Vergleichsstudien zu Antibiotika
Antibiotika sind bei mittelschweren bis schweren Exazerbationen der COPD eindeutig nützlich. Die Wahl des Antibiotikums ist jedoch nach wie vor sehr umstritten, insbesondere bei der empirischen Erstbehandlung von Exazerbationen. Die meisten Exazerbationen werden heutzutage ohne eine bakteriologische Untersuchung des Sputums behandelt, und da der Trend zu einer kurzzeitigen Antibiotikatherapie geht, wird diese erste empirische Wahl oft zur einzigen Wahl von Antibiotika bei Exazerbationen. Die Ergebnisse von Antibiotika-Vergleichsstudien sollten die Empfehlungen für geeignete empirische Antibiotika bei Exazerbationen leiten. Obwohl die Literatur voll von solchen Studien ist, hat die Wahl des Antibiotikums in der überwiegenden Mehrheit offenbar keinen Einfluss auf das klinische Ergebnis. Bei den bakteriologischen Eradikationsraten sind jedoch Unterschiede zwischen den einzelnen Antibiotika festzustellen, wobei die klinischen und bakteriologischen Ergebnisse nicht übereinstimmen. Diese Ergebnisse stehen im Widerspruch zu den Erwartungen, dass Antibiotika mit besserer antimikrobieller Wirksamkeit in vitro und in vivo und besseren pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften bessere klinische Ergebnisse aufweisen sollten. Eine genauere Untersuchung des Studiendesigns dieser Studien offenbart mehrere Mängel, die mögliche Erklärungen für dieses Paradoxon bieten (Tabelle 53.5) . Viele dieser Mängel hängen damit zusammen, dass diese Studien im Hinblick auf die behördliche Zulassung der Arzneimittel durchgeführt werden und daher eher auf den Nachweis der Nichtunterlegenheit als auf Unterschiede zwischen den beiden Antibiotika ausgelegt sind. Angesichts dieser umfangreichen Daten, die die klinische Gleichwertigkeit belegen, ist es nicht überraschend, dass mehrere Leitlinien bei der Therapie von Exazerbationen nicht zwischen den Antibiotika unterscheiden.
Tabelle 53.5. Einschränkungen der veröffentlichten placebokontrollierten Antibiotikastudien bei akuten Exazerbationen der COPD.
| Einschränkung des Studiendesigns | Potenzielle Konsequenzen |
|---|---|
| Geringe Anzahl von Probanden | Typ 2 Fehler |
| Einschließlich Probanden mit leichter oder ohne zugrundeliegende COPD | Gesamtwahrgenommene Wirksamkeit von Antibiotika vermindert |
| Einschließlich nichtbakterielle Exazerbationen | Typ 2 Fehler |
| Endpunkte wurden 3 Wochen nach Beginn verglichen | –
Spontane Auflösung mildert Unterschiede zwischen den Armen – Klinisch irrelevant, da die meisten Entscheidungen über die Wirksamkeit von Antibiotika früher getroffen werden |
| Geschwindigkeit der Auflösung nicht gemessen | Klinisch relevanter Endpunkt nicht bewertet |
| Fehlende langfristigeLangzeit-Follow-up | Zeit bis zur nächsten Exazerbation nicht bewertet |
| Antibiotikaresistenz gegen Wirkstoffe mit begrenzter antimikrobieller Wirksamkeit in vitro | Gesamtbewertung der Wirksamkeit von Antibiotika |
| Schwache Penetration der verwendeten Antibiotika in das | Gesamtwahrgenommene verminderte Wirksamkeit von Antibiotika |
| Gleichzeitige Therapie nicht kontrolliert | Unentdeckte Verzerrung bei gleichzeitiger Therapie |
Wiedergegeben mit Genehmigung von Ref.
Die meisten Antibiotika-Vergleichsstudien sind nicht ausreichend leistungsfähig, um Unterschiede zwischen den Antibiotika zu erkennen. Aufgrund gesetzlicher Vorgaben werden diese Studien jedoch auf sehr ähnliche Weise und mit ähnlichen Patientengruppen durchgeführt. Daher eignen sich diese Studien sehr gut für einen metaanalytischen Ansatz. Dimopoulos et al. wendeten einen solchen Ansatz an, um festzustellen, ob es bei der Behandlung von Exazerbationen der chronischen Bronchitis Unterschiede in den klinischen Ergebnissen zwischen Erstlinien-Antibiotika (Amoxicillin, Ampicillin, Pivampicillin, Trimethoprim/Sulfamethoxazol und Doxycyclin) und Zweitlinien-Antibiotika (Amoxicillin/Clavulanat, Makrolide, Cephalosporine der zweiten oder dritten Generation und Fluoroquinolone) gibt. Sie ermittelten 12 randomisierte kontrollierte Studien, an denen 2261 Patienten teilgenommen hatten, wobei in 10 dieser Studien die Penicilline als Antibiotikum der ersten Wahl eingesetzt wurden. Nur je eine Studie mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol und Doxycyclin wurde einbezogen. Bei den klinisch auswertbaren Patienten waren die Erstlinien-Antibiotika nur halb so wirksam wie die Zweitlinien-Antibiotika mit einem Odds Ratio für den klinischen Behandlungserfolg von 0,51 (95% CI, 0,34-0,75). Dieses Ergebnis stimmte auch bei mehreren Sensitivitätsanalysen überein, mit Ausnahme von Studien, die vor 1991 veröffentlicht wurden und bei denen kein Unterschied zwischen Erstlinien- und Zweitlinien-Antibiotika festgestellt werden konnte. Bei den unerwünschten Wirkungen gab es keinen Unterschied zwischen den Antibiotika der ersten und der zweiten Wahl.
Diese Meta-Analyse liefert weitere Belege dafür, dass die Wahl des Antibiotikums einen Unterschied bei der Behandlung von Exazerbationen macht. Ähnliche Behandlungserfolge für Erstlinien- und Zweitlinien-Antibiotika in Studien vor 1991, aber nicht nach 1991, lassen vermuten, dass das Auftreten von Resistenzen bei den ursächlichen bakteriellen Erregern (H. influenzae, M. catarrhalis, S. pneumoniae) für die Ergebnisse dieser Meta-Analyse verantwortlich ist. Aufgrund der begrenzten Anzahl von Studien, in denen die Erstlinienantibiotika keine Penicilline waren, beziehen sich die Ergebnisse dieser Meta-Analyse hauptsächlich auf die Penicilline. Auf der Grundlage dieser Meta-Analyse können Empfehlungen zur Verwendung von Amoxicillin und Ampicillin bei der Behandlung von Exazerbationen nicht unterstützt werden.
Diese Forscher führten auch eine ähnliche Meta-Analyse durch, bei der sie Zweitlinien-Antibiotika, die Makrolide, die Fluorchinolone und Amoxicillin/Clavulanat auf ähnliche Weise verglichen. In dieser Analyse von 19 randomisierten, kontrollierten Studien, an denen 7405 Patienten teilgenommen hatten, wurden keine Unterschiede zwischen diesen Wirkstoffen hinsichtlich des klinischen Behandlungserfolgs nach herkömmlicher Definition festgestellt.
Zusätzlich zu diesen Meta-Analysen sind zwei neuere Antibiotika-Vergleichsstudien, die als Überlegenheitsstudien konzipiert waren, eine willkommene Ergänzung der Literatur zur antibiotischen Behandlung von Exazerbationen. In ihnen wurden auch einige unkonventionelle, aber klinisch relevante Endpunkte gemessen. In der GLOBE-Studie (Gemifloxacin and Long term Outcome of Bronchitis Exacerbations), einer randomisierten Doppelblindstudie, wurde ein Fluorchinolon, Gemifloxacin, mit einem Makrolid, Clarithromycin, verglichen. Das Ende der Therapie und die langfristigen Ergebnisse wurden in den üblichen 10-14-tägigen und 28-tägigen Zeitabständen bewertet. Wie bei den meisten Antibiotika-Vergleichsstudien ergaben sich bei diesen Bewertungen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen mit klinischen Erfolgsraten von 85,4 % bzw. 84,6 % für Gemifloxacin und Clarithromycin. Ebenfalls im Einklang mit ähnlichen Studien war der bakteriologische Erfolg, gemessen als Eradikation und vermutete Eradikation, bei Gemifloxacin (86,7 %) signifikant höher als bei Clarithromycin (73,1 %).
Patienten mit einem erfolgreichen klinischen Ergebnis nach 28 Tagen wurden in eine Nachbeobachtungsphase von insgesamt 26 Wochen eingeschlossen. In diesem Zeitraum waren die primären Ergebnisse die Rate wiederholter Exazerbationen, Krankenhausaufenthalte wegen Atemwegserkrankungen und gesundheitsbezogene Lebensqualitätsmessungen. Unter Gemifloxacin wurde eine signifikant niedrigere Rate wiederholter Exazerbationen beobachtet, wobei 71 % der Patienten nach 26 Wochen frei von Exazerbationen blieben, verglichen mit 58,5 % in der Clarithromycin-Gruppe. Die relative Risikoreduktion für das Wiederauftreten einer Exazerbation betrug 30 %. Auch die Rate der Krankenhausaufenthalte wegen Atemwegserkrankungen war bei den mit Gemifloxacin behandelten Patienten in den 26 Wochen niedriger als bei den mit Clarithromycin behandelten Patienten (2,3 % gegenüber 6,3 %, p=0,059). Patienten, bei denen nach 26 Wochen kein Rezidiv auftrat, gewannen mehr von ihrer gesundheitsbezogenen Lebensqualität zurück als Patienten, bei denen es zu einer erneuten Exazerbation kam. Diese Studie zeigt deutlich, dass herkömmliche mittelfristige klinische Ergebnisse ungeeignet sind, um Unterschiede zwischen Antibiotika bei Exazerbationen zu messen. Wäre die 26-wöchige Nachbeobachtungszeit nicht in die GLOBE-Studie einbezogen worden, wären signifikante Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen bei den klinisch relevanten Ergebnissen des Wiederauftretens von Exazerbationen und atemwegsbedingten Krankenhausaufenthalten übersehen worden.
Die MOSAIC-Studie ist eine weitere bahnbrechende Studie zum Vergleich von Antibiotika bei Exazerbationen der COPD. Die Patienten dieser Studie wurden nach dem Zufallsprinzip entweder einem Fluorchinolon, Moxifloxacin oder einer Standardtherapie (Amoxicillin, Cefuroxim oder Clarithromycin) zugeteilt. Bemerkenswert sind mehrere einzigartige Merkmale dieser Studie, die sich auf die in dieser Studie gemachten Beobachtungen beziehen und den Maßstab für künftige Antibiotika-Vergleichsstudien bei dieser Krankheit setzen. Die Zahl der eingeschlossenen Patienten war wesentlich größer als in früheren Studien, um eine ausreichende Aussagekraft für den Nachweis der Überlegenheit zu erreichen. Die Patienten wurden eingeschlossen, wenn sie stabil waren, um eine Ausgangsbasis für einen Vergleich zu schaffen, der eine zuverlässige Unterscheidung zwischen klinischer Verbesserung (ausreichende Verbesserung, so dass keine weitere Antibiotikabehandlung erforderlich ist) und klinischer Heilung (Verbesserung der Symptome auf den Ausgangswert) nach der Behandlung ermöglicht. Ein beträchtlicher Teil der teilnehmenden Patienten wies einen oder mehrere Risikofaktoren auf, die, wie weiter unten erläutert, ein schlechtes Ergebnis begünstigen würden. Die Patienten wurden bis zu 9 Monate nach der Randomisierung nachbeobachtet, um eine Schätzung des Wiederauftretens von Exazerbationen zu erhalten.
In Übereinstimmung mit den üblichen Antibiotika-Vergleichsstudien waren Moxifloxacin und die Standardtherapie gleichwertig (88 % gegenüber 83 %), was den klinischen Erfolg (Abklingen und Verbesserung) 7-10 Tage nach Ende der Therapie betrifft. Die Moxifloxacin-Therapie war jedoch mit einer höheren klinischen Heilungsrate (definiert als Rückbildung der Symptome auf den Ausgangswert und nicht nur als Verbesserung) als die Standardtherapie verbunden (71 % gegenüber 63 %), ebenso wie mit einer besseren bakteriologischen Reaktion (91,5 % gegenüber 81 %). Mehrere andere a priori unkonventionelle Endpunkte wurden untersucht. Die Behandlung mit Moxifloxacin führte zu einer signifikant geringeren Anzahl zusätzlicher Antibiotikatherapien (8 % gegenüber 14 %) und einer längeren Zeit bis zur nächsten Exazerbation (131 gegenüber 104 Tagen). Ein zusammengesetzter Endpunkt aus klinischem Versagen, der Notwendigkeit zusätzlicher Antibiotika und dem Wiederauftreten einer Exazerbation zeigte einen deutlichen Unterschied zwischen den beiden Studienarmen, wobei Moxifloxacin der Standardtherapie bis zu einer Nachbeobachtungszeit von 5 Monaten statistisch überlegen war. Wie bei der GLOBE-Studie wären, wenn der konventionelle klinische Erfolg ausschließlich in dieser Studie gemessen worden wäre, alle anderen signifikanten Unterschiede in den beiden Armen nicht entdeckt worden.
Die GLOBE- und MOSAIC-Studien zeigen, dass die mikrobiologische Überlegenheit in vitro sowie die verbesserten pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Eigenschaften der Fluorchinolone in den Atemwegen zu einer größeren Wirksamkeit in vivo bei der Behandlung von Exazerbationen führen. Antibiotika zur Behandlung von Exazerbationen haben sehr ähnliche Ergebnisse für den standardmäßigen regulatorischen Endpunkt des klinischen Erfolgs 7-14 Tage nach Ende der Therapie. Diesem Standardendpunkt mangelt es nicht nur an Trennschärfe, sondern er hat auch wenig klinische Relevanz. Die meisten Entscheidungen über den Nutzen von Antibiotika in der klinischen Praxis werden innerhalb der ersten Woche der Therapie getroffen. Unterschiede zwischen den Antibiotika sind spürbar, wenn klinisch relevante Endpunkte wie die Geschwindigkeit der Heilung, die klinische Heilung, der Bedarf an zusätzlichen antimikrobiellen Mitteln und die Zeit bis zur nächsten Exazerbation berücksichtigt werden.