Abstract

Ongedifferentieerd pleomorf sarcoom (UPS) stond voorheen bekend als maligne fibreus histiocytoom (MFH). Dit sarcoom komt bij voorkeur voor in de extremiteiten en de retroperitoneale ruimte; primaire pulmonale UPS/MFH is zeldzaam. Wij rapporteren een 52-jarige vrouw die naar ons ziekenhuis werd verwezen met dyspneu en ernstige hoest. Computertomografie (CT) van de borst toonde een longmassa in de linker bovenkwab en een pleurale effusie. Cytologie van de effusie toonde geen maligniteit; de tumor nam echter snel in omvang toe, en de ademhalingssymptomen van de patiënt verergerden. De tumor besloeg bijna de gehele linker bovenkwab en betrok het aangrenzende pericard. Zij onderging een linker bovenkwabectomie met pericardiale resectie en reconstructie. Postoperatieve pathologie van het weggenomen monster toonde ongedifferentieerd pulmonaal sarcoom, pT4N0M1a stadium IV A, en genetische analyses toonden de v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoom viral oncogene homolog (KRAS) mutatie aan. De dyspnoe van de patiënt kwam 1 maand na de operatie terug, en de CT toonde een duidelijke pleurale effusie. Een 18F-fluorodeoxyglucose positron emissie tomografie toonde abnormale diffuse accumulatie van 18F-fluorodeoxyglucose in de linker pleuraholte. We startten vijf cycli chemotherapie met doxorubicine en ifosfamide, en de patiënt is goed geweest zonder recidief gedurende 24 maanden na multidisciplinaire behandeling met chirurgie gevolgd door systemische combinatiechemotherapie. Wij hebben onze patiënt met primair pulmonaal UPS/MFH met succes behandeld door middel van een multidisciplinaire aanpak, ook al heeft dit sarcoom een slechte prognose en is het ongevoelig voor zowel chemotherapie als radiotherapie.

© 2020 The Author(s). Gepubliceerd door S. Karger AG, Basel

Inleiding

Geïndifferentieerd pleomorf sarcoom (UPS) was voorheen bekend als maligne fibreus histiocytoom (MFH), dat voor het eerst werd gerapporteerd door O’Brien et al. in 1964 . MFH paste niet in een van de erkende sarcoom categorieën tegen het einde van de jaren 1980; MFH werd echter later de grootste categorie van sarcomen . In 2013 werd MFH door de Wereldgezondheidsorganisatie gedeclassificeerd als een formele diagnostische entiteit en omgedoopt tot “ongedifferentieerd pleomorf sarcoom”. UPS/MFH komt voor in de extremiteiten in 16% en in het retroperitoneum in 68% van de patiënten . Primair pulmonaal UPS/MFH is ongebruikelijk en zeer kwaadaardig, en er zijn geen optimale of consensus behandelingsstrategieën. Wij maakten een patiënt mee met primaire pulmonale UPS die een lange-termijn complete respons bereikte met chirurgie gevolgd door chemotherapie. We voerden ook next-generation DNA-sequencing uit van het UPS/MFH-weefsel van deze patiënt.

Casuspresentatie

Een 52-jarige vrouw werd naar ons ziekenhuis verwezen vanwege dyspneu en ernstige hoest. Bij haar eerste bezoek toonde een computertomografie van de borstkas een pulmonale massa in de linker bovenkwab met pleurale effusie (Fig. 1a). Cytologie van de effusie toonde geen maligniteit; echter, slechts 1 maand na haar bezoek, was de tumor snel in omvang toegenomen (Fig. 1b) en haar respiratoire symptomen waren verergerd. Op dat moment besloeg de tumor bijna de gehele linker bovenkwab en betrok het aangrenzende pericard. Zij onderging een linker bovenste lobectomie met pericardiale resectie en reconstructie. Wij bevestigden lokale pleurale verspreiding tijdens de operatie, die pathologisch werd bewezen. Het weggesneden monster mat 15 cm (maximale grootte), en postoperatieve pathologie van het monster toonde een diffuse proliferatie van gemengde spindelvormige en cirkelvormige, zeer atypische cellen, gerangschikt in een karakteristiek storiform groeipatroon (Fig. 2a). Immunohistochemische kleuring toonde aan dat de tumorcellen positief waren voor vimentine (Fig. 2b) en negatief voor epitheliale markers. Op grond van deze bevindingen werd bij haar de diagnose UPS, pT4N0M1a stadium IV A gesteld. Genetische analyses door middel van next-generation DNA sequencing toonden een positieve v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) mutatie (G12D) bij codon 12; de expressie van programmed death ligand 1 (PD-L1) was minder dan 1%. Een maand na de operatie toonde een herhaalde computertomografie een duidelijke pleurale effusie, en de patiënt had opnieuw last van dyspnoe. Postoperatieve 18F-fluorodeoxyglucose positron emissie tomografie toonde abnormale en diffuse accumulatie van 18F-fluorodeoxyglucose in de linker pleuraholte (Fig. 1c). We startten vijf cycli chemotherapie met doxorubicine en ifosfamide, die graad 3 myelosuppressie en febriele neutropenie veroorzaakten als bijwerkingen. De patiënte is sinds 24 maanden gezond en recidiefvrij na een multidisciplinaire behandeling met chirurgie gevolgd door systemische combinatiechemotherapie (Fig. 1d).

Discussie

UPS/MFH is een agressief weke delen sarcoom dat ontstaat uit mesenchymale cellen. UPS/MFH vertegenwoordigt 5-10% van de sarcomen bij volwassenen ouder dan 40 jaar ; het sarcoom vertegenwoordigt echter slechts 0,04-0,2% van de longtumoren . De symptomen van primaire pulmonale UPS/MFH zijn pijn op de borst, dyspneu, hoest, hemoptoë, en gewichtsverlies. Onze patiënt leed ook aan dyspneu en ernstige hoest. Histologisch zijn de tumoren samengesteld uit een storiforme rangschikking van zeer pleomorfe en spilvormige cellen. UPS/MFH vertoont geen specifieke immunohistochemische bevindingen die een meer specifieke subclassificatie mogelijk maken, en de cellen kleuren alleen positief voor vimentine, bij de meeste patiënten, zoals bij onze patiënt. Qorbani et al. rapporteerden een beknopt literatuuroverzicht over primaire pulmonale UPS/MFH van 85 patiënten die sinds 1979 in de Engelse literatuur waren gerapporteerd. Wij voegden twee rapporten en onze patiënt toe aan dit eerdere rapport. 54 van de 88 patiënten bevatten de volledige gegevens van leeftijd, geslacht, lokalisatie van de tumor, tumorgrootte, behandelingen, lymfeklierstatus, overlevingstijd en prognose. Vervolgens hebben wij de gegevens van primaire pulmonale UPS/MFH van 54 patiënten samengevat en geanalyseerd. De karakteristieken van deze patiënten worden getoond in Tabel 1. Overlevingskansen werden geschat met behulp van de Kaplan-Meier methode. Een p-waarde van <0,05 werd als statistisch significant beschouwd. Statistische analyse werd uitgevoerd met SPSS versie 21.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA). 33 van de 54 patiënten waren man en 21 waren vrouw. De leeftijd van de patiënten varieerde van 12 tot 86 jaar met een gemiddelde leeftijd van 56,1 jaar. De locaties van de tumor waren rechts bij 28 patiënten, links bij 25 patiënten, en beide zijden bij één patiënt. De tumorgrootte varieerde van 1,7 tot 25 cm met een gemiddelde grootte van 7,3 cm. Lymfekliermetastasen waren positief bij 12 patiënten en negatief bij 42 patiënten. 48 van de 54 patiënten kregen een chirurgische behandeling, waaronder lobectomie bij 35 patiënten, pneumonectomie bij 8 patiënten, en andere resectie bij 5 patiënten. De 2-jaars, 5-jaars en 10-jaars overleving bedroeg respectievelijk 46,4, 40,2 en 34,5% (Fig. 3a). De 5-jaars overall survival in de geen lymfeklier metastatische groep en de lymfeklier metastatische groep was respectievelijk 48,7 en 16,7%, met een significant verschil (p = 0,006) (Fig. 3b). Op grond van deze gegevens zou de nodale status kunnen bijdragen aan de prognose van zowel primaire pulmonale UPS/MFH als longkanker. De effectieve behandeling voor UPS/MFH is volledige resectie en de geschikte chirurgische procedure is lobectomie.

Weinig rapporten hebben de effectiviteit van chemotherapie geëvalueerd, waaronder combinatiechemotherapie met cyclofosfamide, vincristine, adriamycine en dacarbazine . Edmonson et al. meldden dat combinatiechemotherapie met doxorubicine en ifosfamide het responspercentage en de progressievrije overleving verbeterde. Er bestaat echter nog geen consensus over de standaardbehandeling van primair pulmonaal UPS/MFH. Hoewel chemotherapie voor UPS/MFH in het algemeen geen veelbelovende behandelingsmodaliteit is, bereikte onze patiënt een langdurige complete respons in overeenstemming met het rapport van Edmonson. Dit geval is bemoedigend voor patiënten met UPS/MFH; wij zullen onze patiënt echter nauwlettend blijven volgen. Behandeling met doxorubicine en ifosfamide kan een grotere kans op myelosuppressie veroorzaken dan behandeling met doxorubicine alleen, en onze patiënt leed aan graad 3 myelosuppressie en daaropvolgende febriele neutropenie. Artsen moeten gegevens verzamelen en evalueren die zowel de doeltreffendheid als de bijwerkingen van een multidisciplinaire behandeling voor deze zeldzame entiteit beschrijven.

In niet-kleincellige longkanker is grote vooruitgang geboekt in de behandeling met de komst van immuuncheckpointremmers zoals nivolumab (anti-geprogrammeerd celdood 1-antilichaam), pembrolizumab (anti-PD-1-antilichaam), durvalumab (anti-PD-L1-antilichaam), atezolizumab (anti-PD-L1-antilichaam), en ipilimumab (anti-cytotoxisch T-lymfocytenantigeen 4-antilichaam). Bij patiënten met gevorderde bot- en weke delen sarcomen, toonde pembrolizumab veelbelovende activiteit in de SARC028-studie . In deze studie werden responsen op pembrolizumab gezien zelfs in afwezigheid van PD-L1 expressie; de auteurs verklaarden echter dat de rol van PD-L1 expressie in weke delen sarcoom onduidelijk blijft. Op basis van deze studie is nu een nieuwe fase II-studie aan de gang die single-agent anti-PD-1 antilichaam en combinatie anti-cytotoxisch T-lymfocyt antigen 4 (CTLA-4) en anti-PD-1 therapie evalueert voor chirurgisch resectabel UPS/MFH en dedifferentiated liposarcoom. We verwachten dat deze immunotherapieën in de nabije toekomst veelbelovende behandelingsmodaliteiten zullen zijn voor UPS/MFH; er is echter een specifieke biomarker nodig om de effectiviteit en prognose van immuuncheckpointremmers bij dit zeldzame sarcoom te voorspellen.

UPS/MFH zou genetische mutaties hebben, die verantwoordelijk zijn voor primaire pulmonale UPS/MFH-vorming en -progressie. Li et al. meldden dat de mutatiefrequentie van het tuberculosecomplex 2-gen 15,64% was, en dit gen activeert de mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway. Li et al. meldden een geval van gelijktijdige KRAS-mutatie en fosfatidylinositol 3-kinase p110 subunit alpha (PIK3CA) mutatie. Serrano et al. meldden ook dat de RAS/mitogeen geactiveerd proteïne kinase (RAS/MAPK) en fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K)/mTOR routes geactiveerd waren in de meerderheid van de patiënten met UPS/MFH. KRAS is een proto-oncogen gelegen op 12p12.1, en een frequent gewijzigd gen, met mutaties die voorkomen in 17-25% van alle kankers. Constitutieve activatie van groeifactor signaalwegen is verantwoordelijk voor het behoud van agressiviteit en tumorfenotype, en onder de wegen, drijven de RAS/MAPK en PI3K/mTOR paden gewoonlijk oncogene stimuli aan in weke delen sarcomen. Serrano et al. meldden dat RAS/MAPK geactiveerd was in de meerderheid van de patiënten met UPS, en dat deze pathway bijdroeg tot het agressieve gedrag van UPS/MFH. Gezien deze bevindingen, was de medische status van onze patiënt zowel voor als na de operatie bedroevend. Klinisch onderzoek naar nieuwe middelen gericht tegen de RAS/MAPK-route in UPS/MFH, evenals in andere maligniteiten, is dringend noodzakelijk.

Conclusies

Onze patiënt met primair pulmonaal UPS/MFH bereikte een lange-termijn complete respons na multidisciplinaire behandeling, hoewel dit sarcoom een slechte prognose heeft en ongevoelig is voor zowel chemotherapie als radiotherapie.

Acknowledgements

De auteurs danken de heer Takashi Sato, mevrouw Miho Sagawa, en mevrouw Michie Kojimahara van de afdeling Pathologie, Aizu Medical Center, Fukushima Medical University voor hun uitstekende technische werk en ondersteuning, en Dr Jane Charbonneau, DVM, van Edanz Group (www.edanzediting.com/ac) voor het redigeren van een concept van het manuscript.

Statement of Ethics

Voor dit case report werd afgezien van de noodzaak van ethische goedkeuring. Schriftelijke toestemming werd verkregen van de patiënt om de procedures beschreven in dit verslag te ondergaan. Schriftelijke toestemming werd verkregen van de patiënt voor de publicatie van dit case report en bijbehorende beelden.

Disclosure Statement

De auteurs hebben geen belangenconflicten te verklaren.

Funding Sources

Dit onderzoek heeft geen specifieke subsidie ontvangen van financieringsinstanties in de publieke, commerciële, of not-for-profit sector.

Author Contributions

M.H. verzamelde en assembleerde de gegevens, en stelde het artikel op. H.Y., K.M., I.O., N.S., T.S., H.U., S.Y., en H.H. hebben geholpen met het verzamelen van de gegevens. H.S. heeft geholpen bij het opstellen van het artikel en heeft het artikel uiteindelijk goedgekeurd. Alle auteurs lazen en keurden het uiteindelijke manuscript goed.