Statistische analyse

Studiedata, opzet, steekproefgrootte, in-/uitsluitingscriteria, uitkomsten en comorbiditeiten in beide groepen werden uit alle studies geëxtraheerd (tabellen 2,3). De meta-analyse voor uitkomsten werd uitgevoerd met Revman versie 5.3 (Cochrane, Oxford, UK). De gepoolde random-effects risicoverhoudingen (RR’s) werden berekend met de DerSimonian and Laird methode. Heterogeniteit werd gedefinieerd als het aandeel van de totale variatie tussen de trials dat te wijten is aan onderlinge verschillen in plaats van aan steekproeffouten, en werd beoordeeld met behulp van de Q-statistiek van Cochrane en I^2-waarden (21). Een I^2 waarde van <25% werd als laag beschouwd, terwijl I^2 >75% als hoog werd beschouwd. Publicatiebias is visueel beoordeeld aan de hand van een funnelplot voor ziekenhuissterfte (figuur 2).

Tabel 2 Kenmerken van geïncludeerde studies
Volledige tabel

Tabel 3 Baseline kenmerken van geïncludeerde studies
Volledige tabel

Figuur 2 Funnelplot voor de uitkomst “ziekenhuissterfte”.

Karakteristieken van geïncludeerde studies

ACS, acuut coronair syndroom; MI, myocardinfarct; LBBB, linkerbundeltakblok; RWMA, regionale wandbewegingsafwijkingen; cTnI, cardiaal troponine I; PCI, percutane coronaire interventie; CABG, coronaire bypass grafting.

Basiskenmerken van geïncludeerde studies

MI, myocardinfarct; PCI, percutane coronaire interventie; CABG, coronaire bypass grafting; CKD, chronische nierziekte; CVA, cerebrovasculair accident; COPD, chronisch obstructieve longziekte; CHF, congestief hartfalen.

Funnelplot voor de uitkomst “ziekenhuismortaliteit”.

Resultaten

Studypopulatie

In totaal werden 1.012 artikelen geïdentificeerd bij het literatuuronderzoek, waarvan er 16 werden opgehaald en beoordeeld. In totaal werden 9 publicaties geïdentificeerd voor inclusie (figuur 1). Uitkomsten werden geabstraheerd en meta-analyseerd indien gerapporteerd door minimaal twee studies.

Patiëntkenmerken en presentatie

De geselecteerde studies leverden een totaal van 25.872 patiënten op voor de meta-analyse. Het uiteindelijke cohort voor type 2 MI bestond uit 2683 patiënten (10%). Vergeleken met type 1 MI, waren type 2 MI patiënten ouder (gemiddelde leeftijd 74 jaar voor type 2 vs. 69,82 jaar voor type 1) en vaker vrouw (46% vs. 32,75%, respectievelijk). Meer patiënten met type 2 MI presenteerden zich met atypische symptomen van dyspneu (25% voor type 2 vs. 2,4% voor type 1) en aritmie, en werden vaker gediagnosticeerd met non-ST-elevatie MI (NSTEMI) (70,0% voor type 2 vs. 44,1% voor type 1). Het type 2 MI-cohort bevatte meer diabetespatiënten dan het type 1 MI-cohort (respectievelijk 29,18% vs. 25,61%). De prevalentie van chronische nierziekte was significant hoger bij patiënten met type 2 MI (35% vs. 13,2%). De type 2 MI groep had ook een hogere incidentie van hypertensie in vergelijking met type 1 MI (60,46% vs. 52%). Roken kwam echter meer voor bij patiënten met type 1 MI (54,46%) in vergelijking met type 2 MI (43,7%). Chronologie van congestief hartfalen (CHF) en voorafgaand MI kwamen vaker voor bij type 2 MI in vergelijking met type 1 MI (21% vs. 10% voor CHF) en (36,7% vs. 30% voor voorafgaand MI). Patiënten met type 2 MI hadden een hogere incidentie van cardiovasculaire aandoeningen en andere comorbiditeiten, met name chronisch obstructieve longziekte (COPD) en CVA.

Oorzaken van type 2 MI

De meest voorkomende trigger geassocieerd met type 2 MI was operatieve stress (20%), gevolgd door sepsis (19%), aritmie (18,63%), hartfalen (15%), en anemie (12%). De meest voorkomende geassocieerde aritmie was tachyaritmie, met name atriumfibrilleren. Bij de meerderheid van de patiënten werd meer dan één trigger geïdentificeerd.

In-hospital management

Patiënten met type 2 MI werden minder vaak doorverwezen voor primaire of niet-primaire angiografie. Van de patiënten die coronaire angiografie ondergingen, onderging 13,7% een percutane interventie in het type 2 MI cohort, vergeleken met 64% in type 1. Deze patiënten liepen ook een verhoogd risico op complicaties tijdens PCI en werden met spoed doorgestuurd voor coronaire bypass transplantatie (CABG).

In- en extramurale uitkomst

In bijna alle studies werd mortaliteit gerapporteerd als een belangrijke uitkomst samen met het MACE-percentage, (major adverse cardiac event) dat een samenstelling is van overlijden, herinfarct, CVA of dringende revascularisatie. Drie studies maakten melding van 30-dagen mortaliteit, vijf studies van ziekenhuismortaliteit en vier studies van één-jaars mortaliteit. Twee studies maakten melding van MACE’s op 30 dagen. Het sterftecijfer binnen het ziekenhuis en het sterftecijfer na 30 dagen waren bijna drie keer hoger bij patiënten met type 2 MI in vergelijking met type 1 MI. De één-jaars mortaliteit was significant hoger voor type 2 MI: 27% van deze patiënten overleed aan het eind van één jaar vergeleken met 13% van de type 1 patiënten (P<0.00001) (figuur 5). De 30-daagse MACE’s, inclusief overlijden, re-MI, CVA of dringende revascularisatie waren significant hoger bij patiënten met type 2 MI in vergelijking met type 1 MI (20% vs. 9%, P<0,0001) (figuur 6). Gezien de grote steekproefomvang van de studie “Baron et al.” en de mogelijke bijdrage aan heterogeniteit, werd deze geëxcludeerd en de analyse van de één-jaars mortaliteit herhaald. De resultaten waren nog steeds consistent met een hogere mortaliteit bij type 2 MI (RR =0,41, 95% CI, 0,36-0,47, P<0,00001).

Figuur 3 Forest plot voor uitkomst “In-hospital Mortality”: Samenvattende risicoverhoudingen, 95% betrouwbaarheidsintervallen.

Figuur 4 Forest plot voor uitkomst “30-dagen mortaliteit”: Samenvatting risicoverhoudingen, 95% betrouwbaarheidsintervallen.

Figuur 5 Forest plot voor uitkomst “Eén-jaars sterfte”: Samenvattende risicoverhoudingen, 95%-betrouwbaarheidsintervallen.

Figuur 6 Forest plot voor uitkomst “30 dagen MACE”: Samenvattende risicoverhoudingen, 95%-betrouwbaarheidsintervallen. MACE: major adverse cardiac events.

Discussie

De medische literatuur bevat veel argumenten over de diagnose en de implicaties van type 2 MI en de terminologie is nog steeds een punt van discussie onder veel clinici wereldwijd. De meting van troponine is een aantrekkelijke test om vast te stellen of een patiënt een MI heeft gehad; het wijdverbreide gebruik van coronaire angiografie heeft echter aangetoond dat veel patiënten met een verhoogd troponine geen bewijs hebben van een plaque-ruptuur of erosie van de intima met daaropvolgende trombusvorming in de kransslagaders. In het consensusdocument van de derde universele definitie van MI wordt type 2 MI gedefinieerd als een aandoening waarbij een verstoring van het evenwicht tussen vraag en aanbod leidt tot myocardschade met necrose die niet wordt veroorzaakt door acuut coronair syndroom, met inbegrip van aritmieën, aortadissectie, ernstige aortaklepaandoening, hypertrofische cardiomyopathie, shock, ademhalingsstilstand, ernstige bloedarmoede, hypertensie met of zonder linkerventrikelhypertrofie, coronaire spasmen, coronaire embolie of vasculitis, of coronaire endotheeldisfunctie zonder CAD (22). Hoewel meerdere studies een verhoogde mortaliteit met type 2 MI hebben aangetoond, is er nog steeds geen duidelijkheid in de richtlijnen voor het management. De werkelijke incidentie van type 2 MI is onbekend, deels vanwege de vage diagnostische criteria die leiden tot de terughoudendheid van artsen bij de toepassing ervan in de klinische praktijk, waardoor het moeilijk is prospectieve trials uit te voeren, en het huidige ICD coderingssysteem type 2 MI niet herkent.

De resultaten van de huidige meta-analyse met gegevens afkomstig van observationele studies tonen voor type-2 MI het volgende aan: (I) de mortaliteit op korte en middellange termijn is drie keer zo hoog als voor type-1 MI; (II) de patiënten zijn over het algemeen ouder, zijn vaker vrouw, en hebben een hogere prevalentie van cardiale en niet-cardiale comorbiditeiten; (III) het presenteert zich vaker met atypische symptomen en NSTEMI; en (IV) percutane coronaire interventies worden minder vaak uitgevoerd bij type-2 MI patiënten in vergelijking met die met type-1 MI.

In onze meta-analyse waren de basiskenmerken opmerkelijk verschillend in het type-2 MI cohort vergeleken met type-1. De type-2 MI patiënten waren aanzienlijk ouder en waren vaker vrouw. Zij hadden ook een hogere prevalentie van de traditionele coronaire risicofactoren diabetes mellitus, hypertensie, hyperlipidemie, en andere comorbiditeiten, waaronder COPD, perifere vaatziekten, chronische nierziekten. Roken kwam echter meer voor bij de type 1 MI patiënten. De associatie van comorbiditeiten waargenomen in onze studie is vergelijkbaar met die gezien in een studie van Gupta et al., waarin vergelijkbare klinische variabelen van gevorderde leeftijd, slechte functionele status, en nierfalen werden geassocieerd met type-2 MI tijdens de postoperatieve periode (23).

Uw studie vond dat operatieve stress de meest voorkomende trigger was van type-2 MI. Het werd gevolgd door sepsis, tachyaritmie, vooral atriumfibrilleren, hartfalen, en anemie. Dit is een nieuwe bevinding die verschilt van die van Javed et al. en Haddad et al. waar sepsis de meest voorkomende trigger was. Een verhoging van troponine I kan optreden na een niet-cardiale operatie bij patiënten zonder CAD (24). In een studie van Gualandro et al. (25), had bijna 50% van de patiënten met postoperatief acuut coronair syndroom geen bewijs van plaque ruptuur. In een andere studie van Sametz et al. (26), waren perioperatieve catecholamine veranderingen en hypercoagulabele status aanwezig. In een recente case-serie hadden 10 van de 17 patiënten met sepsis en type-2 MI geen coronaire hartziekte (27). Dit resultaat ondersteunt de hypothese dat andere mechanismen een rol spelen in de waargenomen myocardiale schade. Van de ontstekingsmarkers tumornecrosefactor-alfa (TNF-α) en interleukine-1 (IL-1), die vrijkomen bij acute ziekte, is bekend dat zij myocardiale depressie veroorzaken en de afgifte van troponine zouden kunnen verklaren (28). Ontstekingsmediatoren verhogen waarschijnlijk de permeabiliteit van de endotheliale monolaag voor macromoleculen, wat resulteert in troponine lekkage en bijdraagt aan microvasculaire disfunctie.

PCI’s worden minder vaak toegepast bij patiënten met type-2 MI. Mogelijke redenen hiervoor zijn de tijd die nodig is voor de behandeling van onderliggende mechanismen zoals sepsis, grote variatie in klinische praktijken als gevolg van een gebrek aan richtlijnen, een conservatieve aanpak van de behandelend arts als gevolg van meerdere coëxistente comorbiditeiten, of de aanwezigheid van potentiële contra-indicaties voor anticoagulatie. Aangezien type-2 MI-patiënten een hoge cardiovasculaire risicoscore hebben, is het noodzakelijk om de subset van patiënten te herkennen, zoals die met een MI in de postoperatieve periode, bij wie invasieve therapeutische strategieën zouden kunnen worden toegepast (29-32).

In de huidige meta-analyse waren de ziekenhuis- en 30-dagen mortaliteit driemaal hoger bij type-2 MI-patiënten in vergelijking met type-1. De 30-dagen mortaliteit van 17,6% was iets hoger dan die gerapporteerd door Devereaux et al.; dit verschil kan te wijten zijn aan het feit dat alleen perioperatieve MI-patiënten werden geïncludeerd in de laatstgenoemde studie. De één-jaars mortaliteit was ook significant hoger bij type-2 MI patiënten, waarschijnlijk omdat deze patiënten zieker zijn en meer comorbiditeit hebben.

Een recente studie evalueerde de concordantie tussen type-1 en type-2 MI’s volgens het Universal Definition of MI classificatiesysteem en ICD-9 codering voor de diagnose van MI en vond dat ICD-9 gecodeerde MI’s slechts een klein percentage van de gerandomiseerde MI’s vertegenwoordigden, voornamelijk door gebrek aan codering voor type-2 (33). Evenzo vergeleken Lofthus et al. retrospectief elk ziekenhuiscontact met een uiteindelijke primaire diagnose van een acuut MI in twee ziekenhuizen gedurende een jaar, en beoordeelden elk contact volgens de Universele Definitie van MI. Zij vonden dat bijna 25% van de patiënten met een primaire gecodeerde diagnose van acuut MI geen type 1 MI had. Deze observaties ondersteunen de behoefte aan duidelijke diagnostische criteria en richtlijnen voor de behandeling van type 2 MI. Aangezien de WHO het ICD coderingssysteem onderschrijft als het standaard diagnostisch instrument voor epidemiologie, gezondheidsmanagement en klinische doeleinden, is de opname van type-2 MI in het ICD-10 coderingssysteem noodzakelijk (34). Zowel de ACC als de AHA hebben ICD-10-CM (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10th revision, Clinical Modification) codes aangevraagd voor specifieke MI subtypes om het klinische MI profiel te globaliseren, specifiek voor type-2 (35). De toevoeging van type-2 MI in toekomstige ICD codes zou onderzoek mogelijk maken gericht op epidemiologie, management, en uitkomsten met behulp van de beschikbare databases.

Onze studie had verschillende beperkingen. De geïncludeerde studies waren observationele studies, en propensity matching was slechts in een paar van hen beschikbaar. Er waren ook verschillende aantallen patiënten in elke groep in de verschillende trials. Patiënten buiten de coronaire zorgafdelingen werden niet geïncludeerd, en dit zou de mortaliteitscijfers kunnen hebben beïnvloed. Het beperkte aantal type-2 MI patiënten beperkt ook de power van deze studie, en de behandelingsstrategieën voor type-2 MI patiënten waren ter discretie van de behandelende artsen, wat een bron van selectie bias kan zijn.

Conclusies

Type-2 MI is een frequente entiteit en in vergelijking met type-1 MI, komt het vaker voor bij vrouwen, oudere individuen, en bij patiënten met meerdere comorbiditeiten. Het heeft ook de neiging te resulteren in een hoger sterftecijfer. Invasieve behandelingsstrategieën worden minder vaak toegepast voor type-2 MI, en deze patiënten worden vaak verstoken van richtlijn-gerichte medische therapie. Gezien de complexiteit van MI patiënten en de onvoldoende gegevens over type-2 MI, is de opname van type-2 MI in de ICD-10 codes gerechtvaardigd om onderzoek mogelijk te maken gericht op de epidemiologie, het management en de uitkomsten.

Acknowledgements

None.

Footnote

Conflicts of Interest: The authors have no conflicts of interest to declare.

1. Thygesen K, Alpert JS, White HD. Universele definitie van myocardinfarct. Eur Heart J 2007;28:2525-38.
2. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, et al. Third universal definition of myocardial infarction. Glob Heart 2012;7:275-95.
3. Alpert JS, Thygesen KA, White HD, et al. Diagnostic and therapeutic implications of type 2 myocardial infarction: review and commentary. Am J Med 2014;127:105-8.
4. Melberg T, Burman R, Dickstein K. The impact of the 2007 ESC-ACC-AHA-WHF Universal definition on the incidence and classification of acute myocardial infarction: a retrospective cohort study. Int J Cardiol 2010;139:228-33.
5. Javed U, Aftab W, Ambrose JA, et al. Frequentie van verhoogd troponine I en diagnose van acuut myocardinfarct. Am J Cardiol 2009;104:9-13.
6. Saaby L, Poulsen TS, Hosbond S, et al. Classification of myocardial infarction: frequency and features of type 2 myocardial infarction. Am J Med 2013;126:789-97.
7. Gonzalez MA, Eilen DJ, Marzouq RA, et al. De universele classificatie is een onafhankelijke voorspeller van langetermijnuitkomsten bij acuut myocardinfarct. Cardiovasc Revasc Med 2011;12:35-40.
8. Saaby L, Poulsen TS, Diederichsen AC, et al. Mortality rate in type 2 myocardial infarction: observations from an unselected hospital cohort. Am J Med 2014;127:295-302.
9. Sandoval Y, Smith SW, Apple FS. Type 2 myocardinfarct: the next frontier. Am J Med 2014;127:e19.
10. Bonaca MP, Wiviott SD, Braunwald E, et al. American College of Cardiology/American Heart Association/European Society of Cardiology/World Heart Federation universal definition of myocardial infarction classificatiesysteem en het risico op cardiovasculair overlijden: observaties uit de TRITON-TIMI 38 trial (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38). Circulation 2012;125:577-83.
11. López-Cuenca A, Gomez-Molina M, Flores-Blanco PJ, et al. Comparison between type-2 and type-1 myocardial infarction: clinical features, treatment strategies and outcomes. J Geriatr Cardiol 2016;13:15-22.
12. Baron T, Hambraeus K, Sundstrom J, et al. Type 2 myocardinfarct in de klinische praktijk. Heart 2015;101:101-6.
13. Stein GY, Herscovici G, Korenfeld R, et al. Type-II myocardinfarct–patient characteristics, management and outcomes. PLoS One 2014;9:e84285.
14. Landes U, Bental T, Orvin K, et al. Type 2 myocardinfarct: Een beschrijvende analyse en vergelijking met type 1 myocardinfarct. J Cardiol 2016;67:51-6.
15. El-haddad H RE, Swett K. prognostische implicaties van type 2 myocardinfarcten. world J cardiovasc Dis 2012;237-41.
16. Shah AS, McAllister DA, Mills R, et al. Sensitive troponin assay and the classification of myocardial infarction. Am J Med 2015;128:493-501.e3.
17. Higgins J GS. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. The Cochrane Collaboration. 2008.
18. Moher D CD, Eastwood S. Improving the quality of reports of meta-analyses of randomised controlled trials: the QUOROM statement. Quality of Reporting of Meta-analyses. Lancet 1999;354:1896-900.
19. Moher D LA, Tetzlaff J. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: de PRISMA-verklaring. J Clin Epidemiol 2009;62:1006-12.
20. Stang A. Critical evaluation of the Newcastle-Ottawa scale for the assessment of the quality of nonrandomized studies in meta-analyses. Eur J Epidemiol 2010;25:603-5.
21. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, et al. Measuring inconsistency in meta-analyses. Bmj 2003;327:557-60.
22. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, et al. Third universal definition of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2012;60:1581-98.
23. Gupta PK, Gupta H, Sundaram A, et al. Development and validation of a risk calculator for prediction of cardiac risk after surgery. Circulation 2011;124:381-7.
24. Kim M, Son M, Lee DH, et al. Troponine-I Level After Major Noncardiac Surgery and Its Association With Long-Term Mortality. Int Heart J 2016;57:278-84.
25. Gualandro DM, Campos CA, Calderaro D, et al. Coronaire plaque ruptuur bij patiënten met myocardinfarct na niet-cardiale chirurgie: frequent en gevaarlijk. Atherosclerosis 2012;222:191-5.
26. Sametz W, Metzler H, Gries M, et al. Perioperative catecholamine changes in cardiac risk patients. Eur J Clin Invest 1999;29:582-7.
27. Ammann P, Fehr T, Minder EI, et al. Elevation of troponin I in sepsis and septic shock. Intensive Care Med 2001;27:965-9.
28. Kumar A, Thota V, Dee L, et al. Tumor necrosis factor alpha en interleukine 1beta zijn verantwoordelijk voor in vitro myocardiale celdepressie geïnduceerd door humaan septische shock serum. J Exp Med 1996;183:949-58.
29. Devereaux PJ, Xavier D, Pogue J, et al. Characteristics and short-term prognosis of perioperative myocardial infarction in patients undergoing noncardiac surgery: a cohort study. Ann Intern Med 2011;154:523-8.
30. de Araújo Gonçalves P, Ferreira J, Aguiar C, et al. TIMI, PURSUIT, and GRACE risk scores: sustained prognostic value and interaction with revascularization in NSTE-ACS. Eur Heart J 2005;26:865-72.
31. Banihashemi B, Goodman SG, Yan RT, et al. Underutilization of clopidogrel and glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in non-ST-elevation acute coronary syndrome patients: the Canadian global registry of acute coronary events (GRACE) experience. Am Heart J 2009;158:917-24.
32. Fox KA, Anderson FA Jr, Dabbous OH, et al. Intervention in acute coronary syndromes: do patients under interventie on the basis of their risk characteristics? De Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Heart 2007;93:177-82.
33. Díaz-Garzón J, Sandoval Y, Smith SW, et al. Discordance between ICD-Coded Myocardial Infarction and Diagnosis according to the Universal Definition of Myocardial Infarction. Clin Chem 2017;63:415-9.
34. Mendis S, Thygesen K, Kuulasmaa K, et al. World Health Organization definition of myocardial infarction: 2008-09 revision. Int J Epidemiol 2011;40:139-46.
35. Vergadering van het Comité voor coördinatie en onderhoud. CDC. ICD-10; 2016 maart 9-10.