Introduktion

Men matstrupscancer diagnostiseras oftast hos personer i åldrarna 64-74 år, med en medianålder på 67 år vid diagnosen. Patienter som är yngre än 45 år utgör endast 3,2 % av alla patienter med esofaguscancer (1). Riskfaktorer och sjukdomsmekanismer hos unga människor är fortfarande ett område där man utforskar dem. Den obesvarade frågan kvarstår: Är esofaguscancerns biologi mer aggressiv när den diagnostiseras i yngre åldrar? Den aktuella litteraturen om överlevnad och egenskaper hos esofaguscancer vid jämförelse mellan unga och gamla är fortfarande kontroversiell. Vissa rapporter tyder på att yngre patienter har senare stadier av matstrupscancer och därför har sämre resultat (2,3). Andra rapporterar om bättre resultat hos yngre patienter på grund av färre samsjukligheter och deras förmåga att tolerera mer aggressiva behandlingar (4,5). Den allmänna konsensus från majoriteten av publikationer är liknande resultat oavsett ålder (6-9). Syftet med den här studien är att karakterisera överlevnaden av esofaguscancer hos patienter som diagnostiserats i ung ålder (<45 år) när de matchas med äldre patienter som har liknande stadium, neoadjuvant behandling, patologi, kön och diagnosår. Vår hypotes var att yngre patienter med esofaguscancer har en mer aggressiv biologi och kan ha sämre överlevnad.

Metoder

Datainsamling

Mayo Clinic Institutional Review Board godkände denna studie. En retrospektiv granskning av alla patienter som genomgått kirurgisk resektion för esofaguscancer vid Mayo Clinic i Rochester, Minnesota mellan 1985-2014 genomfördes. Av de cirka 3 600 esofagektomier som utfördes ingick endast de patienter som var under 45 år vid tidpunkten för operationen i studien. Under denna tidsperiod i likhet med andra publikationer som har undersökt ålderns betydelse för överlevnadsutfallet vid cancer definierades patienterna som unga om de låg 2 standardavvikelser under medelåldern vid tidpunkten för diagnosen. Därför användes 45 års ålder som gräns för att definiera unga patienter (10,11). Patientens demografi, kliniskt och patologiskt stadium, neoadjuvant och adjuvant behandling, samsjuklighet, kön, historia av rökning eller alkoholanvändning och dödsdatum samlades in. Sjunde upplagan av AJCC användes för stadieindelning.

Statistik

För att bedöma ålderns inverkan på utfallet av esofaguscancer skapades en äldre kontrollgrupp med hjälp av frekvensmatchning. Dessa kontrollpatienter valdes ut från vår prospektivt underhållna databas för esofaguscancer. Patienterna kategoriserades efter kön (man och kvinna), histologisk subtyp (adenokarcinom och skivepitelcancer), ålder (<45 och >45 år), kliniskt stadium före behandling och neoadjuvant behandling. Behandlingsåret matchades också inom 5 år, utom i 3 fall där matchningen förlängdes till 10 år. De potentiella kontrollerna (äldre än 45 år) sorterades i slumpmässig ordning och granskades i tur och ordning tills de matchade en yngre (mindre än 45 år gammal patient) 1:1 med avseende på kön, neoadjuvant behandling, patologi, kliniskt stadium och operationsår (12). Könsskillnader i esofaguscancer publicerades nyligen från vår grupp som en betydande variabel i överlevnadsutfallet för esofaguscancer (12). Neoadjuvant behandling valdes som matchningskriterium eftersom det tidigare har visats att förbehandling har en betydande inverkan på överlevnaden vid esofaguscancer (13). Slutligen valdes kirurgisk era som ett matchningskriterium på grund av våra egna förändringar i det kirurgiska tillvägagångssättet vid esofaguscancer (1990-2005) främst handsydd anastomos jämfört med häftad anastomos (2006 till idag).

Kategoriska variabler beskrevs som frekvenser (procent) och jämfördes med hjälp av Fisher’s exakta test. Kontinuerliga variabler sammanfattades med hjälp av median (intervall) och jämfördes med hjälp av Mann-Whitney-testet. Den totala och sjukdomsfria överlevnadstiden beräknades från operationsdatum. Överlevnadsskattningar beräknades med Kaplan-Meier-metoden, och modeller skapades med hjälp av Cox proportional hazard-regression. Datumet för esofagektomi användes som startpunkt i överlevnadsskattningen och datumet för dödsfall eller sista uppföljning var slutpunkt. Alla analyser utfördes med hjälp av SAS, version 9.4.

Resultat

Patientkarakteristik

Åttiotvå patienter som var yngre än 45 år vid tidpunkten för operationen identifierades. Det var 69 män (84,1 %) och 13 kvinnor (15,9 %). Medianåldern var 41,0 (intervall 22,0-44,0) år. Medianåldern hos de matchade äldre patienterna var 66,0 (intervall 51,0-81,0) år. Komorbiditeter var inte vanligt förekommande i gruppen yngre än 45 år, men var som väntat betydligt vanligare i gruppen över 45 år. Diabetes förekom hos 3 patienter i vår grupp yngre än 45 år (3,7 %), medan 11 patienter hade diabetes i den äldre matchade kohorten (13,6 %). Kranskärlssjukdom (CAD) förekom hos 23,2 % av de matchade äldre patienterna (n=19). Rökning och alkoholanvändning var kända för 161 patienter och okända för 3 patienter (1,8 %). Femtio procent av de unga patienterna (n=40) var rökare, medan 69,1 % (n=56) av de äldre matchade patienterna var rökare (P=0,0162). Alkoholanvändning var inte statistiskt signifikant mellan de två grupperna (P=0,4261) (tabell 1).

Tabell 1 Patientkarakteristika
Fullständig tabell

I den unga patientkohorten var 22.0 % av patienterna hade ett fullständigt patologiskt svar (n=18), 6,1 % hade stadium 1 (n=5), 28,0 % hade stadium II (n=23), 42,7 % hade stadium III (n=35) och endast 1 patient (1,2 %) hade sjukdom i stadium IV. Vi valde att matcha patienterna baserat på patologiskt stadium, så de äldre matchade patienterna hade samma stadiumfördelning av esofaguscancer (tabell 1).

Kirurgiskt tillvägagångssätt var inte en variabel som de två kohorterna matchades för, så det finns en viss variabilitet mellan de unga och gamla grupperna. I båda grupperna var Ivor Lewis esofagektomi (n=118, 72,0 %) det vanligaste kirurgiska tillvägagångssättet, följt av transhiatal esofagektomi (n=26, 15,9 %) (tabell 1).

Den totala längden på sjukhusvistelsen var inte statistiskt signifikant mellan de två grupperna, medianen var 9 dagar i båda grupperna (P=0,5294). De yngre patienterna hade ingen perioperativ mortalitet, men i den matchade äldre gruppen fanns det 2 dödsfall inom 30 dagar efter operationen (2,4 %). I det första fallet fick patienten ett hjärtstillestånd med pulslös elektrisk aktivitet (PEA) på postoperativ dag (POD) 11 och familjen drog sig ur vården. Den andra patienten fick en plötslig huvudvärk och blev okontaktbar på POD 4. Patienten drabbades också senare av ett PEA-stillestånd och familjen drog tillbaka vården.

Överlevnadsresultat

Den totala överlevnaden, inklusive alla stadier, skiljde sig inte statistiskt mellan grupperna <45 och match >45. 1-, 3- och 5-årsöverlevnaden var 89,9 %, 53,7 % och 44,5 % i <45-gruppen respektive, medan 1-, 3- och 5-årsöverlevnaden i den äldre matchade kohorten var 79,2 %, 50,2 % och 39,1 % (figur 1). Den totala överlevnaden efter stadium undersöktes också. Intressant nog fanns det ingen statistiskt signifikant skillnad i total överlevnad för patienter i åldern >45 år jämfört med <45 år, varken för patienter i stadium I eller stadium II (figurerna 2 och 3). För stadium III/IV fanns det dock en statistiskt signifikant skillnad, där den totala överlevnaden för de yngre patienterna var bättre än för den matchande äldre kohorten (figur 4). 1-, 3- och 5-årsöverlevnaden var 88,6 %, 31,8 % respektive 24,2 % i <45-gruppen, medan 1-, 3- och 5-årsöverlevnaden i den äldre matchade kohorten var 58,3 %, 20,6 % respektive 8,8 % .

Figur 1 Total överlevnad för <45- och >45-åriga patienter. HR, hazard ratio; CI, konfidensintervall.

Figur 2 Total överlevnad av esofaguscancer i stadium I baserat på ålder. HR, hazard ratio; CI, konfidensintervall.

Figur 3 Total överlevnad av esofaguscancer i stadium II baserat på ålder. HR, hazard ratio; CI, konfidensintervall.

Figur 4 Övergripande överlevnad för esofaguscancer i stadium III/IV baserat på ålder. HR, hazardkvot; CI, konfidensintervall.

Vid undersökning av patientpopulationen i stadium III/IV noterades att de yngre patienterna var mer benägna att få adjuvant kemoterapi och strålbehandling. Sextio procent av de yngre patienterna i stadium III (n=21/35) fick adjuvant behandling, medan endast 8,6 % av de äldre matchade patienterna fick adjuvant behandling (n=3/35) (P<0,0001, tabell 2). Den sjukdomsfria överlevnaden skiljde sig inte statistiskt signifikant mellan de två åldersgrupperna oavsett stadium.

Tabell 2 Behandlingstrender
Fullständig tabell

Slutsatser

Den unga ålderns inverkan på överlevnad, diagnostik och behandling av matstrupscancer är fortfarande en obesvarad fråga. Den totala procentandelen patienter som diagnostiseras med esofaguscancer under 45 års ålder har publicerats mellan 3-10 % (14). Tidiga rapporter tyder på att även om yngre patienter har liknande symtom (dysfagi) när de utvecklar sjukdomen, är de mindre benägna att söka läkarvård och därför ofta presenterar sig med senare stadier av esofaguscancer (3). I en nyligen publicerad publikation användes data från Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) för att studera förändringar i överlevnad, stadium och ålder för esofaguscancer under de senaste tre decennierna (4). De drog slutsatsen att även om yngre patienter uppvisade en mer avancerad sjukdom, hade de en bättre total överlevnad. På samma sätt fann Vallbohmer et al. att yngre patienter (<50 år) hade bättre femårsöverlevnad och fick mer neoadjuvant behandling (5). Andra publikationer, såsom Oezcelik et al. har funnit att yngre patienter presenterar sig i senare stadier och har sämre överlevnad (3). Det finns således ingen definitiv slutsats i litteraturen om ålder vid diagnos och esofaguscancer. Det är viktigt att majoriteten av publikationerna om detta ämne drar slutsatser som bygger på jämförelser mellan en äldre respektive ung patientgrupp. Hittills har inga publikationer undersökt ålderns betydelse för den totala överlevnaden efter att ha matchat patienterna med dessa viktiga preoperativa faktorer. Baserat på detta valde vi att matcha patienter ålder <45 vs >45 med bibehållna konstanter på stadium, neoadjuvant behandling, operationsår (inom 5 år), patologi och kön.

Vår retrospektiva genomgång identifierade 82 patienter från 1985 till 2014 som diagnostiserades med esofaguscancer och som genomgick en esofagektomi före 45 års ålder. Av dessa 82 patienter var det endast 9 (11,0 %) som diagnostiserades före år 2000. Vi matchade dessa 82 patienter med en äldre kohort av patienter som hade samma stadium, kön, liknande neoadjuvant behandling, operationsår (inom 5 år) och patologi med det primära utfallet total överlevnad. Våra data visar att patienter med esofaguscancer i stadium I och II har liknande totalöverlevnad oavsett patientens ålder. Däremot observerade vi att yngre patienter hade signifikant bättre totalöverlevnad för patologiskt stadium III/IV esofaguscancer. Efter ett år var den totala överlevnaden 88,6 % i den yngre gruppen jämfört med 58,3 % i den äldre gruppen av patienter i stadium III/IV. Femårsöverlevnaden var 24,2 % i <45-gruppen, medan den i den matchade gruppen var 8,8 % (P=0,04, HR 1,72). En inneboende bias i den äldre populationen är en högre prevalens av samsjuklighet, inklusive CAD och diabetes, som kommer att ha ett betydande inflytande på den totala överlevnaden.

Den mest sannolika förklaringen till vårt fynd av överlägsen total överlevnad i den yngre kohorten med sjukdom i stadium III/IV jämfört med den äldre kohorten är att de yngre patienterna hade större sannolikhet att få adjuvant behandling. Av de 35 patienterna med sjukdom i stadium III fick 21 patienter (60,0 %) av de yngre patienterna i stadium III adjuvant behandling jämfört med endast 8,6 % (3/35) av de äldre matchade patienterna (P<0,0001). Detta resultat verkar stämma överens med andra publikationer som tyder på att yngre patienter får mer behandling (kirurgi, kemoterapi och strålning) jämfört med äldre patienter i samma stadium (5,9,10). Vid granskningen av våra journaler fann vi att medicinska onkologer och strålningsonkologer var mer benägna att föreslå adjuvant behandling på grund av patientens unga ålder. Dessutom fann vi också att äldre patienter var mindre benägna att vilja ha ytterligare behandling även om den rekommenderades.

Vi försökte besvara två frågor i denna analys: (I) Uppvisar patienter som utvecklar esofaguscancer vid mycket yngre ålder än förväntat en biologiskt mer aggressiv fenotyp av sjukdomen jämfört med äldre patienter? (II) Unga patienter som diagnostiseras med cancer behandlas ofta med mycket mer aggressiva behandlingsprotokoll främst baserat på deras unga ålder. Är en sådan praxis motiverad av resultaten eller är det en form av omvänd ålderism? Vårt resultat att den sjukdomsfria överlevnaden inte är statistiskt signifikant mellan de två åldersgrupperna tyder på att cancerbiologin sannolikt är likartad oavsett ålder vid diagnosen och att patienter som utvecklar sjukdomen och en oväntat ung ålder inte verkar manifestera en mer aggressiv fenotyp av sjukdomen. Vidare tycks den mer aggressiva behandlingsstrategi som ofta används i den yngre patientkohorten vara motiverad utifrån de överlägsna överlevnadsresultat som observerats, särskilt hos de patienter med mer avancerade sjukdomsstadier.

Frågan om ung ålder som en prognostisk faktor har undersökts i olika cancertyper. När det gäller bröstcancer fann Xiong et al. att patienter som är 30 år eller yngre hade en sämre prognos (15). Av betydelse var att de fann att yngre patienter hade större sannolikhet att ha östrogenreceptor/progesteronreceptor (ER/PR)-negativ bröstcancer och att de hade p53-uttryck, vilket allt tyder på en mer aggressiv biologi (15). I en nyligen publicerad publikation från Arnold et al. användes National Cancer Database för att undersöka överlevnad och behandlingsmönster hos unga patienter med lungcancer. De fann att yngre patienter hade bättre total överlevnad, särskilt i de tidiga stadierna (10). Dessutom fick de yngre patienterna mer behandling oavsett stadium.

Såvitt vi vet är detta den enda studien som visar betydelsen av ålder vid esofaguscancer efter matchning av patienter baserat på viktiga preoperativa faktorer. Vi är medvetna om flera begränsningar i denna publikation. Detta är en retrospektiv studie begränsad till en institution. Dessutom är vi medvetna om att matchning inte helt eliminerar förväxlingsfaktorer på överlevnad. Vi kunde till exempel inte matcha typ av operation (Ivor Lewis esofagektomi vs. transhiatal esofagektomi) och det fanns uppenbara skillnader i fråga om samsjuklighet med ökad prevalens i den äldre populationen.

Sammanfattningsvis belyser våra data att våra yngre patienter har bättre 5-årsöverlevnad i senare stadier av esofaguscancer jämfört med äldre patienter. Dessutom belyser denna publikation att vi som kliniker och kirurger tenderar att vara mer aggressiva i vår behandling av yngre cancerpatienter. På det hela taget är dessa överlevnadsdata uppmuntrande, särskilt eftersom antalet unga patienter som diagnostiseras med esofaguscancer tycks öka.

Acknowledgments

Ingen.

Fotnot

Intressekonflikter: Författarna har inga intressekonflikter att deklarera.

Etiskt uttalande: Författarna har inga intressekonflikter att deklarera: Författarna är ansvariga för alla aspekter av arbetet genom att se till att frågor som rör riktigheten eller integriteten hos någon del av arbetet undersöks och löses på lämpligt sätt. Mayo Clinic Institutional Review Board godkände denna studie (nr 14-008435).

1. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2016. Atlanta, GA: American Cancer Society, 2016.
2. Boys JA, Oh DS, Lewis JS, et al. Esophageal Adenocarcinoma in Patients Younger than 40 Years: A Two-Decade Experience at a Public and Private Hospital. Am Surg 2015;81:974-8.
3. Oezcelik A, Ayazi S, DeMeester SR, et al. Adenokarcinom i matstrupen hos unga. J Gastrointest Surg 2013;17:1032-5.
4. Cen P, Banki F, Cheng L, et al. Förändringar i ålder, stadiefördelning och överlevnad hos patienter med esofagusadenokarcinom under tre decennier i USA. Ann Surg Oncol 2012;19:1685-91.
5. Vallböhmer D, Hölscher AH, Brabender J, et al. Klinikopatologiska och prognostiska faktorer hos unga och äldre patienter med esofagealt adenokarcinom: finns det verkligen en skillnad? Dis Esophagus 2008;21:596-600.
6. Chen H, Yang Z, Li Y. Karcinom i matstrupen och kardia hos unga patienter. J Thorac Cardiovasc Surg 1994;108:512-6.
7. Hamouda A, Forshaw M, Rohatgi A, et al. Presentation och överlevnad av opererbar cancer i matstrupen hos patienter som är 55 år eller yngre. World J Surg 2010;34:744-9.
8. van Nistelrooij AM, Andrinopoulou ER, van Lanschot JJ, et al. Unga ålders inverkan på resultatet efter esofagektomi för cancer. World J Surg 2012;36:2612-21.
9. van Nistelrooij AM, van Steenbergen LN, Spaander MC, et al. Behandling och resultat av unga patienter med esofaguscancer i Nederländerna. J Surg Oncol 2014;109:561-6.
10. Arnold BN, Thomas DC, Rosen JE, et al. Lungcancer hos mycket unga: Treatment and Survival in the National Cancer Data Base. J Thorac Oncol 2016;11:1121-31.
11. Bryant AS, Cerfolio RJ. Skillnader i resultat mellan yngre och äldre patienter med icke-småcellig lungcancer. Ann Thorac Surg 2008;85:1735-9; discussion 1739.
12. Rowse PG, Jaroszewski DE, Thomas M, et al. Sex Disparities After Induction Chemoradiotherapy and Esophagogastrectomy for Esophageal Cancer. Ann Thorac Surg 2017;104:1147-52.
13. Donahue JM, Nichols FC, Li Z, et al. Complete pathologic response after neoadjuvant chemoradiotherapy for esophageal cancer is associated with enhanced survival. Ann Thorac Surg 2009;87:392-8; diskussion 398-9.
14. Donohoe CL, MacGillycuddy E, Reynolds JV. Den unga ålderns inverkan på utfallet vid cancer i matstrupe och korsningscancer. Dis Esophagus 2011;24:560-8.
15. Xiong Q, Valero V, Kau V, et al. Kvinnliga patienter med bröstcancer som är 30 år eller yngre har en dålig prognos: M.D. Anderson Cancer Center experience. Cancer 2001;92:2523-8.