxcomputertomografiemanifestaties en omgekeerde transcriptie-polymerasekettingreactie volgens het New Coronavirus Pneumonia Prevention and Control Program (vijfde editie) gepubliceerd door de National Health Commission of China en de interim-richtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie.8,9 De studieopzet en procedures werden goedgekeurd door de centrale ethische commissies, en alle samenwerkende ziekenhuizen keurden het studieprotocol goed door lokale ethische commissies of accepteerden de goedkeuring van de centrale ethische commissie. Individuele geïnformeerde toestemming van patiënten werd afgezien door elke ethische commissie van de deelnemende ziekenhuizen.

Voor de analyse met betrekking tot de associaties tussen verhoogde cardiale letselmarkers en het risico op overlijden door alle oorzaken van COVID-19, werden patiënten gediagnosticeerd met COVID-19 en die bij opname hooggevoelig cardiaal troponine I (hs-cTnI) of CK (creatinefosfokinase)-MB beschikbaar hadden, ingeschreven in deze studie. Deelnemers van <18 of >75 jaar, zonder volledig elektronisch medisch dossier door overplaatsing, of zwanger, werden uitgesloten van de studie. Het primaire eindpunt was 28 dagen all-cause mortaliteit, en het tijdstip van ziekenhuisopname werd ontworpen als dag 0. De verhoging van de serum myocardiale markerspiegels en andere biochemische markers werd gedefinieerd als boven de bovenste limiet van normaal (ULN) volgens de lokale ziekenhuiscriteria. Hartletselstatus werd gedefinieerd als een serumniveau van hs-cTnI of CK-MB boven de ULN. Door variaties in de onderzoeksinstrumenten, laboratoriumtechnieken en regimes werden op verschillende ziekenhuislocaties verschillende ULN’s toegepast. Om de nauwkeurigheid en brede toepasbaarheid te garanderen, werden de niveaus van biomarkers voor hartschade genormaliseerd en geanalyseerd als relatieve waarden ten opzichte van hun lokale ULN’s.

Data Collection

De demografische informatie, pre-bestaande comorbiditeiten, klinische kenmerken, thorax computertomografie radiologische gegevens, laboratoriumgegevens, en klinische uitkomsten werden verzameld uit elektronische medische dossiergegevens. Klinische kenmerken, waaronder hartslag, ademhalingsfrequentie, koorts, hoest en dyspneu op het moment van opname werden geanalyseerd. Laboratoriummetingen, waaronder het aantal neutrofielen, CRP (C-reactief proteïne), cardiale biomarkers (hs-cTnI, CK-MB, NT-proBNP of BNP , MYO, en CK), en het ontstekingsbevorderende cytokine IL (interleukine)-6 bij opname en tijdens de ziekenhuisopname werden geëxtraheerd en geanalyseerd. De unilaterale en bilaterale long laesie status werd verkregen uit computertomografie beelden. Persoonlijke identificatiegegevens van geïncludeerde deelnemers werden eerst geanonimiseerd en vervangen door studie-ID voordat de gegevens werden verzameld. Alle klinische gegevens werden individueel beoordeeld en geverifieerd door een team van ervaren artsen, geblindeerd voor patiëntidentificatie.

Statistische analyse

De gegevens in deze studie werden geanalyseerd met behulp van R-3.6.3 (R Foundation for Statistical Computing, Wenen, Oostenrijk) en SPSS Statistics (versie 23.0; IBM, Armonk, NY). Verdeling van myocardiale markerspiegels (genormaliseerd naar ULN) naar leeftijd en geslacht werd weergegeven met behulp van kernel density estimation. Dynamische verandering van myocardiale markerspiegels in de cumulatieve proporties van patiënten werd gecreëerd en afgevlakt door lokaal gewogen regressie en afvlakking van scatterplots. De Akaike informatie criterium scores en P waarden werden berekend door de univariate logistische regressie analyse om de associaties van variabelen met 28-dagen all-cause dood van COVID-19 te schatten en werden onderzocht door de multivariate Cox analyse om de kwaliteit van het model te evalueren. Een gemengde-effects Cox-modelanalyse werd uitgevoerd om de associatie tussen myocardiale markerniveaus op baseline en het risico van het primaire eindpunt van COVID-19 te bepalen door de locatie als een willekeurig effect te behandelen. Hazard ratios (HRs) en 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) werden berekend in het mixed-effects model. Multivariabele correctie omvatte leeftijd, geslacht en reeds bestaande comorbide aandoeningen (diabetes mellitus, hypertensie, coronaire hartziekten en cerebrovasculaire aandoeningen). De Kaplan-Meier methode werd toegepast om de cumulatieve overleving te vergelijken tussen deelnemers met normale versus verhoogde myocardiale marker niveaus en tussen degenen met myocardiale marker niveaus onder of boven de cutoffs. De ontvanger-operationele karakteristiekenanalyse werd uitgevoerd om de algemene prestaties van verhoogde niveaus van myocardiale schadeparameters voor de identificatie van het risico van sterfte bij patiënten met COVID-19 te beoordelen. De oppervlakte onder de receiver operating characteristic curve (AUC) werd berekend om de prestatie van elk markerniveau te evalueren. Een 2-zijdige α-fout <0,05 werd als statistisch significant beschouwd.

Resultaten

Deelnemers en klinische kenmerken

Er werden in totaal 7106 deelnemers met de diagnose COVID-19, opgenomen in 9 ziekenhuizen in de provincie Hubei, China, gerekruteerd voor deze studie. Hiervan werden 277 gevallen uitgesloten vanwege onvolledige elektronische medische dossiers tijdens interhospitale overdracht, 767 patiënten werden uitgesloten vanwege leeftijdsbeperking van de studieopzet (>75 of <18 jaar), en 29 gevallen werden uitgesloten vanwege zwangerschap. Bij de overblijvende patiënten werden bij 3219 deelnemers CK-MB of hs-cTnI niveaus gemeten, bij 2814 gevallen niet. De klinische symptomen, basis comorbiditeiten, laboratoriumgegevens, en uitkomsten van deze patiënten zijn weergegeven in Tabel 1 en Tabel S1 in het Data Supplement. Vergeleken met patiënten zonder hartschade biomarker meting, waren patiënten met biomarker waarden ouder (mediane leeftijd, 57 versus 54 jaar) en hadden hogere percentages van reeds bestaande comorbiditeiten en ernstiger symptomen (Tabellen S1 en S2). De frequenties voor verhoging van hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP (BNP of NT-proBNP), CK, en MYO waren respectievelijk 6,5%, 5,1%, 12,9%, 12,1%, en 12,0% bij opname onder patiënten met beschikbare cardiale biomarkerwaarden. De exacte waarden en normaalbereiken van laboratoriumonderzoeken bij patiënten met en zonder myocardiale biomarkermetingen worden weergegeven in de tabellen S2 en S3.

De verdeling van leeftijds- en geslachtsspecifieke myocardiale biomarkerprofielen ten opzichte van die van ULN bij presentatie werden geanalyseerd en gepresenteerd als kernel density plots (figuur S1). De leeftijdsgroepen werden onderverdeeld in 18 tot 44 jaar, 45 tot 59 jaar en 60 tot 75 jaar. De distributies van CK-MB, CK, en MYO toonden hogere niveaus bij mannen dan bij vrouwen onder alle 3 leeftijdsgroepen, terwijl hs-cTnI en (NT-pro)BNP vergelijkbare distributies hadden tussen mannelijke en vrouwelijke patiënten op het moment van opname.

Associatie van cardiale biomarkers met 28-daagse mortaliteit van COVID-19

Om associaties te evalueren tussen uitkomsten van COVID-19 en covariaten waaronder cardiale letselmarkers, voerden we univariate logistische regressieanalyse uit waarbij het Akaike Informatiecriterium en P-waarden werden berekend. Met name waren alle 5 myocardiale biomarkers (hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK, en MYO) significant geassocieerd met 28-dagen dood door alle oorzaken van COVID-19 (Tabel S4).

Om de associatie van elke myocardiale markerverhoging boven de door het laboratorium gedefinieerde ULN met het primaire eindpunt van sterfte door alle oorzaken op 28 dagen na de opname te evalueren, voerden we een mixed-effects Cox-modelanalyse uit met de ziekenhuislocatie van de patiënt als een willekeurig effect. Multivariabele correcties omvatten leeftijd, geslacht en bijkomende comorbiditeiten (hypertensie, diabetes mellitus, coronaire hartziekten en cerebrovasculaire ziekten). Aangepaste HRs voor associaties van 28-daagse all-cause mortaliteit van COVID-19 met abnormaal verhoogde hs-cTnI, CK-MB, NT-proBNP, CK, en MYO werden getoond in Tabel 2, met 95% CI. Verhoging van hs-cTnI vertoonde de hoogste aangepaste HR van 7,12 ( P<0,001), gevolgd door (NT-pro)BNP van 5,11 ( P<0,001), CK-MB van 4,86 ( P<0,001), en MYO van 4,50 ( P<0,001). Totaal CK – een veel minder specifieke cardiale biomarker – had een aangepaste HR van 3,56 ( P<0,001).

Kaplan-Meier-curven toonden aan dat patiënten met een verhoogd hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK en MYO een significant lagere overlevingskans hadden in vergelijking met patiënten met normale niveaus (figuur 1). De Kaplan-Meier curven toonden een vroege scheiding van de mortaliteitscurven tussen patiënten met verhoogde opname biomarkerwaarden boven ULN, versus die met normale waarden, wat het snelle begin van overlijden onder de hoog-risicogroep van COVID-19 patiënten onderstreept. Dit was vooral prominent voor cardiale-specifieke biomarkers, zoals hs-cTnI, CK-MB, en (NT-pro)BNP.

Vergeleken met patiënten zonder beschikbare myocardiale biomarkers, hadden patiënten met gemeten hartschademarkers een hogere incidentie van overlijden door alle oorzaken gedurende 28 dagen en het optreden van Acuut Respiratoir Distress Syndroom, hartfalen, gedissemineerde intravasculaire stolling (DIC), sepsis, of multi-orgaanfalen en acuut nierfalen (tabel S5). Er waren echter geen significante verschillen in de belangrijkste doodsoorzaken tussen deze 2 subcohorten (Tabel S6). Deze gegevens suggereerden dat hartletselmarkers sensitief zouden kunnen reageren op SARS-CoV-2-infectie of infectiegerelateerde uitkomsten.

Prognostische prestaties van hartletselbiomarkers bij het voorspellen van 28-daagse sterfte door alle oorzaken van COVID-19

Om de relatieve nauwkeurigheid, sensitiviteit, specificiteit en positief en negatief voorspellende waarden van elke biomarker op basis van door het laboratorium gedefinieerde ULN te vergelijken, werd de prognostische prestatie van elke marker geanalyseerd. De receiver operating characteristic curve werd gebruikt om het vermogen van elke cardiale biomarker aan te tonen in de discriminatie van hoog risico op COVID-19 mortaliteit, die werd gekwantificeerd als AUC. Verhoging van MYO- een vroegtijdige vrijlating biomarker van cardiaal letsel vertoonde de hoogste algemene prestatie (AUC, 0,83 ) om het risico van COVID-19 mortaliteit te voorspellen, gevolgd door (NT-pro)BNP (AUC, 0,81 ), hs-cTnI (AUC, 0,78 ), en CK-MB (AUC, 0,71 ). CK had de laagste prestatie (AUC, 0,67 ; tabel 3; figuur S2). Het is nuttig op te merken dat de algemene negatief voorspellende waarden uniform hoog zijn voor elk van deze biomarkers, op meer dan 96% voor alle geëvalueerde biomarkers.

De standaard laboratoriumafkapwaarde van ULN wordt gewoonlijk gedefinieerd als het 99e bovenste percentiel van de biomarkerverdeling in de normale populatie. Onze gegevens gaven echter aan dat de operationele cutoff op basis van de biomarkerverdeling en de receiver operating characteristic prestatiecurve voor elk van de biomarkers opnieuw moet worden gedefinieerd om de prognostische gevoeligheid van de biomarkers te verbeteren. Inderdaad, de operationele cutoff waarden van hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK, en MYO voor COVID-19 mortaliteitsvoorspelling waren duidelijk lager, berekend op 49,0%, 49,1%, 18,9%, 44,8%, en 49,8% van hun respectievelijke ULNs. Met name het gebruik van deze afkapwaarden van elke myocardiale marker in dit risicovoorspellingsmodel verbeterde de evenwichtige nauwkeurigheid ten opzichte van het gebruik van de momenteel aanbevolen ULN-waarden (0,77 versus 0,66 voor hs-cTnI, 0,66 versus 0,59 voor CK-MB, 0,75 versus 0,66 voor (NT-pro)BNP, 0,75 versus 0,69 voor MYO, en 0,64 versus 0,63 voor CK).63 voor CK) dan bij gebruik van de huidige ULN-waarden die in het laboratorium zijn gedefinieerd (Tabel 3; Tabel S7).

Dienovereenkomstig hadden patiënten met biomarkerniveaus boven elke herijkte afkapwaarde een significant hoger risico op 28-daagse sterfte door alle oorzaken van COVID-19, vergeleken met die onder de afkapwaarden (Figuur S3). Na correctie voor leeftijd, geslacht en comorbiditeiten in het mixed-effects Cox-model en behandeling van de ziekenhuislocatie als een willekeurig effect, hadden patiënten met verhoogde myocardiale biomarkers boven de nieuwe afkapwaarden een significant hoger risico op mortaliteit dan patiënten met biomarkerniveaus onder de afkapwaarden met aangepaste HR van 10.68 ( P<0,001) voor hs-cTnI, 3,63 ( P<0,001) voor CK-MB, 12,01( P<0,001) voor (NT-pro)BNP, 2.7 ( P<0,001) voor CK, en 5,00 ( P<0,001) voor MYO (Tabel S8).

Om de mogelijke selectiebias aan te pakken, hebben we verder gecorrigeerd voor de onevenwichtige variabelen met betrekking tot de ziekte-ernst (CRP toename, neutrofielen aantal toename, lymfocyten aantal afname, d-dimeer toename, en Spo2 <95%) tussen patiënten met of zonder verhoogde hartletsel markers boven de cutoff waarden in het mixed-effects Cox-model. De resultaten toonden aan dat de verhoogde hs-cTnI (aangepaste HR, 4,74 ; P<0,001), CK-MB (aangepaste HR, 2,17 ; P<0,001), CK (aangepaste HR, 1,80 ; P<0,001), (NT-pro)BNP (aangepaste HR, 5.67 ; P<0,001), en MYO (aangepaste HR, 2,74 ; P<0,001) waren nog steeds significant geassocieerd met een hoger risico op sterfte door alle oorzaken van COVID-19 (Tabel S8). De Akaike-informatiecriteriumwaarden van het ruwe en gecorrigeerde analysemodel werden getoond in Tabel S9, waaronder het model gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht en comorbiditeiten relatief lage Akaike-informatiecriteriumwaarden had voor elke myocardiale marker.

Wij voerden verder een subgroepgevoeligheidsanalyse uit met gebruikmaking van patiënten in locatie 1, locatie 2, locatie 3 en locatie 6, waar een relatief hoog percentage patiënten CK-MB of hs-cTnI liet meten (70,0% in locatie 1 en locatie 2, 82,8% in locatie 3, en 68,3% in locatie 6). In het mixed-effects Cox-model, na correctie voor leeftijd, geslacht en coëxistente comorbiditeiten, bleven de significante associaties tussen verhoogde hartschade biomarkers en een hoger risico op COVID-19 mortaliteit nog steeds gehandhaafd met aangepaste HR van 4,42 ( P<0,001) voor hs-cTnI, 2.98 ( P<0,001) voor CK-MB, 5,46 ( P<0,001) voor (NT-pro)BNP, 1,57 ( P=0,048) voor CK, en 2,92 ( P<0,001) voor MYO.

In een andere sensitiviteitsanalyse sloten we patiënten met een acuut myocardinfarct uit om aan de hartziektegeschiedenis gerelateerde potentiële confounders te mitigeren. Na correctie voor leeftijd, geslacht en comorbiditeiten, waren de verhoogde CK-MB (aangepaste HR, 4,39 ; P<0,001), hs-cTnI (aangepaste HR, 6,95 ; P<0,001), CK (aangepaste HR, 3,45 ; P<0.001), (NT-pro)BNP (aangepaste HR, 4,88 ; P<0,001), en MYO (aangepaste HR, 4,20 ; P<0,001) bleven significant geassocieerd met een hoger risico op sterfte door alle oorzaken van COVID-19 in dit subcohort.

Belangrijker nog, de patiënten met cardiale biomarkerniveaus variërend van de nieuw vastgestelde afkapwaarden tot laboratoriumreferentie ULN’s vertoonden nog steeds een significant lager overlevingspercentage dan degenen met markerniveaus onder de nieuw vastgestelde afkapwaarden (figuur 2). De aangepaste HR’s voor 28-dagen dood door alle oorzaken van patiënten met cardiale biomarker tussen de cutoffs en ULN’s waren 8,54 ( P<0,001) voor hs-cTnI, 2,87 ( P<0.001) voor CK-MB, 8,70 ( P<0,001) voor (NT-pro)BNP, 3,55 ( P<0,001) voor MYO, en 1,71 ( P=0,009) voor CK vergeleken met degenen met markerspiegels onder de cutoffs (tabel 4). Dit betekent dat patiënten met zelfs grenswaarden voor biomarkers (tussen ULN en de nieuw vastgestelde cutoffs), zoals gedefinieerd in onze huidige studie, nog steeds een hoger risico op 28-dagen mortaliteit kunnen hebben.

Over het geheel genomen vonden we dat het aantal patiënten met biomarkers boven de nieuw vastgestelde afkapwaarden maar onder de door het laboratorium vastgestelde ULN’s bij opname 89 voor hs-cTnI, 779 voor CK-MB, 533 voor (NT-pro)BNP, 308 voor MYO, en 646 voor CK waren (figuur 2). Uit deze gegevens bleek dat de prevalentie van hartschade mogelijk aanzienlijk wordt onderschat door de huidige, door het laboratorium vastgestelde ULN-waarden.

Trajectpatronen van cardiale biomarkers en ontstekingsfactorverhoging bij patiënten met COVID-19

Om de mechanistische oorzaak van cardiale schade bij COVID-19-patiënten verder aan te tonen, bepaalden wij de temporele relatie van cardiale biomarker verhoging met die van de ontstekingsmarkers in de tijd, wij analyseerden de cumulatieve proporties van patiënten met verhoogde cardiale biomarkers in associatie met ontstekingsfactoren van CRP, neutrofielenaantal, en IL-6 verhoging gedurende de gehele studieperiode. Dit was gebaseerd op de door het laboratorium gedefinieerde ULN en geanalyseerd vanaf het moment van aanvang van de symptomen (dag 0) tot het einde van de follow-up, zoals geïllustreerd in figuur S4.

Onder de patiënten zonder tekenen van hartletsel (gedefinieerd door het hebben van verhoogde hs-cTnI of CK-MB boven hun ULN), waren de toenames van ontstekingsmarkers lager en trager dan die met hartletsel (figuur S4A). Bij patiënten met hartletsel gedurende de gehele ziekenhuisopname, werden neutrofielen percentage en CRP snel en gelijktijdig verhoogd na het begin van de ziekte, onmiddellijk gevolgd door de verhogingen van CK-MB, MYO, en hs-cTnI. Daarentegen trad de significante verhoging van IL-6 pas op na de verhogingen van deze myocardiale markers en was vooral sterk verhoogd bij patiënten met aanwijzingen voor hartschade (figuur S4A).

We verdeelden patiënten verder in slechte uitkomst- en gunstige uitkomstgroepen op basis van het optreden van overlijden, behandeling op de intensive care, en mechanische beademing vanaf opname tot het einde van de follow-up, waarbij patiënten met een van de bovengenoemde gebeurtenissen werden geclassificeerd als in slechte uitkomst en patiënten zonder een van de bovengenoemde gebeurtenissen in gunstige uitkomstgroep waren. De temporele patronen van myocardiale biomarkers en ontstekingsfactoren waren gecosegregeerd tussen deze 2 groepen (figuur S4B). Vergeleken met patiënten met een gunstige uitkomst, vertoonden de verhogingen van het neutrofielenpercentage en CRP een scherpere helling bij patiënten met een slechte uitkomst. Het percentage patiënten met een verhoogd hs-cTnI was significant hoger in de groep met een slecht resultaat dan in de groep met een gunstig resultaat. Patiënten met minimale niveaus van (NT-pro)BNP hadden over het algemeen een veel gunstiger uitkomst. Met name de verhoging van het serum IL-6 niveau was zeer prognostisch voor een slechte uitkomst en volgde iets na de verhoging van cardiale biomarkers zoals hs-cTnI bij patiënten met een slechte uitkomst. In tegenstelling, de stijging van IL-6 was aanzienlijk vertraagd en afgestompt in amplitude bij die met een gunstige uitkomst (figuur S4B). Bovendien was de grootte van de inducties in zowel myocardiale markers en ontstekingsfactoren hoger bij de patiënten met een slechte uitkomst dan bij die met een gunstige uitkomst (figuur S5).

De verhoogde inflammatoire marker (CRP) en stollingsmarker (d-dimeer) niveaus waren ook significant geassocieerd met een verhoogd risico van 28-daagse all-cause mortaliteit van COVID-19 en hadden interactieve effecten met hartschademarkers bij het voorspellen van de slechte uitkomsten van COVID-19 (tabel 3; tabel S10).

Discussie

Deze retrospectieve studie is een uitgebreide evaluatie van serum cardiale biomarkers met betrekking tot 28-daagse all-cause mortaliteit van COVID-19. Wij toonden aan dat verhogingen van biomarkers zoals hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, of MYO gebaseerd op referentielaboratorium normale afkapwaarden in hoge mate prognostisch waren voor 28-dagen all-cause mortaliteit, inclusief sterfgevallen die kort na opname optraden. De standaard afkapwaarden die momenteel voor de diagnose worden gebruikt, onderschatten echter waarschijnlijk de werkelijke omvang van de hartschade. De nieuw vastgestelde cutoffs in onze studie voor COVID-19 prognose waren veel lager dan de momenteel aanvaarde laboratorium cutoff drempels (met ongeveer 50%). Het dynamische patroon van de verhoging van cardiale biomarkers toonde aan dat hun begin samenviel met de verhoging van CRP en neutrofielen, maar voorafging aan de verhoging van IL-6.

Deze bevindingen zijn consistent met eerdere rapporten dat biomarkers voor cardiaal letsel geassocieerd zijn met een verhoogd risico op COVID-19-mortaliteit.7,10 Verhoogde niveaus van cardiaal troponine I en (NT-pro)BNP, CK-MB, en MYO zijn ook geassocieerd met ernstiger symptomen en ziekteprogressie.11-14 Onze grotere steekproefgrootte hielp om de prestatiekenmerken van deze biomarkers beter te definiëren en te verbeteren voor COVID-19, dat zich manifesteert met sterk uiteenlopende uitkomsten van volledig herstel tot snelle dood. De cardiale-specifieke biomarkers, zoals hs-cTnI, CK-MB, en (NT-pro)BNP, presteren over het algemeen beter dan niet-specifieke markers zoals CK. De lagere niveaus van nieuw vastgestelde afkapwaarden van hartschademarkers suggereren verder dat de momenteel gebruikte laboratorium ULN’s voor deze markers, gebaseerd op de 99 percentielen van distributie in een normale populatie, de mate van hartschade geassocieerd met COVID-19 aanzienlijk zouden kunnen onderschatten.

De ULN’s van hartschademarkers zijn in de eerste plaats vastgesteld en uitgebreid erkend voor diagnose van de ernst van het hartletsel en zouden dus de bevredigende prestaties hebben voor het voorspellen van de prognose van patiënten met hart- en vaatziekten. Daarom is het interessant dat de resultaten van COVID-19 – een ziekte die hoofdzakelijk geassocieerd wordt met de longen – ook goed voorspeld worden door cardiale biomarkers. Hoewel de inherente beperking van een retrospectieve studie het onmogelijk maakt om het oorzakelijke effect van verhoogde cardiale schade-merkers met COVID-19 overlijden aan te tonen, kan de prestatie van deze merkers voor het voorspellen van COVID-19 prognose wijzen op pathologische impact van SARS-CoV-2 infectie of de infectie-gerelateerde pathogenese op myocardium. In overeenstemming met deze hypothese vonden Angeli et al een breed spectrum van ECG-afwijkingen tijdens de ziekenhuisopname, waaronder persisterende ST-T veranderingen, atriale fibrillatie en brady-tachy syndroom, in een prospectieve studie met 50 patiënten met COVID-19. Van degenen met abnormale elektrocardiogramprestaties werd 38% geregistreerd met abnormale serumniveaus van hs-cTnI.15

Heartschade kan waarschijnlijk meerdere mechanismen omvatten, waaronder primaire schade door SARS-COV-2-infectie en indirecte schade door de onevenwichtige immuunrespons met dominante macrofaag- en neutrofieleffecten. Dit kan verder worden versterkt door systemische of cardiale hypoxemie en microangiopathie en microthormbi.2 ACE2 – de functionele receptor en een toegangspoort voor zowel SARS-COV als SARS-COV-2 – komt in hoge mate tot expressie in het hart en de vasculatuur.3,16,17 Eerdere studies hebben aangetoond dat SARS-COV aantoonbaar is in het hart van geïnfecteerde patiënten18 en dat de expressie van ACE2 wordt gedownreguleerd na infectie met het coronavirus, wat leidt tot overmatige activering van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, wat de schade aan de hartspier verder kan verergeren.19,20 Het verband tussen SARS-COV-2 en ACE2 biedt een mogelijk mechanisme dat SARS-COV-2 bindt aan ACE2 dat tot expressie komt op cardiomyocyten/fibroblasten en ACE2 downregulatie en disfunctie van het renine-angiotensine-aldosteron systeem induceert, wat op zijn beurt leidt tot disfunctie van het hart en progressie van de longontsteking. Onze meest recente studie toonde aan dat patiënten met hypertensie die ACE-remmers of angiotensine II-receptorblokkers gebruiken een significant lager risico lopen op overlijden door alle oorzaken gedurende 28 dagen in vergelijking met niet-gebruikers bij patiënten met COVID-19.21 Autopsie-analyse van harten van COVID-19-patiënten suggereerde een mogelijke betrokkenheid van systematische ontsteking bij hartschade.22 Tot nu toe zijn er echter geen gegevens die rechtstreeks de aanwezigheid van SARS-CoV-2 in myocardweefsel aantonen of de directe invloed van renine-angiotensine-aldosteron systeemremmers op hartschade bij COVID-19 patiënten.

Er zijn verschillende beperkingen van onze studie. Ten eerste, de inherente beperkingen van retrospectieve studies maken het onmogelijk om te bepalen of hartletsel het oorzakelijke effect is op de prognose van COVID-19. Ten tweede, de cutoffs van hartletsel-markers in het voorspellen van COVID-19 uitkomsten werden vastgesteld op basis van een Chinese populatie, die verdere externe validaties zal vereisen van andere onafhankelijke cohorten. Ten derde, in de dringende omstandigheden tijdens de COVID-19 pandemie, werden niet alle markers en onderzoeken (bv. elektrocardiogram, echografie, computertomografie en magnetische resonantie beeldvorming) met betrekking tot hartletsel volledig uitgevoerd en verzameld tijdens de volledige hospitalisatieperiode van alle deelnemers. De onvolledige gegevensverzameling in meerdere sites zou kunnen leiden tot verwarrende effecten op de grootte van de associatie tussen hartletsel-markers en COVID-19 prognose en de voorspellende prestatie van deze markers voor COVID-19 overlijden. Ten vierde, omwille van de beperkte steekproefgrootte, is het onbekend of die myocardiale merkers ook effectief zijn in het voorspellen van de resultaten van COVID-19 bij patiënten met verschillende complicaties of comorbiditeiten. Ten vijfde, aangezien alle deelnemers aan deze studie intramurale patiënten waren, zijn de bevindingen in deze studie misschien niet volledig toepasbaar op alle personen in de algemene bevolking die besmet zijn met SARS-COV-2, zoals poliklinische patiënten in isolatiecentra of in de gemeenschap. Ten zesde zou er sprake kunnen zijn van selectiebias bij de proefpersonen, omdat myocardiale markers mogelijk vaker worden onderzocht bij patiënten met vermoedelijk hartletsel of met tekenen van hart- en vaatziekten dan bij de algemene patiëntenpopulatie. De onevenwichtige voorgeschiedenis van hartfalen, het tijdstip van opname en de beschikbaarheid van medische middelen kunnen ook verstorende factoren in onze conclusie introduceren. Aldus moeten associaties tussen cardiale biomarkers en COVID-19 mortaliteit en de exacte cutoffs van die markers voor COVID-19 prognose met adequate sensitiviteit en specificiteit in de gehele patiëntenpopulatie verder worden onderzocht in de grootschalige algemene bevolking en in de rigoureus opgezette prospectieve studies en gerandomiseerde gecontroleerde trials.

Concluderend, het abnormale cardiale biomarkerpatroon in COVID-19 patiënten was significant geassocieerd met een verhoogd sterfterisico, en de nieuw vastgestelde COVID-19 prognostische afkapwaarden van hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK, en MYO bleken veel lager (≈50%) te zijn dan referentie bovennormale grenzen voor de algemene bevolking. Het is klinisch zinvol dat de fluctuerende niveaus van myocardiale biomarkers intensief moeten worden gecontroleerd, en dat patiënten met verhoogde niveaus van deze biomarkers tijdig moeten worden ingegrepen om de prognose van COVID-19 te verbeteren. Onze bevindingen ondersteunen aanvullende prospectieve studies en gerandomiseerde gecontroleerde klinische studies om de risicodrempels en de exacte impact van myocardschade voor individuen met COVID-19 nauwkeurig te valideren.

Perspectieven

Om patiënten met COVID-19 bij opname goed te evalueren, moet de afkapdrempel van abnormaliteit voor hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK, en MYO bij opname lager zijn dan het momenteel aanbevolen laboratoriumbereik. Het gebruik van standaardreferentielaboratoriumafkappunten kan de omvang van de hartschade onderschatten. Meting van cardiale-specifieke biomarkers en juiste interpretatie bij opname kan helpen bij het identificeren van COVID-19 patiënten met een hoog-risicotraject. De verhogingen kunnen helpen om referenties te geven voor het beheer, de monitoring, en de inschrijving voor prospectieve studies en gerandomiseerde gecontroleerde klinische studies.

Acknowledgments

J.-J. Qin, X. Cheng, F. Zhou, en F. Lei ontwierpen de studie, verzamelden en analyseerden gegevens, en schreven het manuscript. G. Akolkar, J. Cai, X.-J. Zhang, en A. Blet ontwierpen de studie en schreven het manuscript. J. Xie, P. Zhang, Z. Huang, L.-P. Zhao, L. Lin, M. Xia, M.-M. Chen, X. Song, L. Bai, Z. Chen, X. Zhang, en D. Xiang verzamelden en beoordeelden klinische, laboratorium, en radiologische gegevens. Y.-M. Liu en J. Chen voerden de statistische analyse uit. Q. Xu, X. Ma, R.M. Touyz, C. Gao, en Z.-G. Zij redigeerden het manuscript en gaven waardevolle suggesties voor de onderzoeksopzet en gegevensanalyse. H. Wang, L. Liu, W. Mao, P. Luo, Y. Yan, P. Ye, M. Chen, G. Chen, L. Zhu, X. Huang, B.-H. Zhang, en Y. Yan beoordeeld, geïnterpreteerd, en gecontroleerd klinische gegevens. Y. Wang, P.P. Liu, en H. Li hebben een gelijke bijdrage geleverd, het project ontworpen, het manuscript geredigeerd, en toezicht gehouden op de studie. Alle auteurs hebben de definitieve versie van dit artikel goedgekeurd.

Aanvullend materiaal

Online Tabellen I-X

Online Figuren I-V

Voetnoten