De patienten waren niet gek – daar wasnut Lundin zeker van. Maar hun kwaal was een mysterie. Ze waren ervan overtuigd dat gluten hen ziek maakten. Maar ze hadden geen coeliakie, een auto-immuunreactie op die vaak geminachte kluwen van eiwitten in tarwe, gerst en rogge. En ze testten negatief voor een tarweallergie. Ze bevonden zich in een medisch niemandsland.
Ongeveer een decennium geleden kwamen gastro-enterologen zoals Lundin, verbonden aan de Universiteit van Oslo, steeds meer van die raadselachtige gevallen tegen. “Ik heb vele jaren met coeliakie en gluten gewerkt,” zegt hij, “en toen kwam deze golf.” Glutenvrije producten verschenen op de menukaarten van restaurants en in de schappen van kruidenierswinkels. In 2014 hadden alleen al in de Verenigde Staten naar schatting 3 miljoen mensen zonder coeliakie gluten afgezworen. Het was gemakkelijk om aan te nemen dat mensen die beweerden “glutengevoelig” te zijn, gewoon in een voedselrage waren gestrikt.
“Over het algemeen is de reactie van de gastro-enteroloog om te zeggen: ‘Je hebt geen coeliakie of tarweallergie. Vaarwel,” zegt Armin Alaedini, een immunoloog aan de Columbia Universiteit. “Veel mensen dachten dat dit misschien te wijten was aan een andere gevoeligheid, of dat het in het hoofd van mensen zit.”
Maar een kleine gemeenschap van onderzoekers begon te zoeken naar een verband tussen tarwecomponenten en de symptomen van patiënten – meestal buikpijn, een opgeblazen gevoel en diarree, en soms hoofdpijn, vermoeidheid, huiduitslag en gewrichtspijn. Dat tarwe niet-celiacidepatiënten echt ziek kan maken, wordt nu algemeen aanvaard. Maar verder dan dat gaat de overeenstemming niet.
Zo langzamerhand druppelen de gegevens binnen, en er zijn vaste kampen ontstaan. Sommige onderzoekers zijn ervan overtuigd dat veel patiënten een immuunreactie hebben op gluten of een andere stof in tarwe – een vage ziekte die soms nonceliac gluten sensitivity (NCGS) wordt genoemd.
Anderen geloven dat de meeste patiënten in feite reageren op een overmaat aan slecht opneembare koolhydraten die aanwezig zijn in tarwe en veel andere voedingsmiddelen. Deze koolhydraten – FODMAP’s, voor fermenteerbare oligosachariden, disachariden, monosachariden en polyolen – kunnen een opgeblazen gevoel veroorzaken wanneer ze in de darm fermenteren. Als FODMAPs de primaire boosdoener zijn, kunnen duizenden mensen glutenvrije diëten volgen met de steun van hun artsen en diëtisten, maar zonder goede reden.
Die concurrerende theorieën waren te zien in een sessie over tarwegevoeligheid op een coeliakie-symposium gehouden op Columbia in maart. In achtereenvolgende toespraken pleitte Lundin voor FODMAPs, en Alaedini voor een immuunreactie. Maar in een ironie die onderstreept hoe verward het veld is geworden, begonnen beide onderzoekers hun zoektocht met iets heel anders te geloven.
Bekende tarwe-gerelateerde ziekten hebben duidelijke mechanismen en markers. Mensen met coeliakie zijn genetisch voorbestemd om een zelfvernietigende immuunreactie te ontketenen wanneer een glutenbestanddeel, gliadine genaamd, hun darmslijmvlies binnendringt en ontstekingscellen in het weefsel eronder activeert. Mensen met een tarwe-allergie reageren op tarweproteïnen door een klasse antilichamen te produceren die immunoglobuline E wordt genoemd en die kan leiden tot braken, jeuk en kortademigheid. Het raadsel, voor zowel artsen als onderzoekers, zijn patiënten die zowel de verklikkende antilichamen als de zichtbare schade aan hun darmen missen, maar die echte opluchting voelen wanneer zij glutenbevattend voedsel schrappen.
Sommige artsen zijn begonnen een glutenvrij dieet goed te keuren en zelfs aan te bevelen. “Uiteindelijk zijn we hier niet om wetenschap te bedrijven, maar om de kwaliteit van leven te verbeteren,” zegt Alessio Fasano, een pediatrische gastro-enteroloog in het Massachusetts General Hospital in Boston die NCGS heeft bestudeerd en een boek heeft geschreven over glutenvrij leven. “Als ik botten op de grond moet gooien en naar de maan moet kijken om iemand beter te maken, zelfs als ik niet begrijp wat dat betekent, zal ik het doen.”
Net als veel artsen geloofde Lundin dat (fad dieters en bijgelovige eters daargelaten) sommige patiënten een echte tarwegerelateerde kwaal hebben. Zijn groep hielp het idee te ontkrachten dat NCGS louter psychosomatisch was. Ze onderzochten patiënten op ongewone niveaus van psychologische onrust die zich zou kunnen uiten als lichamelijke symptomen. Maar de enquêtes toonden geen verschillen tussen deze patiënten en mensen met coeliakie, rapporteerde het team in 2012. Zoals Lundin het botweg zegt: “We weten dat ze niet gek zijn.”
Toch maakten sceptici zich zorgen dat het veld zich op gluten had gestort met wankel bewijs dat het de boosdoener was. Immers, niemand eet gluten in afzondering. “Als we niet wisten over de specifieke rol van gluten bij coeliakie, zouden we nooit hebben gedacht dat gluten verantwoordelijk waren voor ,” zegt Stefano Guandalini, een pediatrische gastro-enteroloog aan de Universiteit van Chicago Medical Center in Illinois. “Waarom gluten de schuld geven?”
Verdedigers van NCGS erkennen over het algemeen dat andere componenten van tarwe kunnen bijdragen aan de symptomen. In 2012 kwam een groep eiwitten in tarwe, rogge en gerst genaamd amylase trypsine remmers naar voren als een potentiële dader, bijvoorbeeld, nadat een team onder leiding van biochemicus Detlef Schuppan van de Johannes Gutenberg Universiteit Mainz in Duitsland (toen aan de Harvard Medical School in Boston) rapporteerde dat die eiwitten immuuncellen kunnen provoceren.
Tegen de stroom in
Gegevens van de National Health and Nutrition Examination Survey laten zien dat gluten worden vermeden door mensen zonder coeliakie. De diagnoses van coeliakie stegen ook, maar waarschijnlijk niet de werkelijke prevalentie.
J. You/Science
Maar zonder biologische markers om mensen met NCGS te identificeren, hebben onderzoekers vertrouwd op zelfgerapporteerde symptomen gemeten via een “gluten challenge”: Patiënten beoordelen hoe ze zich voelen voor en na het schrappen van gluten. Dan herintroduceren artsen gluten of een placebo – meestal vermomd in niet van echt te onderscheiden pillen of snacks – om te zien of de symptomen weer toenemen.
Alaedini heeft onlangs een meer objectieve set van mogelijke biologische markers gevonden – tot zijn eigen verrassing. “Ik ben hier volledig als scepticus ingestapt,’ zegt hij. In de loop van zijn carrière heeft hij zich toegelegd op het bestuderen van spectrumstoornissen, waarbij uiteenlopende symptomen nog moeten worden verenigd onder een duidelijke biologische oorzaak – en waarover publiekelijk misinformatie in overvloed bestaat. Zijn team publiceerde bijvoorbeeld in 2013 een studie die de populaire suggestie ontkrachtte dat kinderen met autisme veel last zouden hebben van de ziekte van Lyme. “Ik onderzoek wel dat er een leegte is,” zegt hij.
In NCGS zag Alaedini een andere slecht gedefinieerde spectrumstoornis. Hij accepteerde wel dat patiënten zonder coeliakie op de een of andere manier gevoelig zouden kunnen zijn voor tarwe, op basis van verschillende trials die symptomen maten na een geblindeerde uitdaging. Maar hij was niet overtuigd door eerdere studies die beweerden dat NCGS-patiënten meer kans hadden dan andere mensen om bepaalde antilichamen tegen gliadine te hebben. Veel van die studies misten een gezonde controlegroep, zegt hij, en vertrouwden op commerciële antilichaamkits die troebele en inconsistente lezingen gaven.
In 2012 nam hij contact op met onderzoekers van de Universiteit van Bologna in Italië om bloedmonsters te verkrijgen van 80 patiënten die hun team als glutengevoelig had geïdentificeerd op basis van een glutenuitdaging. Hij wilde de monsters testen op tekenen van een unieke immuunrespons – een reeks signaalmoleculen die verschillen van die in het bloed van gezonde vrijwilligers en coeliakiepatiënten. Hij was niet optimistisch. “Ik dacht dat als we iets zouden zien, zoals bij veel spectrumaandoeningen waar ik naar heb gekeken, we kleine verschillen zouden zien.”
De resultaten schokten hem. Vergeleken met zowel gezonde mensen als mensen met coeliakie, hadden deze patiënten significant hogere niveaus van een bepaalde klasse van antilichamen tegen gluten die een kortstondige, systemische immuunrespons suggereren. Dat betekende niet dat gluten zelf de ziekte veroorzaakten, maar de bevinding wees erop dat de barrière van de darmen van deze patiënten defect zou kunnen zijn, waardoor gedeeltelijk verteerde gluten uit de darm kunnen komen en in contact kunnen komen met immuuncellen in het bloed. Andere elementen, zoals bacteriën die immuunreacties veroorzaken, zouden ook kunnen ontsnappen. Het team vond inderdaad verhoogde niveaus van twee eiwitten die wijzen op een ontstekingsreactie op bacteriën. En toen 20 van dezelfde patiënten 6 maanden een glutenvrij dieet volgden, daalden hun bloedwaarden van deze markers.
Voor Alaedini kwam het begin van een mechanisme aan het licht: Een nog niet geïdentificeerd tarwe bestanddeel zorgt ervoor dat het darmslijmvlies meer doorlaatbaar wordt. (Een onevenwicht in de darmmicroben zou een predisponerende factor kunnen zijn.) Bacteriebestanddelen lijken dan langs immuuncellen in het onderliggende darmweefsel te sluipen en hun weg te vinden naar de bloedbaan en de lever, waar ze ontstekingen uitlokken.
“Dit is een echte aandoening, en er kunnen objectieve, biologische markers voor zijn,” zegt Alaedini. “Die studie heeft veel mensen op andere gedachten gebracht, inclusief mijzelf.”
De studie heeft ook indruk gemaakt op Guandalini, die al heel lang sceptisch is over de rol van gluten. Het “opent de weg om eindelijk een identificeerbare marker voor deze aandoening te bereiken,” zegt hij.
Hoewel consumenten zich richten op gluten, zouden andere tarwecomponenten aan de basis van de symptomen kunnen liggen.
Matt Rainey/The New York Times
Anderen zien de immuunresponsverklaring echter als een afleidingsmanoeuvre. Voor hen zijn FODMAPs de boosdoener. De term, bedacht door gastro-enteroloog Peter Gibson van de Monash University in Melbourne, Australië, en zijn team, omvat een smorgasbord van veel voorkomende voedingsmiddelen. Uien en knoflook; peulvruchten; melk en yoghurt; en fruit zoals appels, kersen en mango’s zijn allemaal rijk aan FODMAPs. Tarwe ook: Koolhydraten in tarwe, fructanen genaamd, kunnen verantwoordelijk zijn voor maar liefst de helft van iemands FODMAP inname, schatten diëtisten in Gibson’s groep. Het team ontdekte dat deze verbindingen in de darm fermenteren om symptomen van het prikkelbare darmsyndroom te veroorzaken, zoals buikpijn, een opgeblazen gevoel en winderigheid.
Gibson is al lang sceptisch over studies die gluten bij dergelijke symptomen betrekken, met het argument dat die bevindingen hopeloos worden vertroebeld door het nocebo-effect, waarbij de loutere verwachting van het slikken van het gevreesde ingrediënt de symptomen verergert. Zijn team ontdekte dat de meeste patiënten in een geblindeerde test geen betrouwbaar onderscheid konden maken tussen pure gluten en een placebo. Hij gelooft dat veel mensen zich beter voelen na het elimineren van tarwe, niet omdat ze een of andere ingewikkelde immuunreactie hebben gekalmeerd, maar omdat ze hun inname van FODMAP’s hebben verminderd.
Lundin, die stevig in het kamp van de immuunreacties zat, geloofde niet dat FODMAP’s al zijn patiënten konden verklaren. “Ik wilde aantonen dat Peter ongelijk had,” zegt hij. Tijdens een sabbatical van twee weken in het Monash-lab vond hij een aantal snackrepen op basis van quinoa, ontworpen om de smaak en textuur van ingrediënten te verhullen. “Ik zei: ‘We gaan die mueslirepen nemen en we gaan de perfecte studie doen.'”
Zijn team rekruteerde 59 mensen met een zelf ingesteld glutenvrij dieet en randomiseerde hen om een van de drie niet te onderscheiden snackrepen te ontvangen, die geïsoleerde gluten bevatten, geïsoleerde FODMAP (fructaan), of geen van beide. Nadat ze een week lang dagelijks een van de repen hadden gegeten, meldden ze eventuele symptomen. Daarna wachtten ze tot de symptomen verdwenen waren en begonnen ze met een andere reep tot ze alle drie getest hadden.
Voordat ze de reacties van de patiënten analyseerden, was Lundin ervan overtuigd dat gluten de ergste symptomen zouden veroorzaken. Maar toen de blindering van de studie werd opgeheven, bleken alleen de FODMAP-symptomen de lat voor statistische significantie te passeren. Vierentwintig van de 59 patiënten hadden hun hoogste symptoomscore na een week repen met fructaan. Tweeëntwintig reageerden het best op de placebo, en slechts 13 op gluten, rapporteerden Lundin en zijn medewerkers, onder wie Gibson, afgelopen november in het tijdschrift Gastroenterology. Lundin gelooft nu dat FODMAPs de symptomen verklaren van de meeste tarwe mijdende patiënten. “Mijn belangrijkste reden om die studie te doen was om een goede methode te vinden om glutengevoelige personen te vinden,” zegt hij. “En er waren er geen. En dat was nogal verbazingwekkend.”
Op de Columbia-bijeenkomst gingen Alaedini en Lundin de strijd met elkaar aan in opeenvolgende lezingen getiteld “Het is de Tarwe” en “Het is FODMAPS.” Elk heeft een lijst van kritieken op de studie van de ander. Alaedini beweert dat door het rekruteren van glutenvrije mensen, in plaats van het vinden van patiënten die reageerden op tarwe in een challenge, Lundin waarschijnlijk heeft gefaald om mensen met een echte tarwe gevoeligheid te includeren. Zeer weinig van Lundin’s proefpersonen rapporteerden symptomen buiten de darmen, zoals huiduitslag of vermoeidheid, die zouden kunnen wijzen op een wijdverspreide immuunziekte, aldus Alaedini. En hij merkt op dat de toename van de symptomen van patiënten in reactie op de FODMAP-snacks statistisch nauwelijks significant was.
Lundin, ondertussen, wijst erop dat de patiënten in Alaedini’s studie niet werden onderworpen aan een geblindeerde uitdaging om te controleren of de immuun markers die hij identificeerde echt piekten in reactie op tarwe of gluten. De markers zijn mogelijk niet specifiek voor mensen met een tarwegevoeligheid, zegt Lundin.
Ondanks de tegengestelde titels van hun gesprekken, vinden de twee onderzoekers veel raakvlakken. Alaedini is het ermee eens dat FODMAPs een deel van het tarwe-vermijdend fenomeen verklaren. En Lundin erkent dat een kleine populatie echt een immuunreactie kan hebben op gluten of een ander bestanddeel van tarwe, hoewel hij geen goede manier ziet om hen te vinden.
Na de bijeenkomst verbaasde Elena Verdù, een gastro-enteroloog aan de McMaster University in Hamilton, Canada, zich over de polarisatie van het veld. “Ik begrijp niet waarom er zo’n behoefte is om zo dogmatisch te zijn over ‘het is dit, het is niet dat,'” zegt ze.
Zij maakt zich zorgen dat de wetenschappelijke verwarring scepticisme kweekt ten opzichte van mensen die gluten vermijden om medische redenen. Wanneer ze dineert met coeliakiepatiënten, zegt ze, wachten obers soms op verzoeken om glutenvrij voedsel met grijns en vragen. Ondertussen kan de tegenstrijdige berichten te sturen niet-coeliakie patiënten in een voedsel-vermijdend konijnenhol. “Patiënten zijn gluten eerst te onttrekken, dan lactose, en dan FODMAPs-en dan zijn ze op een echt, echt slecht dieet,” zegt ze.
Maar Verdù gelooft dat zorgvuldig onderzoek uiteindelijk het bijgeloof zal doorbreken. Ze is voorzitter van de North American Society for the Study of Celiac Disease, die dit jaar haar eerste subsidie toekende om niet-celiac tarwegevoeligheid te bestuderen. Ze hoopt dat de zoektocht naar biomarkers zoals die Alaedini heeft voorgesteld, zal aantonen dat binnen de monoliet van het vermijden van gluten meerdere, genuanceerde aandoeningen op de loer liggen. “Het zal moeilijk zijn,” zegt ze, “maar we komen dichterbij.”