De bloedgroep moet worden bepaald voordat bloed aan een patiënt wordt toegediend om een transfusiereactie te voorkomen.

Als iemand bloedgroep A heeft (met antigenen van type A), heeft zijn plasma antistoffen van type B en vice versa. Daarom treedt een reactie op wanneer de antigenen op de rode bloedcellen van het donorbloed reageren met de antilichamen in het plasma van de ontvanger.

Als bijvoorbeeld een eenheid bloed van bloedgroep A (dat A-antigenen bevat) wordt toegediend aan iemand met bloedgroep B (die antilichamen tegen bloedgroep A in zijn bloed heeft), treedt een transfusiereactie op.

Als een transfusiereactie optreedt, hecht een antilichaam zich aan antigenen op verschillende rode bloedcellen. Hierdoor klonteren de rode bloedcellen samen en verstoppen de bloedvaten. Vervolgens worden de cellen door het lichaam vernietigd (een proces dat hemolyse wordt genoemd), waarbij hemoglobine uit de rode bloedcellen vrijkomt in het bloed. Hemoglobine wordt vervolgens afgebroken tot bilirubine, dat geelzucht kan veroorzaken.

Als een bloedtransfusie in noodgevallen nodig is en de bloedgroep van de ontvanger niet bekend is, kan iedereen bloed van type O krijgen. Bloed van type O (dat geen antigeen aan het oppervlak heeft) reageert niet met antilichamen in het plasma van de ontvanger. Iedereen met bloedgroep O wordt een universele donor genoemd. Degenen met bloedgroep AB (dat geen antistoffen heeft) worden universele ontvangers genoemd, omdat hun plasma niet zal reageren met gedoneerd bloed.