Toen 2017 ten einde liep, had Lacy Gulley genoeg om naar uit te kijken in het nieuwe jaar. De 31-jarige uit Athens, Georgia, was onlangs verloofd met haar vriend Jay, en ze waren druk bezig met het plannen van hun bruiloft in maart 2018. Alles ging goed – totdat wat ze veronderstelde dat een goedaardige knobbel in haar borst was, een agressieve vorm van borstkanker bleek te zijn.

Over de zomer had Gulley een harde knobbel in haar rechterborst opgemerkt. Omdat ze in het verleden fibroadenomen – goedaardige, niet-kankerachtige borstletsels – had gehad, negeerde ze die meestal. Tijdens Gulley’s jaarlijkse gynaecologische onderzoek in november leek zelfs haar arts niet al te bezorgd, maar vroeg haar om het de komende weken in de gaten te houden. Toen de knobbel in december nog niet was verdwenen, plande Gulley een mammogram en een echo.

“Hoewel ik de diagnose pas in januari 2018 officieel kreeg, waren ze er al 100% zeker van dat het kanker was,” zegt Gulley, nu 33. “Ik heb geen enkele familiegeschiedenis van borstkanker, en ik dacht op dat moment dat borstkanker altijd erfelijk was, dus het was erg schokkend. Dat nieuws krijgen is echt overweldigend, en ik had geen idee wat me te wachten stond.”

Omwille van haar jonge leeftijd wilden haar artsen meteen met de behandeling beginnen. Ze namen drie biopsieën, waaruit een subtype borstkanker bleek dat bekend staat als HER2-positief. Vrouwen met HER2-positieve borstkanker hebben tumoren met hogere niveaus van een groeibevorderend eiwit genaamd HER2, wat staat voor “menselijke epidermale groeifactor receptor 2.” Als gevolg hiervan groeien en verspreiden deze kankers zich agressiever dan andere soorten borstkanker. Ongeveer één op de vijf borstkankers heeft extra kopieën van het HER2-gen (bekend als genamplificatie), wat leidt tot een overexpressie (hoge niveaus) van het HER2-eiwit.

Jennifer Campisano kreeg de diagnose HER2-positieve borstkanker in 2011, ook op jonge leeftijd. HER2-positieve status komt vaker voor bij jongere patiënten met borstkanker, met een mutatie-incidentie van 29,9% bij patiënten in de leeftijd van 15 tot 29 en 25,5% in de leeftijd van 30 tot 39. Toen Campisano 32 was, kregen zij en haar man, Chris, hun eerste kind, een jongen genaamd Quinn. Toen hij net 3 1/2 maand oud was, merkte Campisano een knobbel ter grootte van een walnoot in haar rechterborst.

Nadat twee OB-GYNs haar vertelden dat het waarschijnlijk niets was, ging ze uiteindelijk naar een chirurg die haar meteen naar de afdeling radiologie stuurde voor een mammogram en een echografie.

“In mijn hoofd dacht ik nog steeds niet aan kanker, maar de radioloog vertelde me: ‘Ik ben er 99% zeker van dat dit kanker is,'” zegt Campisano, die in Phoenix woont. “Na de biopsieën belden ze me en bevestigden dat het HER2-positieve borstkanker was. Het was zwaar. Ik moest mijn zoon ’s nachts spenen, wat echt pijnlijk was.”

Gelukkig is het behandelingslandschap voor dit type ziekte in de afgelopen twee decennia aanzienlijk geëvolueerd, met de ontwikkeling van medicijnen die zich richten op het HER2-eiwit. Zelfs vandaag de dag blijven er behandelingsmogelijkheden ontstaan voor patiënten zoals Campisano en Gulley, die beiden nieuwere middelen kregen als onderdeel van hun regimes voor ziekte in een vroeger stadium en nog steeds kankervrij zijn.

“In het verleden stond HER2-positieve borstkanker bekend als een agressievere ziekte met een slechtere prognose dan HER2-negatieve borstkanker,” zegt Dr. Janice Lu, klinisch hoogleraar geneeskunde aan het Norris Comprehensive Cancer Center van de Universiteit van Zuid-Californië. “Maar met de ontwikkeling en goedkeuring van vijf geneesmiddelen die zich specifiek richten op HER2, is HER2-positief zijn niet langer slechter voor patiënten dan HER2-negatief zijn.”

In klinische proeven testen onderzoekers verschillende andere middelen voor HER2-positieve borstkanker met een hoge waarschijnlijkheid van goedkeuring door de Food and Drug Administration (FDA). Ze zijn vooral gericht op de behandeling van patiënten in de metastatische setting, wat betekent dat de ziekte zich buiten de borst heeft verspreid, en degenen van wie de ziekte resistent is tegen meer algemeen gebruikte geneesmiddelen.

EEN GROOT TOOLBOX VAN BEHANDELINGEN

In 1987 ontdekte oncoloog Dr. Dennis Slamon van UCLA dat het HER2-eiwit in hoge mate aanwezig was in bepaalde borstkankers. Het eiwit wordt ook gevonden op het oppervlak van normale borstcellen, maar sommige borstkankercellen hebben 40 tot 100 keer meer HER2, wat de tumorcellen stimuleert om zich te delen en te groeien. Deze overexpressie van HER2, die bekend werd als “HER2-positiviteit”, werd in verband gebracht met een grotere kans op uitzaaiingen en terugval bij patiënten, samen met een afname van de totale overleving, of de lengte van het leven gemeten vanaf het begin van de behandeling.

Na deze ontdekking hadden Slamon en zijn collega’s een nieuw idee: Wat als de activiteit van HER2 proteïne geblokkeerd zou kunnen worden? Zou dat, in theorie, de agressieve groei van de kankercellen niet moeten stoppen? Deze gedachtengang leidde in 1998 tot de baanbrekende ontwikkeling en de snelle goedkeuring van de FDA van het eerste medicijn tegen HER2. Het was zelfs het eerste geneesmiddel dat zich richtte op een eiwit dat bijdraagt aan de ontwikkeling en groei van welke vorm van kanker dan ook: Herceptin (trastuzumab).

Herceptin is een monoklonaal “gehumaniseerd” antilichaam, een in het laboratorium gemaakte molecule die zich aan kankercellen hecht, de groeifactorfunctie van HER2 remt en de aanval van het immuunsysteem aantrekt. In een klinische studie van fase 3 werd de toevoeging van Herceptin aan chemotherapie geassocieerd met meer reacties, een langere tijd tot de kanker progressie vertoonde en een betere overleving bij patiënten met gemetastaseerde HER2-positieve borstkanker in vergelijking met chemotherapie alleen. In 2006 werd het goedgekeurd met chemotherapie voor gebruik na de operatie, om te helpen recidief te voorkomen, bij HER2-positieve borstkankers in een vroeger stadium.

Herceptin wordt over het algemeen goed verdragen en veroorzaakt milde tot matige bijwerkingen zoals spierpijn, duizeligheid, hoofdpijn, koorts/ rillingen en loopneus. Het komt echter met een klein risico van cardiotoxiciteit – vooral voor vrouwen die ook werden behandeld met anthracycline chemo-therapie – die zich meestal manifesteert als hartdysfunctie, voornamelijk een aandoening die bekend staat als cardiomyopathie, die kan leiden tot congestief hartfalen.

“We krijgen langetermijngegevens over de resultaten met trastuzumab na de goedkeuring door de FDA meer dan 20 jaar geleden, en vandaag als vrouwen worden gediagnosticeerd met HER2-positieve borstkanker, kunnen we hen vertellen dat hun prognose net zo goed is als die met HER2-negatieve ziekte,” zegt Dr. Sara Hurvitz, een medisch oncoloog aan de UCLA. “Hoewel trastuzumab het speelveld heeft geëgaliseerd, is het nog lang geen genezing voor 100% van de patiënten. Voor kanker in een vroeg stadium die terugkeert als uitgezaaide ziekte, kan trastuzumab de resultaten verbeteren en patiënten helpen om met de ziekte te leven, maar het geneest niet, voor het grootste deel.”

Meer recent hebben patiënten ook baat gehad bij een nieuwere HER2-gerichte therapie genaamd Perjeta (pertuzumab), die in 2012 werd goedgekeurd. Perjeta is vergelijkbaar met Herceptin en is een monoklonaal antilichaam dat zich hecht aan HER2-receptoren op het oppervlak van borstkankercellen en voorkomt dat ze groeisignalen ontvangen. Het richt zich op een ander gebied op de HER2-receptor dan Herceptin, wat betekent dat het kan fungeren als een aanvullende behandeling of als een alternatieve therapie voor ziekte die resistent is tegen Herceptin.

Dit medicijn wordt gebruikt in zowel een vroeger stadium als bij uitgezaaide HER2-positieve borstkankers.

Voor vrouwen met HER2-positieve borstkanker in een vroeg stadium is de standaardbehandeling momenteel chemotherapie plus Herceptin. Typische chemotherapieregimes zijn AC-TH, of Adriamycine (doxorubicine) en Cytoxan (cyclofosfamide), gevolgd door een taxaan dat gelijktijdig met Herceptin wordt gegeven. Onlangs is het gebruikelijker geworden om TCHP te gebruiken, dat docetaxel en carboplatine omvat die gelijktijdig met Herceptin en Perjeta worden gegeven.

Dit minimaliseert de cardiale risico’s die gepaard gaan met Adriamcyin samen met Herceptin. Patiënten met een van beide behandelingen eindigen met Herceptin (en Perjeta indien gebruikt met chemotherapie) na het voltooien van het chemotherapiegedeelte, zodat een volledig jaar antilichaamtherapie wordt gegeven.

In de metastatische setting is de standaardzorg voor de initiële behandeling een combinatie van Herceptin, chemotherapie en Perjeta. Studies hebben aangetoond dat 15% tot 25% van de patiënten met HER2-positieve borstkanker in een vroeg stadium uiteindelijk een metastatisch recidief krijgt na de initiële behandeling. Dan is de prognose slecht, waarbij de meeste recidieven ongeneeslijke uitgezaaide ziekte betreffen, hoewel sommige patiënten vele jaren kunnen overleven met hun kanker onder controle met verschillende beschikbare medicijnen.

“In de metastatische setting genezen we niet de overgrote meerderheid van patiënten met HER2-positieve ziekte, en resistentie komt voor,” zegt Dr. Sara Tolaney, associate director van het Susan F. Smith Center for Women’s Cancers aan het Dana-Farber Cancer Institute in Boston. “Maar patiënten blijven langer leven omdat ze van de ene behandeling naar de volgende kunnen gaan. Er zijn nu meerdere opties om naartoe te gaan als resistentie zich ontwikkelt, en er zijn ook slimme manieren om resistentie te overwinnen.”

In 2012 begon Campisano met het TCH-regime, samen met chirurgie en bestralingstherapie. Toen het erop leek dat haar kanker terugkeerde, gaven haar artsen haar onlangs goedgekeurde Perjeta, samen met Herceptin en chemotherapie. Minder dan een week na haar huwelijk in 2018, werd Gulley ook behandeld met Perjeta in combinatie met het AC-TH-regime na haar mastectomie. Het middel was al meer dan vijf jaar goedgekeurd voor de behandeling van zowel uitgezaaide HER2-positieve borstkanker als ziekte in een vroeg stadium voorafgaand aan een operatie, en in 2017 won het goedkeuring om te worden gegeven na een operatie voor ziekte in een vroeg stadium.

“Ik was een jaar bezig met Perjeta, en mijn artsen waarschuwden me dat diarree een veel voorkomende bijwerking zou zijn,” zegt Gulley. “Ik merkte dat zeker in het begin van de behandeling, maar mijn lichaam raakte eraan gewend, denk ik, want aan het eind van het jaar was ik er niet zo erg aan toe. Ik gebruikte Imodium en dat soort dingen om het te bestrijden.”

Met de combinatie van Perjeta en Herceptin ervoer Campisano zeer milde bijwerkingen – jeukende huid en een loopneus – maar ze waren niets vergeleken met hoe ze zich voelde tijdens chemotherapie. Helaas toonden haar scans na haar eerste behandeling nog steeds wat op kanker leek, dus begon ze met Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine, ook bekend als T-DM1).

Kadcyla is een type antilichaam-drug conjugaat, een opkomende klasse van middelen die bestaat uit een antilichaam gekoppeld aan een zeer krachtig antikankermedicijn. Ze combineren het warmtezoekend vermogen van doelgerichte therapie met de kankerdodende kracht van chemotherapie. In 2013 werd Kadcyla goedgekeurd voor patiënten met uitgezaaide HER2-positieve borstkanker die eerder werden behandeld met Herceptin en taxanen. Eerder dit jaar werd het goedgekeurd voor gebruik in de adjuvante (postoperatieve) setting voor ziekte in een vroeg stadium. Veel voorkomende bijwerkingen zijn vermoeidheid, misselijkheid, bot- en gewrichtspijn, spierpijn en constipatie.

In de fase 3-studie KATHERINE verminderde Kadcyla, gegeven na chirurgie, het risico van invasieve borstkankerrecidief of overlijden door welke oorzaak dan ook aanzienlijk met 50% in vergelijking met Herceptin bij patiënten die restziekte hadden na neoadjuvante (pre-chirurgische) therapie. Uit een analyse bleek dat van de 1.486 patiënten in het onderzoek, 165 in de Herceptin-groep en 91 in de Kadcyla-groep invasieve ziekte hadden doorgemaakt of waren overleden. Bovendien was na drie jaar 88,3% van degenen die Kadcyla namen versus 77% van degenen die Herceptin namen, vrij van invasieve ziekte.

Campisano nam Kadcyla gedurende bijna drie jaar. In 2016 bleek uit een longbiopsie dat wat kanker in haar longen leek te zijn, eigenlijk een auto-immuunziekte was die op scans kanker kan nabootsen. Ze werd van de behandeling gehaald en uiteindelijk kankervrij getest. Zelfs als ze T-DM1 niet nodig had, verwijst ze ernaar als “een wondermiddel.”

Een andere optie in zowel een vroeg stadium als bij uitgezaaide HER2-positieve borstkanker is Nerlynx (neratinib). In een vroeg stadium van de ziekte is het geneesmiddel goedgekeurd voor verlengde postoperatieve therapie na chemotherapie en Herceptin om het risico van terugkeer te verminderen. Nerlynx is een kinaseremmer, die enzymen blokkeert die de celgroei bevorderen. In het bijzonder remt het de activiteit van HER2 en andere enzymen in zijn familie. In een klinische studie van fase 3 ondervond 94% van degenen die Nerlynx innamen geen ziekteprogressie gedurende twee jaar, tegenover 91% in een placebogroep. Veel voorkomende bijwerkingen waren diarree, braken en misselijkheid.

De resultaten van een recentere fase 2-studie toonden aan dat het combineren van Nerlynx met een chemotherapiemedicijn genaamd capecitabine effect heeft op patiënten met HER2-positieve borstkanker die hersenmetastasen hebben.

“Neratinib is opmerkelijk omdat het activiteit heeft bij HER2-positieve hersenmetastasen, die voorkomen bij ongeveer 50% van de patiënten met uitgezaaide ziekte,” zegt Tolaney. “Het heeft al FDA-goedkeuring in de adjuvante setting voor patiënten die een jaar trastuzumab hebben voltooid, en het zal waarschijnlijk in de nabije toekomst goedkeuring krijgen voor de metastatische setting op basis van de resultaten van de proef.”

Tot slot werd de kinaseremmer Tykerb (lapatinib) in 2007 goedgekeurd voor de eerstelijnsbehandeling van HER2-positieve uitgezaaide borstkanker, eerst met de chemotherapie Xeloda (capecitabine) en later met het hormoonblokkerende geneesmiddel letrozol voor postmenopauzale vrouwen met hormoongedreven borstkanker die de HER2-receptor tot overexpressie brengt. Een studie uit 2009 toonde aan dat de toevoeging van Tykerb gepaard ging met een toename van 5,2 maanden in de mediane tijd zonder ziekteprogressie in vergelijking met het gebruik van alleen letrozol (8,2 maanden met de combinatie van geneesmiddelen versus 3,0 maanden met alleen letrozol).

NIEUWE DRUGS HOUDEN BELOFTE

“Patiënten hebben veel opties, en er zijn meerdere nieuwe therapieën in klinische proeven, waarvan sommige zeer veelbelovend zijn,” zegt Hurvitz. “Drie in het bijzonder verdienen vermelding: tucatinib, een pil die veiliger lijkt te zijn dan neratinib en lapatinib omdat het niet zoveel diarree veroorzaakt; DS-8201, een ander antilichaam-drug conjugaat met een andere chemo payload dan Kadcyla; en margetuximab, dat vergelijkbaar is met trastuzumab.”

Alledrie de onderzoeksmiddelen hebben een enorme belofte laten zien in het bestrijden van HER2-positieve ziekte en zullen naar verwachting in de nabije toekomst goedkeuring van de FDA krijgen. De HER2CLIMB-studie onderzoekt momenteel tucatinib, een HER2-specifieke tyrosinekinaseremmer, met Herceptin en

capecitabine bij patiënten met uitgezaaide HER2-positieve borstkanker. Het middel dringt beter door de bloed-hersenbarrière dan antilichaammedicijnen zoals Herceptin en Perjeta en toonde een hersenspecifieke respons aan bij vijf van 12 patiënten met hersenmetastasen. Hurvitz verwacht dat tucatinib

binnen de komende zes tot 12 maanden goedkeuring van de FDA zal krijgen.

DS-8201 (trastuzumab deruxtecan) koppelt Herceptin aan een chemotherapeutisch geneesmiddel – een topoisomeraseremmer genaamd deruxtecan, die de DNA-replicatie in kankercellen onderbreekt en specifieker naar HER2-positieve cellen wordt “geleid” terwijl normale cellen grotendeels worden gespaard.

De FDA heeft dit experimentele antilichaam-drugconjugaat de status van doorbraaktherapie toegekend, waardoor de ontwikkeling en beoordeling ervan worden versneld, als een potentiële behandeling voor patiënten met HER2-positieve, lokaal gevorderde of uitgezaaide borstkanker die eerder zijn behandeld met Herceptin en Perjeta en ziekteprogressie hebben na T-DM1. In een fase 1-studie zag 54,5% van de HER2-positieve vrouwen die werden behandeld met DS-8201 hun kanker reageren op het geneesmiddel.

“DS8201 is een opkomend geneesmiddel waar iedereen erg enthousiast over is. Het levert een andere lading aan de kankercel dan TDM-1 en maakt ook op unieke wijze het bystander-effect mogelijk,” zei Tolaney. “Dit betekent dat een deel van het geneesmiddel dat een kankercel binnendringt, door zijn celmembraan kan overgaan naar naburige kankercellen, die ze dan doden.”

Een meer recent bestudeerd monoklonaal antilichaam, margetuximab, is beschreven als een geoptimaliseerde versie van Herceptin. Een deel van het antilichaam werd gemodificeerd om het immuunsysteem beter te betrekken bij de bestrijding van de ziekte. In de fase 3 SOPHIA-studie hadden patiënten met uitgezaaide HER2-positieve borstkanker die het onderzoeksgeneesmiddel met chemotherapie gebruikten, een mediane progressievrije overleving van 5,8 maanden, vergeleken met 4,9 maanden voor degenen die werden behandeld met Herceptin en chemotherapie.

“Deze nieuwe geneesmiddelen zijn rijzende sterren in de metastatische setting, en veel andere middelen worden momenteel getest,” zegt Lu. “Patiënten met HER2-positieve borstkanker moeten met hun artsen bespreken wat de standaardbehandeling is, wat de volgende stappen voor behandeling zijn, welke klinische onderzoeken mogelijk beschikbaar zijn en, natuurlijk, wat de mogelijke bijwerkingen zijn.”

Hoewel ze zich blijven aanpassen aan een nieuw normaal leven na kanker, zijn Gulley en Campisano dankbaar dat ze kankervrij zijn en hoopvol over de groeiende beschikbaarheid van behandelingsopties voor hun ziekte. Gulley onderging in februari van dit jaar een mastectomie aan de linkerkant, nadat een mammogram verkalkingen in haar resterende borst aan het licht had gebracht. Ze kwam ook in een chemische menopauze op 33-jarige leeftijd, wat betekent opvliegers, nachtelijk zweten en vermoeidheid.

“Na mijn bruiloft, in plaats van op huwelijksreis te gaan, begon ik met mijn chemotherapie. Dit is allemaal zo’n wervelwind geweest,” zei Gulley. “Pas getrouwd zijn, het is echt moeilijk. De menopauze heeft een hoop nare bijwerkingen, seksueel en anderszins. De angst voor terugkeer is er ook altijd, maar ik ben zo dankbaar voor de twee medicijnen die beschikbaar waren om mij te behandelen.”

Campisano ging ook door een vervroegde menopauze, veroorzaakt door chemotherapie. Ze kwam uiteindelijk uit die menopauze en werd, verrassend genoeg, zwanger van haar tweede kind. Maar de chaos van het krijgen van een pasgeborene, dan een kankerdiagnose en -behandeling, gevolgd door nog een baby, maakte haar lichamelijk en geestelijk uitgeput.

“Ik denk niet dat ik in het begin tijd had om iets te verwerken. Mijn man en ik waren nog geen drie jaar getrouwd toen ik de diagnose kreeg, en nu zit ik met problemen met mijn bewegingsapparaat, problemen met mijn lichaamsbeeld, een tweezijdige mastectomie en een posttraumatische stressstoornis,” zegt Campisano. “Ik weet dat we geen genezing hebben voor uitgezaaide HER2-positieve borstkanker, maar het is geweldig dat deze nieuwe medicijnen voor sommige mensen wel werken.”