Abstract
Wir untersuchten 123 Patienten mit malignen peripheren Nervenscheidentumoren (MPNSTs) zwischen 1979 und 2002. Allerdings traten 90 davon sporadisch auf, während 33 mit Neurofibromatose Typ 1 (NF1) assoziiert waren. Das Überleben wurde anhand von Kaplan-Meier-Überlebenskurven berechnet, und wir verwendeten das Cox’sche Proportional-Hazard-Modell, um unabhängige prognostische Faktoren zu ermitteln. Die 5-Jahres-Überlebensrate für 110 nicht metastasierte Patienten betrug 54 % (33 % NF1 und 63 % sporadisch). Das Tumorstadium und die Lokalisation waren nach der univariaten Analyse signifikante prognostische Indikatoren. Da die Überlebensrate in der NF-Gruppe vom Tumorvolumen abhängt, könnte ein routinemäßiges Screening dieser Patienten mit FDG-PET und/oder MRT gerechtfertigt sein, um sie zum frühestmöglichen Zeitpunkt zu erfassen und zu kontrollieren.
1. Einleitung
Maligne periphere Nervenscheidentumore (MPNSTs) sind aggressive, lokal invasive Weichteilsarkome, die sich typischerweise als schnell wachsende und schmerzhafte Geschwulst präsentieren. Diese Tumore machen bis zu 10 % aller Weichteilsarkome aus und haben eine schlechte Prognose, wenn der Tumor nicht großflächig entfernt wird, bevor es zu einer lokalen Invasion oder Fernmetastasierung kommen kann. Die Inzidenz sporadischer MPNSTs ist mit einem Lebenszeitrisiko von 0,001 % gering, aber in Verbindung mit der familiären Erkrankung Neurofibromatose Typ 1 (NF1), bei der diese Tumore häufig aus einer bösartigen Transformation eines plexiformen Neurofibroms entstehen, ist die Inzidenz wesentlich höher. Evans et al. schätzen das Lebenszeitrisiko für die Entwicklung von MPNSTs in der Population von Patienten mit NF1 auf bis zu 13 %. In einer Reihe von Studien wurde die Überlebensrate von Patienten mit NF1-assoziierten Tumoren mit der von Patienten mit NF1-assoziierten Tumoren verglichen, aber es wurde kein Konsens darüber erzielt, ob NF1 ein unabhängiger prognostischer Faktor ist oder nicht.
Ziel der Studie war es, die Faktoren zu bestimmen, die für das Ergebnis in einer großen Population von Patienten mit MPNSTs aus zwei britischen Zentren für Weichteiltumorchirurgie wichtig sind.
2. Patienten und Methoden
Die Krankenakten von 135 Patienten mit MPNSTs, die zwischen 1979 und 2002 in zwei britischen Zentren behandelt wurden, wurden überprüft. Bei 12 Patienten waren die Nachbeobachtungsdaten unzureichend, so dass sie ausgeschlossen wurden; die verbleibenden 123 Patienten hatten Nachbeobachtungsdaten von 6 Monaten bis 21 Jahren und wurden in die Analyse einbezogen.
Patienten mit NF1 wurden anhand des Vorhandenseins bestimmter charakteristischer Merkmale identifiziert, die auf den diagnostischen Kriterien für NF1 beruhen, einschließlich Merkmalen wie Café au lait-Flecken, Lisch-Knötchen, multiplen Neurofibromen und einer positiven Familienanamnese. Die Angabe einer NF1-Diagnose in der Krankenakte des Patienten wurde als ausreichender Nachweis für die Einstufung der Person in die NF1-Gruppe akzeptiert.
Histopathologen, die dem nationalen Gremium für muskuloskelettale Tumoren angehören, bestätigten die Diagnosen der MPNST und verwendeten das Trojani-System zur histologischen Einstufung der Tumoren. Als Datum der Diagnose gilt das Datum der ersten Biopsie oder Exzision, bei der eine histologische Diagnose von MPNSTs gestellt wurde.
Operationsnotizen und Histologieberichte wurden verwendet, um das Ausmaß der Operation und die erzielten Ränder zu bestimmen. Für die Zwecke dieser Analyse wurde eine Amputation oder eine breite Exzision als angemessener Abstand angesehen; eine marginale Exzision und ein Debulking wurden als unzureichende Abstände angesehen. Die Chemo- und Strahlentherapie wurde dokumentiert, und die Tumorgröße und das Tumorvolumen wurden anhand von chirurgischen oder magnetresonanztomographischen Aufzeichnungen berechnet.
Die Überlebensdaten wurden anhand von Kaplan-Meier-Kurven berechnet, und die multivariate Analyse wurde mit dem proportionalen Cox-Hazard-Modell unter Verwendung des Statistikpakets SPSS 13.0 durchgeführt. Die Wirkung der einzelnen Variablen wurde mit der Wirkung der Gruppe als Ganzes verglichen.
3. Ergebnisse
Von den 123 Patienten in dieser Studie mit MPNSTs hatten 33 Patienten (27 %) NF1. NF1-Patienten waren bei der Diagnose signifikant jünger als Patienten mit sporadischen Tumoren, mit einem Durchschnittsalter von 26 Jahren im Vergleich zu 53 Jahren bei sporadischen MPNSTs, . Es gab auch signifikante Unterschiede in der Verteilung der Tumorlokalisation zwischen den beiden Gruppen mit einer relativen Überrepräsentation von Tumoren der peripheren Gliedmaßen in der sporadischen Gruppe und axialen Tumoren in der NF1-Gruppe (siehe Abbildung 1). Es gab keine signifikanten Unterschiede in den Tumorvolumina der NF1- und der sporadischen Gruppe.
Tumorhäufigkeit nach Ort.
Die 5-Jahres-Überlebensrate für alle 123 Patienten betrug 51 % und war bei Patienten mit NF1 signifikant schlechter als bei Patienten mit sporadischen MPNSTs (32 % gegenüber 60 %; ). 13 Patienten (11 %) hatten eine IUCC-TNM-Erkrankung im Stadium IV (Metastasen bei Diagnose). Eine Erkrankung im Stadium IV war bei NF1-Patienten häufiger (15 %) als bei Patienten mit sporadischen Tumoren (9 %), aber NF1 war immer noch mit einer signifikant schlechteren 5-Jahres-Überlebensrate verbunden, wenn Patienten mit einer Erkrankung im Stadium IV aus der Analyse ausgeschlossen wurden (33 % gegenüber 63 %; ) (siehe Abbildung 2).
Kaplan-Meier-Überlebensrate bei Patienten ohne Metastasen zum Zeitpunkt der Diagnose.
Die Auswirkung anderer Faktoren auf die Überlebensrate in der Gruppe der Patienten ohne Metastasen zum Zeitpunkt der Diagnose wurde anhand der Kaplan-Meier-Analyse untersucht und ist in Tabelle 1 dokumentiert.
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Bei der multivariaten Cox-Regressionsanalyse blieben zwei Faktoren signifikant. Tumore mit einem Volumen von 200 ml hatten eine signifikant bessere Prognose (HR 0,355, 95% CI 0,15-0,82, )als größere Tumore, und NF1-Tumore waren mit einer signifikant schlechteren Prognose im Vergleich zu sporadisch auftretenden Tumoren verbunden (HR 1,811, 95% CI 1,175-2,791, ).
Die lokale Behandlung umfasste in 94% eine Operation und in61% eine Strahlentherapie. Eine Chemotherapie wurde in 26 % der Fälle durchgeführt. 2/33 (94 %) der NF1-Gruppe und 5/90 (94 %) der Nicht-NF1-Gruppe wurden operiert. 20/33 (65 %) der NF1-Gruppe und 55/90 (61 %) der Nicht-NF1-Gruppe erhielten eine Strahlentherapie. Die Art der Behandlung hatte keinen signifikanten Einfluss auf das Überleben. Angemessene Exzisionsränder wurden bei einem ähnlichen Anteil von NF1- und sporadischen Tumoren erreicht (31 % versus 28 %). Ein Lokalrezidiv trat bei 24 Patienten auf. Wenn ein chirurgischer Eingriff versucht wurde, wurden bei 28 % der Patienten adäquate chirurgische Ränder erreicht, von denen 6 % ein lokales Rezidiv entwickelten. Bei den verbleibenden 72 % der Patienten, bei denen keine adäquaten chirurgischen Ränder erreicht wurden, lag die Lokalrezidivrate bei 30 %. Dieser Unterschied in der Lokalrezidivrate war mit Hilfe des Chi-Quadrat-Tests statistisch signifikant.
Bei den Patienten mit Lokalrezidiv wurde zwar ein Trend zu einer schlechteren Überlebensrate festgestellt, dieser erreichte jedoch keine statistische Signifikanz. Bei NF1 wurde ein Trend zu einem schlechteren lokalrezidivfreien Überleben beobachtet (5-Jahres-Überleben 70 % gegenüber 81 % bei sporadischen Tumoren), der jedoch keine statistische Signifikanz erreichte.
4. Diskussion
Aufgrund der relativen Seltenheit von MPNSTs gibt es nur wenige große Studien zum Überleben, und den Studien, die über das 5-Jahres-Überleben berichten, mangelt es an Konsistenz, wobei die Überlebensraten im Bereich von 39-85 % liegen. Unsere Gesamtüberlebensrate von 51 % liegt in diesem Bereich. Ein ähnlicher Mangel an Konsens besteht in der Frage, ob NF1 ein unabhängiger Indikator für eine schlechte Prognose ist oder nicht. In einer Reihe von Studien wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen festgestellt. Andere, einschließlich dieser Studie, berichten von einem schlechteren Ergebnis bei Patienten mit NF1. Es wird vermutet, dass bei Patienten mit NF1 MPNSTs eher spät auftreten, weil sie möglicherweise nicht so besorgt über das Auftreten neuer Schwellungen sind wie der Rest der Bevölkerung. In unserer Studie wies ein größerer Prozentsatz der NF1-Patienten bei der Diagnosestellung eine metastasierte Erkrankung auf (15 % gegenüber 9 %), aber selbst nach Ausschluss dieser Fälle aus der Analyse zeigte unsere Studie an den verbleibenden 110 Patienten, dass die 5-Jahres-Überlebensraten bei NF1-Patienten nur halb so hoch waren wie bei Patienten mit Sporadikulären Tumoren. NF1 war auch bei der multivariaten Analyse ein unabhängiger Prädiktor für eine schlechte Prognose. Mögliche Erklärungen für die schlechtere Prognose bei NF1-Patienten sind Unterschiede im genetischen Profil der Tumoren dieser beiden Gruppen, die sich auf das aggressive Potenzial auswirken könnten. Auch bei anderen Krebsarten wie Brust- und Eierstockkrebs hat sich gezeigt, dass familiäre Fälle eine schlechtere Prognose haben als sporadisch auftretende Fälle.
Berichte, wonach Patienten mit NF1 ein geschätztes Lebenszeitrisiko für die Entwicklung von MPNSTs von mehr als 10 % haben, unterstreichen in Verbindung mit unseren Erkenntnissen über eine signifikant schlechtere Überlebensrate bei NF1 das Risiko, das von diesen Tumoren ausgeht, und die Gefahr der Selbstgefälligkeit in Bezug auf neue Episoden von Schmerzen oder Schwellungen bei diesen Personen.
Dieser Bericht zeigt deutlich, dass bei Patienten mit NF1 eine bösartige Erkrankung in einem deutlich jüngeren Alter als bei Patienten mit sporadischen Tumoren diagnostiziert wird, und stimmt mit anderen Studien überein. Dies spiegelt die Natur von NF1 als familiäres neoplastisches Merkmal wider, das sowohl für gutartige als auch für bösartige Tumore prädisponiert. Das NF1-Gen wurde 1987 identifiziert und fungiert als Tumorsuppressor-Gen. Auch bei anderen familiären neoplastischen Merkmalen treten altersabhängige bösartige Veränderungen in einem jüngeren Alter auf als in der Allgemeinbevölkerung.
Bei der univariaten Analyse erwiesen sich auch das Tumorvolumen, das Stadium und die Lage des Tumors als signifikante Prädiktoren für das Überleben. Das Tumorvolumen war der einzige andere Faktor, der zusammen mit NF1 bei der multivariaten Analyse signifikant blieb. Es wurde kein Zusammenhang zwischen dem histologischen Grad und der Überlebenszeit festgestellt; das Ergebnis kann jedoch aufgrund der geringen Anzahl (15/129) von Tumoren mit niedrigem Grad verzerrt sein. Kürzlich veröffentlichte Daten von Hagel et al. stützen unsere Erkenntnisse, dass die NF1-Gruppe jünger ist, mehr axial gelegene Tumore aufweist und eine schlechtere Prognose hat. Interessanterweise wiesen sie nach, dass sich die Histopathologie von NF1-assoziierten Tumoren von der des sporadischen Typs unterscheidet. Dies könnte erklären, warum wir keine Korrelation zwischen histologischem Grad und Überleben feststellen konnten. Sie postulierten, dass, wenn ein neues Klassifizierungssystem NF1 als unabhängigen Prognoseindikator einbezieht, Grad und Überleben vielleicht korrelieren würden.
Es gab keinen erkennbaren Unterschied zwischen den Tumorvolumina in der sporadischen und der NF1-Gruppe. Unabhängig von der Biologie hat ein kleinvolumiger Tumor eine bessere Prognose, da die Chance auf breite Schnittränder größer ist.
Wir fanden heraus, dass Tumore, die den peripheren Teil der oberen Gliedmaßen betreffen, bei der univariaten Analyse mit dem besten Überleben verbunden waren. Interessanterweise schienen auch Tumore, die im lumbosakralen Plexus lagen, eine günstige Prognose zu haben. Da diese Gruppe jedoch nur 11 % der Gesamtheit ausmacht, ist dieses Ergebnis mit Vorsicht zu interpretieren. Periphere Tumoren der unteren Gliedmaßen machten den größten Anteil der Tumoren der NF1-Gruppe aus (32 %) und bildeten die Mehrheit (58 %) der großvolumigen Tumoren. Diese schlechten prognostischen Faktoren in unserer Gruppe von Tumoren der unteren Gliedmaßen führen dazu, dass die univariaten ortsspezifischen Überlebensunterschiede bei der multivariaten Analyse verschwinden. In anderen Studien wurde berichtet, dass peripher und nicht zentral gelegene Tumore eine bessere Überlebensrate haben. Dies ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass sich diese Tumore leichter mit breiten Rändern resezieren lassen oder dass sie früher entdeckt werden.
In jüngster Zeit setzen spezialisierte Zentren die Positronen-Emissions-Tomographie ein, um die Aufnahme von18F-Fluordesoxyglucose (FDG-PET) in diesen Tumoren nachzuweisen. Fisher et al. zeigten, dass FDGPET ein nützliches Instrument zur Überwachung klinisch stabiler NF1-Patienten mit plexiformen Neurofibromen ist, da es vorhersagen kann, welche Tumoren mit größerer Wahrscheinlichkeit anschließend schnell wachsen. Brenner et al. fanden außerdem heraus, dass bei NF1-Patienten mit MPNSTs höhere FDG-PET-Aufnahmen mit einem signifikant schlechteren Überleben verbunden waren, während das histopathologische Tumorgrading das Ergebnis nicht vorhersagte.
Die definitive Behandlung von MPNSTs umfasst die chirurgische Entfernung des Tumors. Eine adjuvante oder neoadjuvante Therapie wird zunehmend in Betracht gezogen, hat aber nicht gezeigt, dass sie das Überleben dauerhaft verbessert. Nur fünf Patienten in dieser Studie erhielten keine chirurgische Behandlung.
Es ist gut dokumentiert, dass sich diese Tumore über beträchtliche Entfernungen entlang von Nerven erstrecken können, und bei Verdacht sollte ein Schnellschnitt an der proximalen und distalen Grenze der Nervenresektion durchgeführt werden, um klare Ränder zu gewährleisten. Angemessene chirurgische Ränder wurden bei 31 von 118 Patienten (26 %) erreicht, und nur 6 % dieser Patienten entwickelten ein lokales Rezidiv ihres Tumors, im Gegensatz zu 30 % der Patienten, bei denen die Ränder als unzureichend angesehen wurden. Wenn ein Lokalrezidiv auftrat, war dies mit einem schlechteren Ergebnis verbunden, aber der Trend erreichte keine statistische Signifikanz. Andere Studien berichten, dass das Scheitern der lokalen Kontrolle des Tumors einen wesentlichen Zusammenhang mit dem Scheitern der Behandlung und einem schlechten Ergebnis hat.
Jeder Patient mit einem MPNST in Verbindung mit NF1 sollte vor der Behandlung sorgfältig untersucht werden und von einem multidisziplinären Team behandelt werden, das sowohl mit Weichteilsarkomen als auch mit NF1 vertraut ist. Bei den Patienten, die in kurativer Absicht behandelt wurden und eine marginale Resektion hatten, blieb die Rezidivrate mit 3/32 gering. Daher empfehlen wir, dass die postoperative Überwachung in Übereinstimmung mit den aktuellen NICE-Sarkom-Richtlinien und der NF1-Konferenzerklärung beibehalten werden sollte.
Wir kommen zu dem Schluss, dass NF1 ein unabhängiger Indikator für eine schlechte Prognose bei MPNSTs ist, und empfehlen, dass dies bei der Tumoreinteilung berücksichtigt werden muss. Möglicherweise ist es notwendig, getrennte Staging-Systeme für sporadische und NF1-assoziierte Tumore zu verwenden, um dies zu berücksichtigen. Da die Überlebensrate in der NF-Gruppe vom Tumorvolumen abhängt, könnte ein routinemäßiges Screening dieser Patienten mit FDG-PET und/oder MRT gerechtfertigt sein, um sie zum frühestmöglichen Zeitpunkt zu erfassen und zu kontrollieren.