Wat is Spinale Musculaire Atrofie Type 4?

Spinale Musculaire Atrofie (SMA) is een genetische aandoening die de zenuwen aantast die de spierbeweging controleren – de motorneuronen.

De aandoening wordt ‘spinaal’ genoemd omdat de meeste motorneuronen zich in het ruggenmerg bevinden. Musculair’ zit in de naam omdat het vooral de spieren treft die geen signalen van de motorneuronen ontvangen. Atrofie’ is de medische term voor wegkwijnen of kleiner worden, wat in het algemeen met spieren gebeurt als ze niet actief zijn.

Er is een grote variatie in de leeftijd waarop SMA begint, de symptomen en de snelheid waarmee de ziekte zich ontwikkelt en de ziekte wordt vaak ingedeeld in de typen één tot en met vier op basis van de bereikte fysieke mijlpalen. Zie het document ‘Spinale Musculaire Atrofie – een overzicht’ voor een korte beschrijving van de verschillende typen.

Bij volwassenen wordt SMA type 4 gewoonlijk in het tweede of derde decennium van hun leven gediagnosticeerd, gewoonlijk na de leeftijd van 35 jaar, hoewel sommigen al vanaf de leeftijd van 18 jaar symptomen kunnen hebben. Deze vorm van SMA komt veel minder vaak voor dan de typen één tot en met drie. Symptomen zijn meestal milde spierzwakte, tremor en stuiptrekkingen. SMA type 4 wordt ook wel spinale musculaire atrofie bij volwassenen genoemd.

SMA (alle typen) is een relatief veel voorkomende ‘zeldzame aandoening’ ongeveer 1 op de 6000 baby’s die worden geboren is aangedaan, en ongeveer 1 op de 40 mensen is genetisch drager.

In deze factsheet:
– Wat zijn de symptomen van SMA type 4?
– Wat zijn de oorzaken van SMA type 4?
– Hoe wordt de diagnose SMA type 4 gesteld?
– Wat kunnen we in de toekomst verwachten?
– Wat voor onderzoek wordt er gedaan?
– Ik ben drager van het SMA-gen – wat kan ik doen?
– Nadere informatie
– Woordenlijst

Wat zijn de verschijnselen van SMA type 4?

De verschijnselen van SMA type 4 zijn:
– Lichte zwakte en verslapping – meestal zijn alleen de spieren dicht bij het midden van het lichaam zoals de bovenarmen en benen aangedaan
– Spierpijn en gewrichtsoverbelastingsverschijnselen
– Fijn trillen van de vingers en handen (twitches en tremoren)

De zwakte ontwikkelt zich zeer geleidelijk, waarbij eerst de bovenbenen en heupen en daarna de bovenarmen en schouders worden aangedaan. De levensverwachting is normaal en de slik- en ademhalingsspieren zijn zelden aangedaan. Mensen met SMA type 4 kunnen waggelend lopen, maar slechts een klein aantal patiënten heeft uiteindelijk rolstoelondersteuning nodig. Ondanks een vast patroon van zwakte verschilt elke persoon in de mate waarin hij is aangedaan. SMA heeft geen invloed op de intelligentie.

De symptomen van SMA type 4 zijn vergelijkbaar met die van SMA type 3 maar de motorische zwakte is minder ernstig. Er is ook vaak veel overlap tussen de verschillende typen SMA. U kunt hier meer lezen over SMA type 3.

Is er een behandeling?

Er is op dit moment helaas geen specifieke behandeling voor SMA. Het onderzoek naar een behandeling vordert echter in hoog tempo (zie hieronder) en er zijn dingen die kunnen worden gedaan om kinderen en volwassenen met de aandoening en hun gezinnen te ondersteunen, zodat zij een maximale kwaliteit van leven kunnen bereiken.

Een multidisciplinair team van zorgverleners is nodig om de symptomen van SMA te beheersen. Dit team kan bestaan uit specialisten op het gebied van neurologie, genetica, fysiotherapie, ergotherapie en diëtetiek. Er kan een zorgcoördinator beschikbaar zijn om u te helpen de zorg met al deze professionals te beheren.

Fysiotherapie en ergotherapie
Een fysiotherapeut kan rek- en strekoefeningen voorschrijven om te helpen verkorten van spieren (contractuur) te voorkomen, wat de beweging van gewrichten kan beperken. Pijnen, pijn en vermoeidheid worden vaak gemeld door mensen met SMA. Dit komt doordat sommige spieren de andere verzwakte spieren compenseren, wat tot overbelasting leidt. Een fysiotherapeut kan helpen dit te beheersen.

Fysiotherapeutische en ergotherapeutische beoordelingen kunnen nuttig zijn om geschikte hulpmiddelen, aanpassingsuitrusting en aanpassingen aan huis/werk te bepalen, zodat mensen hun onafhankelijkheid en mobiliteit kunnen behouden en energie kunnen besparen. Het voorkomen van vallen is ook een doel van fysiotherapie en ergotherapie.

Het wordt geadviseerd dat mensen met SMA type 4 zoveel lichamelijke activiteit doen als comfortabel is (zonder te overdrijven) om de algemene lichamelijke en psychologische gezondheid en het welzijn te behouden. Zwemmen of hydrotherapie kan ook zeer nuttig zijn en toegang tot adaptieve sporten moet ook worden onderzocht.

Respiratoire gezondheid en voeding
In het algemeen hebben mensen met SMA type 4 geen problemen met hun ademhaling of slikken. Als dit echter een punt van zorg is, kan de informatie in de factsheet over SMA type 3 nuttig zijn.

Bij mensen met spierzwakte bestaat de neiging tot overgewicht als gevolg van een verminderde energiebehoefte terwijl de eetlust normaal blijft. Preventie van overmatige gewichtstoename is belangrijk zodat de spieren niet extra worden belast. Een voedingsdeskundige/diëtist kan hierbij helpen.

Wat veroorzaakt SMA type 4?

SMA is een genetische aandoening die wordt veroorzaakt door veranderingen in een gen dat ‘survival motor neuron 1’ (SMN1) wordt genoemd en dat zich op chromosoom nummer 5 bevindt. Iemand die SMA heeft, moet twee veranderde SMN1-genen erven – één van zijn moeder en één van zijn vader). Dit is wat een ‘autosomaal recessief’ overervingspatroon wordt genoemd.

De ouders van een individu met SMA dragen elk één kopie van het veranderde SMN1-gen, en staan bekend als ‘dragers’, maar zij vertonen doorgaans geen tekenen en symptomen van de aandoening. Hun andere ‘goede’ kopie van het SMN1-gen is voldoende om de motorneuronen gezond te houden. Om te zorgen dat ouders die drager zijn een kind met SMA krijgen, moeten beide ouders het veranderde SMN1-gen aan hun kind doorgeven. Als beide ouders drager zijn, is de kans dat een kind de aandoening erft 25%, oftewel 1 op de 4. Ongeveer 1 op de 40 mensen is drager van het veranderde gen dat SMA veroorzaakt.

De verandering van het SMN1-gen (vaak een mutatie genoemd) houdt meestal in dat het hele gen ontbreekt of dat soms een deel van de code van het gen wordt veranderd, zodat het gen niet werkt. De rol van het SMN1-gen in het lichaam is de productie van een eiwit genaamd ‘Survival of Motor Neuron’ (SMN). Als dit eiwit niet in voldoende hoeveelheden wordt geproduceerd, beginnen motorneuronen af te sterven. Motorneuronen zijn zenuwcellen in het ruggenmerg die zenuwvezels uitzenden naar spieren in het hele lichaam en de bewegingen daarvan controleren.

Maar waarom hebben sommige mensen minder ernstige vormen van SMA? Dit is voornamelijk te wijten aan de aanwezigheid van een ander soortgelijk gen, SMN2 genaamd. Dit gen produceert verschillende versies van het SMN eiwit; het produceert echter slechts een kleine hoeveelheid van de volledige en functionele versie. Sommige mensen hebben meer kopieën van het SMN2-gen, waardoor aanzienlijke hoeveelheden van het volledige SMN-eiwit worden aangemaakt. In het algemeen hebben mensen met SMA type 4 meer dan vier kopieën van het SMN2-gen en als gevolg daarvan is de aandoening niet zo ernstig als SMA type 1 en 2, maar worden er onvoldoende hoeveelheden SMN-eiwit aangemaakt om de motorneuronen volledig te beschermen.

De ernst van SMA kan ook afhangen van de niveaus van andere eiwitten die mensen van nature in hun lichaam aanmaken. Deze worden “ziektemodificatoren” genoemd. Twee van dergelijke eiwitten die tot dusver zijn geïdentificeerd, zijn “plastin 3” en “ZPR1”. Patiënten die van nature grotere hoeveelheden van deze eiwitten produceren, hebben de neiging minder ernstige symptomen te hebben, maar er is meer onderzoek nodig om dit volledig te begrijpen.

Bij sommige mensen met SMA type 4 worden geen SMN1-genmutaties gevonden en vaak kan in deze gevallen de genetische oorzaak niet worden gevonden. De diagnose wordt gesteld op basis van klinische voorgeschiedenis en onderzoek.

Hoe wordt de diagnose SMA type 4 gesteld?

Bij volwassenen met SMA type 4 wordt de diagnose meestal op hun dertigste gesteld. Als de symptomen en het lichamelijk onderzoek erop wijzen dat iemand SMA zou kunnen hebben, is de eerste diagnostische test die wordt gedaan een bloedonderzoek waarbij wordt gekeken naar de aan- of afwezigheid van het SMN1-gen. Bij ongeveer 95% van de patiënten met SMA is er volledige afwezigheid van het SMN1-gen.

Als uit de genetische test blijkt dat het SMN1-gen aanwezig is, wordt verder lichamelijk onderzoek gedaan om te zoeken naar symptomen die wijzen op zeldzame vormen van SMA die worden veroorzaakt door mutaties in andere genen. Er kunnen ook andere laboratoriumtests worden gedaan om andere neuromusculaire aandoeningen uit te sluiten, zoals:
– Elektromyografie (EMG) die de elektrische activiteit van spieren meet. Kleine opname-elektroden (naalden) worden in de spieren van de patiënt ingebracht, meestal in de armen en dijen, terwijl een elektrisch patroon wordt geobserveerd en geregistreerd.
– Zenuwgeleidingssnelheidstest (NCV) wordt uitgevoerd om te helpen beoordelen hoe goed de zenuwen functioneren als reactie op een elektrische stimulus. Kleine schokjes worden herhaaldelijk toegediend om de integriteit en functie van de zenuwen te helpen beoordelen.
– Een bloedtest voor het spierenzym ‘creatinekinase’ – een positief resultaat kan wijzen op een spierdystrofie.
– Soms kunnen artsen om een spierbiopsie vragen.

Als deze tests wijzen op een motorische neuronziekte, moet verder genetisch onderzoek naar SMN-mutaties worden uitgevoerd. Bij twee tot vijf procent van de patiënten met SMA ontbreekt het SMN1-gen niet, maar is een deel van de code van het gen veranderd, waardoor het inactief is geworden. Het testen op dit type mutatie is gecompliceerder en het kan enige tijd duren voordat de uitslag bekend is.

Wat kunnen we voor de toekomst verwachten?

Er is een grote variatie in de symptomen en de ernst van SMA. Dit is van cruciaal belang om te onthouden bij het overwegen van verschillende aspecten van de zorg van een individu. Geen twee mensen zullen precies hetzelfde zijn en dus moeten de behandeling en zorgplannen voor elk gezin worden afgestemd op hun individuele behoeften.

Zoals bij alle vormen van SMA neemt de zwakte in de loop van de tijd toe. Tegenwoordig geven de meeste artsen er de voorkeur aan om geen rigide voorspellingen te doen over de ernst van de zwakte op basis van de leeftijd waarop de ziekte ontstaat, omdat de grenzen tussen de verschillende typen vaag zijn. Studies hebben aangetoond dat de levensverwachting van mensen met SMA type 4 niet verschilt van die van de algemene bevolking en dat zij over het algemeen niet ernstig gehandicapt raken. De mate van invaliditeit is echter zeer variabel, evenals het aantal medische problemen waarmee patiënten te maken kunnen krijgen, maar met goede medische aandacht kunnen mensen met deze aandoening een leven van hoge kwaliteit tegemoet zien.

Wat voor onderzoek wordt er gedaan?

Het is een spannende tijd voor SMA-onderzoek met verschillende klinische proeven die worden uitgevoerd om veelbelovende nieuwe potentiële behandelingen te testen. Hoewel bij de klinische proeven niet altijd mensen met SMA type 4 betrokken zijn, wordt verwacht dat als een therapie voor het ene type effectief blijkt te zijn, deze ook voor SMA type 4 kan worden toegepast, ervan uitgaande dat het waargenomen voordeel opweegt tegen het risico van bijwerkingen.

Gentherapie
Het doel van gentherapie voor SMA is om een gezonde synthetische kopie van het SMN1-gen in de motorneuronen in te brengen, zodat het SMN-eiwit kan worden aangemaakt. Effectieve toediening van het gen aan de moeilijk toegankelijke motorneuronen werd tot voor kort beschouwd als een bijna onmogelijke uitdaging. Verschillende onderzoeksgroepen publiceerden resultaten van experimenten in 2010 en 2011 waaruit bleek dat een virus genaamd ‘adeno-geassocieerd virus type 9’ (AAV9) effectief is in het leveren van het SMN1-gen aan de motorneuronen van muizen wanneer het in de bloedstroom wordt geïnjecteerd. De gentherapie verbeterde drastisch de levensduur en motorische functie van muizen die ernstige SMA hadden.

In juni 2014 werd een fase 1 klinische studie van dit type gentherapie voor SMA gestart door het Amerikaanse bedrijf Avexis Inc. Bij de proef zullen ongeveer negen SMA type 1 patiënten jonger dan negen maanden betrokken zijn. Meer informatie over de proef is beschikbaar op de website clinicaltrials.gov.

Het SMN2-gen gebruiken
Er zijn verschillende onderzoeksstrategieën waarbij de genetische instructies van het SMN2-gen worden gemanipuleerd, zodat meer volwaardig SMN-eiwit kan worden aangemaakt. Sommige onderzoekers ontdekken potentiële geneesmiddelen met wat kan worden beschouwd als een ’trial and error’-aanpak – waarbij duizenden moleculen worden getest om er een te vinden die de productie van SMN-eiwit verhoogt. Anderen gebruiken een meer gerichte aanpak – waarbij specifiek geneesmiddelen worden ontworpen om de manier te veranderen waarop het SMN2-gen werkt.

Een voorbeeld van de eerstgenoemde aanpak is een potentieel geneesmiddel genaamd RG 3039. Bij een screening van meer dan 500.000 potentiële geneesmiddelen door onderzoekers in de VS werd een type verbinding ontdekt dat in staat was de productie van volwaardig SMN-eiwit uit het SMN2-gen te verhogen. De samenstelling van deze verbinding werd vervolgens geoptimaliseerd om het geneesmiddel RG3039 te produceren dat op muizen werd getest. Het bleek de levensduur en verschillende ziektesymptomen te verbeteren, waaronder de overleving van motorneuronen bij de muizen. RG3039 wordt nu door Repligen Corporation getest in een klinische studie van fase 1 op gezonde vrijwilligers om de veiligheid en de farmacokinetiek (zie glossarium hieronder) van het geneesmiddel te bepalen. Gehoopt wordt dat de informatie die uit deze fase 1-proeven wordt verkregen, zal helpen bij de toekomstige opzet van klinische proeven met RG3039 op SMA-patiënten. Het farmaceutische bedrijf Pfizer heeft nu de licentie voor RG3039 gekocht en zal de ontwikkeling en het testen voortzetten. RG3039 is ook bekend onder de namen PF-06687859 en Quinazoline.

Van een meer gerichte aanpak is gebruik gemaakt door Isis Pharmaceuticals, dat momenteel een potentieel geneesmiddel, ISIS-SMNRx genaamd, in klinische proeven test. ISIS-SMNRx is een antisense oligonucleotide (AON’s) – kleine stukjes genetisch materiaal die specifiek de manier kunnen manipuleren waarop de genetische code wordt gelezen. Het doel van het gebruik van AON’s voor SMA is de cellen aan te moedigen meer van het volledige SMN-eiwit van het SMN2-gen te produceren. Van toediening van ISIS-SMNRx aan muizen met SMA is eerder aangetoond dat het veel neuromusculaire symptomen aanpakt, wat leidt tot een grote toename in overleving.

Isis Pharmaceuticals heeft positieve resultaten gemeld die halverwege twee klinische proeven met ISIS-SMNRx zijn. De eerste van de lopende studies is gericht op het testen van twee verschillende doses van ISIS-SMNRx bij zuigelingen met SMA type 1 en de tweede is gericht op het testen van vier verschillende doses bij kinderen met de minder ernstige typen 2 en 3 SMA. In beide studies zijn de resultaten bemoedigend: de kinderen doen het beter dan het typische verloop van de ziekte. Belangrijk is dat ISIS-SMNRx goed wordt verdragen.

Bij de proeven met ISIS-SMNRx is slechts een klein aantal deelnemers betrokken en de beoordelingen hebben slechts een korte periode geduurd, zodat verdere klinische proeven nodig zullen zijn om de veiligheid en doeltreffendheid verder te beoordelen. De resultaten tot dusver zijn echter bemoedigend genoeg om reeds plannen te maken voor het starten van grotere fase 3-studies. Meer informatie over de klinische proeven met ISIS.

Bescherming van motorneuronen
Olesoxime (TRO19622) is een cholesterolachtige verbinding die wordt ontwikkeld door Trophos, een Frans farmaceutisch bedrijf. Van Olesoxime is aangetoond dat het zenuwcellen beschermt tegen schade en de groei en functie van neuronen verbetert, effecten die gunstig zouden kunnen blijken voor SMA-patiënten.

Na een succesvolle fase 1-studie heeft Trophos een grotere fase 2-studie uitgevoerd met 165 mensen met SMA type 2 en 3, in de leeftijd van 3 tot 25 jaar. De resultaten werden in maart 2014 bekendgemaakt. De studie toonde aan dat verlies van motorische functie werd voorkomen bij degenen die olesoxime gedurende twee jaar namen, terwijl degenen die de placebo namen het typische progressieve verlies van motorische functie hadden. Deelnemers die olesoxime namen hadden ook minder van de medische complicaties die normaal geassocieerd worden met SMA, zoals infecties van de lagere luchtwegen. De veiligheid van olesoxime werd ook bevestigd en Trophos is van plan om zo snel mogelijk een aanvraag in te dienen voor goedkeuring in zowel de VS als Europa. Meer informatie over de Olesoxime proef.

Nog steeds op zoek naar nieuwe geneesmiddelen
Er zijn veel lopende pogingen om andere nieuwe geneesmiddelen voor SMA te vinden, zowel in onderzoeksinstellingen als door farmaceutische bedrijven. Betrokken bedrijven zijn onder meer Novartis, Merck, Roche en PTC Therapeutics. In augustus 2013 kondigde PTC Therapeutics aan dat het een kandidaat-geneesmiddel had geselecteerd en verder zal ontwikkelen dat het potentieel heeft om SMA te behandelen.

Stamcellen
Een andere behandelingsstrategie die actief wordt onderzocht bij SMA is het gebruik van stamcellen om de afgestorven motorneuronen te vervangen. SMA-muizen die met stamcellen werden behandeld, vertoonden een verhoogde overleving en verbeterde mobiliteit, evenals een verhoogd aantal motorneuronen. Er wordt nog steeds onderzoek gedaan naar het beste type stamcel dat kan worden gebruikt, hoe deze cellen in grote aantallen kunnen worden geproduceerd en hoe hun ontwikkeling tot motorneuronen kan worden gecontroleerd. California Stem Cell Inc. is bijzonder actief op dit gebied.

Onderzoeksuitdagingen
Een van de grote uitdagingen bij de ontwikkeling van een therapie voor SMA is het bewijzen dat een therapie werkt. De ernst van de symptomen varieert sterk van patiënt tot patiënt, wat het moeilijk maakt om te meten of een nieuw geneesmiddel werkt. Bovendien hebben SMA type 2- en type 3-patiënten vaak maanden- en jarenlang een stabiele spierkracht, wat het moeilijk maakt om zinvolle veranderingen vast te stellen, terwijl zuigelingen met SMA type 1 vaak te ziek zijn om deel te nemen aan spierkrachttests.

Preklinisch onderzoek heeft aangetoond dat de timing van de behandeling ook van cruciaal belang kan zijn – een vroege behandeling, voordat te veel motorneuronen verloren gaan, zal waarschijnlijk het meeste succes hebben. Het is niet bekend welke mogelijkheden er zijn om mensen met SMA te behandelen, waardoor het moeilijk is klinische proeven te plannen die positieve resultaten zullen opleveren. Indien een succesvolle behandeling wordt gevonden, kan het nuttig zijn een screeningprogramma voor SMA bij pasgeborenen in te voeren, zodat met de behandeling kan worden begonnen voordat de symptomen verschijnen en de motorneuronen verloren gaan.

NOOT: Het onderzoek gaat in een snel tempo vooruit, dus het kan zijn dat deze samenvatting van onderzoek op het moment van lezen niet up-to-date is.

Ik ben drager van het SMA-gen – wat kan ik doen?

Als u merkt dat u drager bent van het SMA-gen, wordt u aangeraden advies in te winnen van een genetisch consulent. De genetisch consulent kan u helpen een beter inzicht te krijgen in de risico’s en de kans op het krijgen van een kind met SMA. Als u al een kind met SMA heeft, kan de consulent met u de opties bespreken die u wilt overwegen voor toekomstige zwangerschappen.
Preimplantatie genetische diagnose (PGD) is een optie die kan worden overwogen door sommige paren die drager zijn van SMA. Hierbij wordt gebruik gemaakt van IVF om eicellen buiten het lichaam te bevruchten en worden de resulterende embryo’s getest op de genetische mutatie. De embryo’s die niet aangetast zijn, worden dan uitgekozen om teruggeplaatst te worden in de baarmoeder van de vrouw. Een andere mogelijkheid is prenatale diagnostiek, waarbij de foetus wordt getest zodra de vrouw zwanger is. Het paar heeft dan de keuze om de zwangerschap al dan niet voort te zetten als de foetus is aangetast. Als alternatief kunnen sommige paren ervoor kiezen een beroep te doen op eicel- of spermadonoren, of een kind te adopteren.

Volgende informatie

– Klinische trials – uw vragen beantwoord
– Een Gids voor gezinnen over de zorgnormen voor spinale musculaire atrofie is beschikbaar in twee verschillende formaten en 16 verschillende talen
– Meer informatie over patiëntenregisters en lid worden van de Australische Spinal Muscular Atrophy Registry
– Meer onderzoeksnieuws op de MDA website
– Voor definities van termen die u niet kent, kunt u een kijkje nemen in onze verklarende woordenlijst
– U kunt regelmatig op de hoogte worden gehouden door vriend te worden van de MDA Facebook pagina.

Als u vragen heeft, kunt u contact met ons opnemen bij MDA:
Email: [email protected]
Telefoon: (03) 9320 9555