Discussie
In de huidige studie vertoonden kinderen die met RSV bronchiolitis in het ziekenhuis werden opgenomen, slechts enkele maanden na de RSV-infectie een significant hoger percentage terugkerende piepende ademhaling en allergische sensibilisatie. Tweeënveertig kinderen met RSV-bronchiolitis werden gedurende de eerste levensmaand gevolgd en vergeleken met 84 controlekinderen. De indexkinderen leden aan een ernstige RSV-infectie die ziekenhuisopname noodzakelijk maakte. Deze groep kinderen omvat gewoonlijk slechts ∼1% van alle met RSV 21 besmette kinderen. Net als 35% van de controlekinderen met positief anti-RSV IgG leden de meeste kinderen aan een goedaardige infectie van de bovenste luchtwegen na contact met RSV. De twee studiegroepen verschilden wat betreft het aantal broers en zussen en het roken in het gezin. Beide factoren kunnen predisponeren voor RSV bronchiolitis. De oudere broer of zus van een zuigeling is het meest waarschijnlijk om het virus in het gezin te introduceren 22, en het aantal personen dat de kamer deelt is geïdentificeerd als een risicofactor voor RSV-bronchiolitis 23. Op dezelfde manier is het risico op RSV-infecties verhoogd bij kinderen die naar kinderdagverblijven gaan 23. Aangezien dagopvang in West-Duitsland niet geïnstitutionaliseerd is, werd dit punt in deze studie niet geëvalueerd. Roken 6, 8, 9, in het bijzonder prenataal roken door de moeder 24, is een bekende predisponerende factor voor RSV bronchiolitis. Roken door de moeder tijdens de zwangerschap is een belangrijke determinant van de longfunctie kort na de geboorte, en dit kan het sterke verband verklaren tussen blootstelling aan rook in de baarmoeder en het latere risico van aandoeningen van de lagere luchtwegen 25.
De hoofdvraag van de studie was echter of RSV-bronchiolitis een risico vormt voor latere piepende ademhaling en allergische sensibilisatie. Multivariate analyse in de gehele groep van 126 kinderen toonde aan dat RSV bronchiolitis de belangrijkste risicofactor was voor piepende ademhaling en recidiverende piepende ademhaling. Dit werd gevolgd door roken tijdens de zwangerschap voor piepende en recidiverende piepende ademhaling, en door het mannelijk geslacht voor piepende ademhaling. In dit opzicht bevestigt de huidige studie het resultaat van vele anderen 4-13. Ook roken in de familie 6, 8, 9, en in het bijzonder roken tijdens de zwangerschap 24, werden eerder geïdentificeerd als risicofactoren voor piepende ademhaling. Bovendien werd mannelijk geslacht geïdentificeerd als een risicofactor voor piepende ademhaling. Roken en mannelijk geslacht bleken predisponerend te zijn voor een verminderde maximale expiratoire flow in het eerste levensjaar 24. In een prospectieve studie werden lagere longfunctieniveaus waargenomen vóór de ontwikkeling van een lagere ademhalingsziekte bij kinderen met recidiverende piepende ademhaling 26. Ernstige RSV bronchiolitis en recidiverende piepende ademhaling kunnen dus beperkt blijven tot kinderen met nauwe luchtwegen en een hoger risico op piepende ademhaling. Anderzijds is aangetoond dat een verhoogde incidentie van piepende ademhaling na RSV-infectie niet alleen beperkt is tot kinderen met ernstige RSV-bronchiolitis, maar ook tot kinderen met een milde ziekte die geen ziekenhuisopname vereist 15, 16. Daarom kan niet worden uitgesloten dat RSV-infectie actief bronchiale hyperreactiviteit induceert. Een mogelijk mechanisme voor de inductie van hyperreactiviteit zou de inductie van allergieën kunnen zijn.
In de huidige studie vertoonden kinderen die met RSV-bronchiolitis in het ziekenhuis werden opgenomen, slechts enkele maanden na RSV-bronchiolitis een significant hogere mate van allergische sensibilisatie. RSV bronchiolitis was de belangrijkste risicofactor voor sensibilisatie. Bijkomende risicofactoren waren het mannelijk geslacht en roken door de moeder. Deze risicofactoren zijn eerder geïdentificeerd in sommige 27, maar niet alle 28 studies. Het is mogelijk dat deze bijkomende risicofactoren predisponeren voor RSV-gemedieerde immuunmodulatie en daarom niet werden geïdentificeerd in andere studies die zich richten op risicofactoren voor allergie in het algemeen 29. De in deze studie gevonden sensibilisaties waren voornamelijk gericht op voedselantigenen. De enige studie die de sensibilisatie onderzocht van kinderen met RSV bronchiolitis op de leeftijd van 1 jaar, beschreef geen verschil tussen kinderen met en zonder bronchiolitis op dit vroege tijdstip 6. Met betrekking tot voedselallergenen werd alleen eiwit getest. In de huidige studie werd een gevoelige in vitro multiantigen assay 18 gebruikt die, naast kippenei-eiwit, sensibilisatie opspoort voor vijf andere veel voorkomende voedselallergenen. Hoewel de diagnostische waarde hoger zou kunnen zijn als sensibilisatie voor voedsel zou worden gedetecteerd met enkelvoudige allergeenspecifieke tests of huidpriktesten tegen gewone allergenen 19, werpen de resultaten van deze studie enig licht op de mechanismen van RSV-geïnduceerde allergische sensibilisatie. De overheersing van voedselsensibilisatie bij zuigelingen na RSV-bronchiolitis is consistent met de notie dat RSV-bronchiolitis de snelheid van sensibilisatie kan versnellen. De IgE-reacties tijdens de eerste levensmaanden zijn gewoonlijk gericht op voedseleiwitten 29. Kinderen met voedselallergieën in de zuigelingenjaren zijn vatbaar voor sensibilisatie voor omgevingsallergenen tussen hun eerste en tiende levensjaar 30. De verhoogde sensibilisatie voor voedselantigeen die in deze studie werd gevonden op de leeftijd van 1 jaar, kan dus leiden tot een hogere sensibilisatie voor inhalatieallergenen op latere tijdstippen, zoals beschreven in andere studies van kinderen met RSV bronchiolitis 6-8.
Het concept dat RSV bronchiolitis allergische sensibilisatie versnelt, wordt verder ondersteund door het feit dat het relatieve risico voor sensibilisatie in deze studie op de leeftijd van 1 jaar maar liefst 20,5% bedroeg.66 bedroeg in deze studie op de leeftijd van 1 jaar, terwijl het bij kinderen die werden onderzocht door Sigurs en collega’s 6, 7, 3,6 was op de leeftijd van 3 jaar en 2,4 op de leeftijd van 7,5 jaar. In deze studies was de afnemende invloed van RSV bronchiolitis te wijten aan een toename van allergische sensibilisaties in de controlegroep. Bij extrapolatie van de huidige gegevens naar latere tijdstippen zou kunnen worden gespeculeerd dat het sensibiliseringspercentage van de controlegroep verder zal toenemen tot een niveau van 25%, zoals wordt waargenomen in de algemene bevolking van ontwikkelde landen 31, en dus zal afvlakken met de RSV-groep. Als dit waar is, dan is het niet verwonderlijk dat een aantal retrospectieve studies met oudere kinderen geen invloed van RSV op allergische sensibilisatie konden aantonen 4, 5, 11-13.
De hoge graad van sensibilisatie voor voedsel, maar niet voor inhalatieallergenen, in deze studie zou ook enig licht kunnen werpen op de pathofysiologie van RSV-geassocieerde toename van allergische sensibilisatie. De reactie op voedselantigenen is waarschijnlijk systemisch of beperkt tot de darmen en niet zozeer tot het ademhalingssysteem. In overeenstemming met andere studies 6, 7, 16, stelden de auteurs vast dat alleen ernstige RSV bronchiolitis maar niet een milde RSV infectie het risico op sensibilisatie verhoogde. Bij ernstige bronchiolitis werd aangetoond dat RSV zich buiten de luchtwegen verspreidde 33. Bovendien werd een modulatie van de systemische immuunrespons aangetoond door verschillende auteurs 34-36. Het is dus denkbaar dat een ernstige RSV-infectie de immuunrespons in andere orgaansystemen dan de ademhalingswegen kan moduleren. Bovendien is de door het virus geïnduceerde immuunmodulatie het meest prominent tijdens de acute infectie en de weken daarna, zoals aangetoond bij RSV-infectie bij muizen 37, 38 of menselijke mazeleninfectie 39. Het is daarom waarschijnlijk dat het effect op allergische sensibilisatie het duidelijkst wordt waargenomen kort na de infectie.
De overheersende sensibilisatie voor voedsel en niet voor inhalatieallergenen maakt een direct verband tussen sensibilisatie en respiratoire obstructieve symptomen zeer onwaarschijnlijk. Dit komt overeen met de waarneming van Stein et al. 16 dat een toename van bronchiale obstructieve ziekte wordt gevonden bij kinderen met milde RSV-infectie die geen ziekenhuisopname vereisen en dat deze toename van obstructieve ziekte niet gerelateerd is aan allergische sensibilisatie.
Hoewel de huidige studie kan helpen om de associatie tussen respiratoire syncytiale virusinfectie, recurrente piepende ademhaling en allergische sensibilisatie te verduidelijken, moeten de beperkingen van de studie duidelijk gemaakt worden. De studiegroepen waren niet gematcht volgens het roken in de familie en het aantal broers en zussen. Alleen kinderen met ernstige bronchiolitis, maar niet kinderen met mildere infecties van de lagere luchtwegen werden vergeleken met gezonde controles. In plaats van enkelvoudige allergeentests werd een meer ongevoelige multi-allergeentest gebruikt, en de kinderen werden alleen gedurende het eerste jaar gevolgd. Deze problemen moeten worden aangepakt in toekomstige studies.