Met een nieuwe licentie kan het tekort aan orgaantransplantaten worden opgelost

Door Caroline Perry, Office of Technology Development

In de afgelopen paar jaar hebben onderzoekers onder leiding van George Church, Ph.D., de Robert Winthrop hoogleraar genetica aan de Harvard Medical School (HMS) en een kernfaculteitslid van Harvard’s Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering, belangrijke stappen gezet in de richting van engineering van de genomen van varkens om hun cellen compatibel te maken met het menselijk lichaam. Een gezond hart voor een patiënt in wanhopige nood zou op een dag van een varken kunnen komen.

“Het is relatief haalbaar om één gen in een varken te veranderen, maar om er vele tientallen te veranderen – waarvan het vrij duidelijk is dat dit het minimum is – heeft CRISPR voordelen,” zei Church. Xenotransplantatie is volgens hem “een van de weinige” grote uitdagingen (waaronder gene drives en uitsterven) “waarvoor echt de ‘oomph’ van CRISPR nodig is.”

Om de ontwikkeling van veilige en effectieve cellen, weefsels en organen voor toekomstige medische transplantatie in menselijke patiënten te vergemakkelijken, heeft Harvard’s Office of Technology Development nu een technologielicentie verleend aan Cambridge biotech startup eGenesis.

Mede opgericht door Church en voormalig HMS-promovendus Luhan Yang, Ph.D., in 2015, kondigde eGenesis vorig jaar aan dat het 38 miljoen dollar had opgehaald om zijn onderzoeks- en ontwikkelingswerk vooruit te helpen. Ten minste acht voormalige leden van het Church Lab – stagiaires, promovendi, postdocs en gastonderzoekers – hebben hun wetenschappelijke carrière voortgezet als werknemers daar.

“Het Church Lab staat bekend om zijn niet-aflatende streven naar wetenschappelijke prestaties die zo ambitieus zijn dat ze onwaarschijnlijk lijken – en, inderdaad, zijn track record van succes,” zei Isaac Kohlberg, Harvard’s Chief Technology Development Officer en Senior Associate Provost. “George verdient ook erkenning voor zijn vermogen om passie te inspireren en een sterke ondernemersdrang te cultiveren onder zijn getalenteerde onderzoeksteam.”

De licentie van Harvard OTD heeft betrekking op een krachtige set genoom-engineeringtechnologieën die zijn ontwikkeld bij HMS en het Wyss Institute, inclusief toegang tot fundamenteel intellectueel eigendom met betrekking tot het baanbrekende gebruik van CRISPR door het Church Lab in 2012, geleid door Yang en Prashant Mali, Ph.D., om het genoom van menselijke cellen te bewerken. Latere innovaties die efficiënte en nauwkeurige bewerking van talrijke genen tegelijk mogelijk maakten, zijn ook inbegrepen. De licentie is exclusief voor eGenesis, maar beperkt tot het gebied van xenotransplantatie.

Zouden deze technologieën kunnen helpen levensreddende weefsels en organen naar patiënten in nood te brengen? Het U.S. Department of Health and Human Services’ Organ Procurement and Transplantation Network houdt de statistieken bij. Ongeveer 114.000 mensen in de Verenigde Staten staan op een wachtlijst voor orgaantransplantatie. In de algemene bevolking sterven slechts drie op de 1000 mensen op een zodanige manier dat hun organen gedoneerd zouden kunnen worden – als ze geregistreerde donoren waren. Ondertussen sterven elke dag 20 mensen op die wachtlijst.

Het vooruitzicht om levende, niet-menselijke organen te gebruiken, en de bezorgdheid over de besmettelijkheid van ziekteverwekkers die hetzij in de weefsels aanwezig zijn, hetzij mogelijk worden gevormd in combinatie met menselijk genetisch materiaal, hebben de Food and Drug Administration ertoe aangezet om sinds het midden van de jaren negentig gedetailleerde richtsnoeren uit te vaardigen voor onderzoek en ontwikkeling op het gebied van xenotransplantatie. Bij varkens is een primaire zorg geweest dat varkens endogene retrovirussen (PERV’s), strengen van potentieel pathogeen DNA in het genoom van de dieren, menselijke patiënten kunnen infecteren en uiteindelijk ziekte kunnen veroorzaken.

Daar heeft de CRISPR-expertise van het Church Lab belangrijke vooruitgang mogelijk gemaakt. In 2015 publiceerde het lab belangrijke resultaten in Science, waarin met succes het gebruik van genoom-engineering werd aangetoond om alle 62 PERV’s in varkenscellen te elimineren. In een latere berichtgeving noemde Science dit “het meest wijdverbreide CRISPR-bewerkingsresultaat tot nu toe.”

Het Church Lab staat bekend om zijn niet-aflatende streven naar wetenschappelijke prestaties die zo ambitieus zijn dat ze onwaarschijnlijk lijken – en, inderdaad, om zijn staat van dienst op het gebied van succes.

In 2017, met medewerkers van Harvard, andere universiteiten en eGenesis, gingen Church en Yang verder. Ze publiceerden opnieuw in Science en bevestigden voor het eerst de vrees van eerdere onderzoekers: varkenscellen kunnen inderdaad PERV’s overdragen op menselijke cellen, en die menselijke cellen kunnen ze delen met andere, niet-blootgestelde menselijke cellen. (Het is nog onbekend onder welke omstandigheden die PERV’s ziekte kunnen veroorzaken). In hetzelfde artikel corrigeerden ze het probleem door de embryogenese en geboorte aan te kondigen van 37 PERV-vrije varkens.

“Alles bij elkaar waren die innovaties verbluffend”, zegt Vivian Berlin, directeur van Business Development in OTD, die de commercialisatiestrategie beheert voor veel van Harvard’s intellectuele eigendom in de biowetenschappen. “Dat was de basis die ze nodig hadden, om zowel de wetenschappelijke gemeenschap als de investeringsgemeenschap ervan te overtuigen dat xenotransplantatie een realiteit zou kunnen worden.”

“Na honderden tests was dit een kritieke mijlpaal voor eGenesis – en het hele veld – en vertegenwoordigde het een belangrijke stap in de richting van veilige orgaantransplantatie van varkens,” zei Julie Sunderland, interim CEO van eGenesis. “Voortbouwend op deze studie hopen we de wetenschap en het potentieel om xenotransplantatie tot een veilige en routinematige medische procedure te maken, te blijven bevorderen.”

Het is echter niet het einde van het verhaal; een immunologische uitdaging blijft bestaan, die eGenesis zal moeten aanpakken. De mogelijkheid dat het lichaam van een patiënt getransplanteerd weefsel zonder meer afstoot, heeft in de loop van de geschiedenis veel eerdere pogingen tot xenotransplantatie gedwarsboomd. Church zei dat er talrijke genetische veranderingen moeten worden aangebracht om varkensorganen volledig compatibel te maken met menselijke patiënten. Daaronder zijn bewerkingen van verschillende immuunfuncties, stollingsfuncties, complementen, en suikers, evenals de PERV’s.

“Het proberen van de rechte transplantatie mislukte bijna onmiddellijk, binnen enkele uren, omdat er een enorme mismatch is in de koolhydraten op het oppervlak van de cellen, in het bijzonder alfa-1-3-galactose, en dat was dus een showstopper,” legde Church uit. “Als je dat gen verwijdert, wat je met conventionele methoden kunt doen, krijg je nog steeds een vrij snelle afstoting, omdat er nog veel andere aspecten zijn die niet compatibel zijn. Je moet voor elk van hen zorgen, en niet bij allemaal gaat het alleen om het verwijderen van dingen – sommige moet je vermenselijken. Er komt heel wat subtiliteit bij kijken, zodat je normale varkensembryogenese krijgt, maar geen afstoting.”

“Het is een uitdaging om alles in één pakket samen te brengen,” voegde hij eraan toe.

Kortom, het is de volgende grote uitdaging voor CRISPR.