Abstract

Die Einnahme von Atenolol kann mit einer Wachstumsverzögerung verbunden sein, wenn es in der Schwangerschaft verabreicht wird, obwohl der Zusammenhang mit dem Trimester, in dem die Behandlung begonnen wurde, der Dauer der Behandlung und der Verwendung als Monotherapie noch unklar ist. Um die geburtshilflichen und fötalen Ergebnisse von Frauen zu vergleichen, die Atenolol (als Monotherapie) und andere blutdrucksenkende Medikamente als Monotherapie erhielten, und um die Auswirkungen der Behandlungsdauer auf das fötale Wachstum zu untersuchen, haben wir eine retrospektive Kohortenstudie mit 312 Schwangerschaften bei 223 Frauen durchgeführt, die eine Klinik für Schwangerschaftsbluthochdruck besuchten. Bei 78 Schwangerschaften (25,0 %) wurde Atenolol (als Monotherapie) verabreicht, bei 53 Schwangerschaften (17,0 %) wurden andere Arten von blutdrucksenkenden Medikamenten als Monotherapie verabreicht, und bei 90 Schwangerschaften (28,8 %) wurden Kombinationen mehrerer Medikamente verabreicht. Bei 91 Schwangerschaften (29,2 %) wurden keine blutdrucksenkenden Mittel verabreicht. Es wurde festgestellt, dass Atenolol im Vergleich zu anderen blutdrucksenkenden Medikamenten als Monotherapie oder zu keiner Behandlung mit einem niedrigeren Geburtsgewicht und einem niedrigeren Ponderal-Index in Verbindung gebracht wurde, mit einer Tendenz zu einer höheren Prävalenz von Frühgeburten (<37 Wochen) und Babys im kleinen Gestationsalter. Die unerwünschte Wirkung von Atenolol war bei Frauen, die das Medikament zu einem früheren Zeitpunkt in der Schwangerschaft erhielten und es über einen längeren Zeitraum einnahmen, stärker ausgeprägt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Atenolol in den frühen Stadien der Schwangerschaft vermieden und in den späteren Stadien mit Vorsicht verabreicht werden sollte, da es mit einer fetalen Wachstumsverzögerung in Verbindung gebracht wird, die von der Dauer der Behandlung abhängt. Am J Hypertens 1999;12:541-547 © 1999 American Journal of Hypertension, Ltd.

Verschiedene Klassen von blutdrucksenkenden Medikamenten wurden bei der Behandlung von Bluthochdruck in der Schwangerschaft untersucht, darunter die β-Adrenozeptorenblocker (wie Propanolol,1-3 Metoprolol,4,5 Oxprenolol,6,7 Pindolol,8 Labetalol9-11 und Atenolol,12,13 α-Methyldopa,7,9,14,15 Kalziumkanalblocker,16,17 und Hydralazin.10,18,19

Die blutdrucksenkende Behandlung in der Schwangerschaft soll in erster Linie nachteilige Folgen einer schweren Hypertonie für die Mutter, wie z. B. eine Hirnblutung, verhindern. Es gibt jedoch weniger Belege dafür, dass das fötale Ergebnis bei hypertensiven Schwangerschaften durch die Behandlung eindeutig beeinflusst wird, da die durchgeführten Studien nicht ausreichend groß waren. Tatsächlich gibt es einige Hinweise darauf, dass die Behandlung mit Atenolol zu einer intrauterinen Wachstumsverzögerung führen kann, wenn es früh in der Schwangerschaft verabreicht wird.13 In einem vorläufigen Bericht über eine Population schwangerer Frauen mit Bluthochdruckerkrankungen aus unserem Zentrum haben wir auch gezeigt, dass die Einnahme von Atenolol in der Frühschwangerschaft mit einem niedrigen Geburtsgewicht und einem niedrigen Ponderal-Index verbunden war, verglichen mit Frauen, die keine Behandlung erhielten.20 Dabei wurden jedoch die Dauer der Behandlung oder die Einnahme mehrerer Medikamente nicht berücksichtigt.

Ziel der vorliegenden Studie war es, erstens das geburtshilfliche und fetale Ergebnis bei Schwangerschaften, die durch hypertensive Störungen kompliziert waren, zwischen Frauen zu untersuchen, die Atenolol (als Monotherapie), andere blutdrucksenkende Mittel als Monotherapie oder mehrere blutdrucksenkende Medikamente erhielten, und zweitens die Auswirkungen der Dauer der Behandlung mit Atenolol auf das fetale Wachstum zu untersuchen.

Patientinnen und Methoden

Eine retrospektive Kohortenstudie auf der Grundlage einer computergestützten Datenbank einer ursprünglichen Kohorte von 436 Schwangerschaften bei 318 Frauen, die zwischen 1980 und Juni 1997 die Klinik für vorgeburtliche Hypertonie am City Hospital aufsuchten, wurde durchgeführt. Die Schwangeren wurden entweder aufgrund einer früheren chronischen Hypertonie, eines erhöhten Blutdrucks oder einer Präeklampsie während einer früheren Schwangerschaft oder aufgrund hoher Blutdruckwerte in den ersten Schwangerschaftswochen, die vom Hausarzt oder Geburtshelfer gemessen wurden, in diese Klinik überwiesen. Alle Frauen wurden während der gesamten Schwangerschaft von einem Geburtshelfer und einem Arzt, der sich mit Bluthochdruck befasst, in gleicher Weise betreut. Informationen über demografische Daten, Blutdruckmessungen, biochemische Untersuchungen, medikamentöse Therapien, Komplikationen und den Ausgang der Schwangerschaft wurden in der Datenbank erfasst.

Bei der Messung des Blutdrucks wurde ein spezielles Protokoll befolgt. Die Frau saß in einem ruhigen Raum, stützte den Arm ab und verwendete eine geeignete Manschette (im Verhältnis zum Armumfang). Nach einer 10-minütigen Ruhepause wurde der Blutdruck mit einem Blutdruckmessgerät mit zufälliger Nullstellung mindestens zweimal über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten gemäß den Richtlinien der International Society of Hypertension gemessen.21 Der erste und der fünfte Korotkoff-Ton wurden für den systolischen bzw. diastolischen Blutdruck (SBP und DBP) aufgezeichnet. Die Klassifizierung der Bluthochdruckerkrankungen erfolgte nach den Kriterien von Davey und MacGillivray22 , die von der International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP) unterstützt werden (Tabelle 1). Eine antihypertensive Behandlung wurde in der Regel eingeleitet, wenn der DBP 100 mm Hg überstieg. Früher verschrieben wir bei leichter chronischer Hypertonie Atenolol, aber nach der Veröffentlichung der Arbeit von Butters et al.13 gingen wir zur Verwendung von Labetolol oder Methyldopa über. Seitdem haben wir eine ausreichende Anzahl von Patientinnen angetroffen, die die letztgenannten Medikamente erhielten, um sie mit denen zu vergleichen, die Atenolol erhielten.

Aus der ursprünglichen Kohorte wurden normotensive Schwangerschaften und Schwangerschaften bei Frauen mit Diabetes, Nierenerkrankungen, sekundären Formen der Hypertonie oder mit einer Schwangerschaftsdauer von weniger als 20 Wochen ausgeschlossen. Die vorliegende Analyse stützt sich auf 312 Schwangerschaften von 223 Frauen, die sich wie folgt ethnisch verteilen: 1) Weiße: 86 Frauen mit 106 Schwangerschaften, 2) Schwarze: 67 Frauen mit 92 Schwangerschaften und 3) Indo-Asiatische: 70 Frauen mit 114 Schwangerschaften. Zu den in der vorliegenden Studie analysierten Daten gehörten die ethnische Zugehörigkeit, das Alter, der anfängliche Body-Mass-Index (BMI), die medizinische Vorgeschichte (einschließlich Fehlgeburten in früheren Schwangerschaften), die Dauer der blutdrucksenkenden Behandlung, der Zeitpunkt des Behandlungsbeginns und die durchschnittlichen Blutdruckwerte in der frühen, mittleren und späten Schwangerschaft. Zu den Ergebnisgrößen gehörten Schwangerschaftswochen, Geburtsgewicht, Geburtslänge, Ponderal-Index-Wert und Anteile von Not-Kaiserschnitten, Frühgeburten (<37 Wochen), small-for-gestational-age (SGA) und Präeklampsie. Die intrauterine Wachstumsretardierung wurde anhand der kürzlich aktualisierten Gewicht-zu-Gestations-Normogramme (nach Korrektur für das Geschlecht des Babys) bewertet,23 die die zuvor veröffentlichten Normen korrigiert haben, die das Geburtsgewicht von Säuglingen mit einer Schwangerschaftsdauer von <32 Wochen unterschätzten. Die Wachstumsverzögerung wurde auch durch die Berechnung des Ponderal-Index (Gewicht (in Kilogramm)/Länge (in Meter)3×104) bewertet, der unabhängig vom Gestationsalter ist und als besseres Maß für das intrauterine Wachstum vorgeschlagen wurde als die Perzentile des Geburtsgewichts.24

Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert (Standardabweichung) und kategorische Variablen als Prozentsätze dargestellt. Kontinuierliche Variablen wurden auf Normalität der Häufigkeitsverteilung getestet. Bei der Häufigkeitsverteilung des Ponderal-Index wurden hohe Schrägheits- und Wölbungswerte festgestellt, weshalb eine logarithmische Transformation durchgeführt wurde, um die Anwendung parametrischer Tests zu ermöglichen. Zu den durchgeführten statistischen Tests gehörten der χ2-Test, der exakte Test von Fisher, die ANOVA und die MANOVA (für mehrere Kovariaten). Die Daten wurden auf einem Personalcomputer mit dem Softwarepaket STATISTICA (Statsoft, Tulsa, OK) analysiert. Ein zweiseitiger P-Wert von <.05 wurde als statistisch signifikant angesehen.

Ergebnisse

Unter den 312 Schwangerschaften von 223 Frauen gab es 80 (35,9 %) Schwangerschaften, die durch Schwangerschaftsbluthochdruck kompliziert waren, 19 (6,1 %) Schwangerschaften, die durch Präeklampsie bei zuvor normotensiven Frauen kompliziert waren, 179 (57.4%) Schwangerschaften bei Frauen mit chronischem Bluthochdruck in der Vorgeschichte und schließlich 34 (10,9%) Schwangerschaften mit Präeklampsie, die einer chronischen Hypertonie überlagert war.

Bei 91 Schwangerschaften (29,2%) wurden keine blutdrucksenkenden Medikamente verabreicht (Tabelle 2). Atenolol (als Monotherapie) wurde bei 78 Schwangerschaften (25,0 %) verabreicht, andere blutdrucksenkende Medikamente als Monotherapie bei 53 Schwangerschaften (die Gruppe ohne Atenolol-Monotherapie, 17,0 %; Labetalol bei 22, α-Methyldopa bei 14, Kalziumkanalblocker bei 12, Diuretika bei 4 und Oxprenolol bei 1) und Mehrfachkombinationen von blutdrucksenkenden Medikamenten (entweder gleichzeitig oder nacheinander) bei 90 Schwangerschaften (28,8 %). In der letztgenannten Gruppe war Atenolol bei 63,3 % (57 von 90 Frauen) Teil einer Mehrfachbehandlung.

Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich des Alters, des anfänglichen BMI, der Rauchgewohnheiten, des Anteils der Multigravidae und der Geschichte früherer (>1) Fehlgeburten bei Multigravidae (Tabelle 2). Die mittlere Dauer der medikamentösen Behandlung unterschied sich nicht zwischen der Atenolol-Gruppe und den Gruppen ohne Atenolol-Monotherapie, war aber in der Gruppe mit Mehrfachbehandlung signifikant länger (Tabelle 2). In der Gruppe mit Mehrfachbehandlung und in der Gruppe ohne Atenolol-Monotherapie war der Anteil der Patienten, bei denen die Behandlung früh begonnen wurde (<20 Schwangerschaftswochen), höher als in der Atenolol-Gruppe. Die mittleren Blutdruckwerte unterschieden sich zwischen den drei Gruppen in der frühen (<20 Wochen), mittleren (zwischen 20 und 30 Wochen) und späten (>30 Wochen) Phase der Schwangerschaft nicht.

Geburtshilfliche und fetale Ergebnisse

Frauen in der Gruppe mit mehreren Medikamenten hatten kürzere Schwangerschaften, leichtere Babys und einen höheren Anteil an Frühgeburten (<37 Wochen) (Tabelle 3). Zwischen der Gruppe ohne Behandlung und der Gruppe ohne Atenolol-Monotherapie gab es keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf das Gewicht, die Länge der Babys und den logarithmischen Wert (Ponderal-Index); diese Parameter waren jedoch in der Atenolol-Gruppe signifikant niedriger (Tabelle 3). Der Unterschied bei den logarithmischen Werten (Ponderal-Index) zwischen der Atenolol-Gruppe, der Gruppe ohne Atenolol-Monotherapie und der Gruppe ohne Behandlung blieb signifikant, auch nach Korrektur für Kovariaten wie Alter, Rauchen, Parität, Rasse und Behandlungsdauer in einer multivariaten Analyse (MANOVA, P < .05).

Die Prävalenz von Präeklampsie und Totgeburt war zwischen den Gruppen nicht signifikant unterschiedlich. Der Anteil der Frühgeburten (<37 Wochen) und SGA-Babys war in der Atenolol-Gruppe höher als in der Gruppe ohne Atenolol-Monotherapie (Tabelle 3).

Vergleiche innerhalb der Atenolol-Gruppe

Die geburtshilflichen und fetalen Ergebnisse innerhalb der Atenolol-Gruppe, wenn man sie nach dem Zeitpunkt des Behandlungsbeginns betrachtet, d. h. Frühschwangerschaft (<20 Wochen), mittlere Schwangerschaft (20 bis 30 Wochen) und Spätschwangerschaft (>30 Wochen), sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Zwischen den drei Gruppen gab es keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Schwangerschaftsdauer, der Prävalenz von Präeklampsie, Notkaiserschnitt und Frühgeburt (<37 Wochen). Frauen, die Atenolol in der Frühschwangerschaft (<20 Wochen) erhielten, hatten deutlich leichtere und kleinere Babys als Frauen, die Atenolol in einem späteren Stadium der Schwangerschaft (>30 Wochen) erhielten. Außerdem war der Anteil der SGA-Babys in der Gruppe mit frühem Behandlungsbeginn signifikant höher, und alle drei Totgeburten traten in dieser Gruppe auf. Die mittleren log-Werte (Ponderal-Index) unterschieden sich nicht signifikant zwischen den drei Gruppen.

Diskussion

Diese Studie berichtet über den Einfluss verschiedener blutdrucksenkender Medikamente auf den Ausgang von Schwangerschaften, die durch hypertensive Störungen kompliziert sind. Unter den Behandlungsgruppen wurde festgestellt, dass Atenolol mit einem niedrigeren Geburtsgewicht und einem niedrigeren Ponderal-Index assoziiert war; es gab auch einen Trend zu einer höheren Prävalenz von Frühgeburten (<37 Wochen) und SGA-Babys im Vergleich zu anderen blutdrucksenkenden Medikamenten als Monotherapie oder zu keiner Behandlung. Dies steht im Einklang mit der bisherigen Literatur über die Verwendung von β-Blockern in der Schwangerschaft, die seit langem umstritten ist. In experimentellen Tiermodellen hat sich beispielsweise gezeigt, dass der relativ selektive β1-Blocker Metoprolol und der nichtselektive β-Blocker Propanolol den fetalen Kreislauf nach experimenteller Asphyxie beeinträchtigen.25,26 Beim Menschen wurde die Anwendung von β-Blockern in der Schwangerschaft mit einem erhöhten uterinen Muskeltonus, einer intrauterinen Wachstumsverzögerung, einer Blockade der tachykarden Reaktion auf Hypoxie, einer neonatalen Atemdepression, Bradykardie und Hypoglykämie in Verbindung gebracht.9

Klinische Studien zu β-Blockern in der Schwangerschaft haben mit verschiedenen Wirkstoffen widersprüchliche Ergebnisse erbracht, was eine Verallgemeinerung für die Gruppe als Ganzes erschwert. Als beispielsweise bei der Behandlung der Präeklampsie Labetalol plus Krankenhausaufenthalt mit dem alleinigen Krankenhausaufenthalt verglichen wurde, zeigte sich in der Labetalol-Gruppe eine Tendenz zu einer stärkeren Wachstumsverzögerung.27 Die letztgenannte unerwünschte Wirkung wurde in zwei anderen Studien, in denen Labetalol mit Methyldopa28 und Hydralazin verglichen wurde, nicht beobachtet.10 In einer neueren Studie zu Labetalol im Vergleich zu Placebo war die Prävalenz von Frühgeburten in der Gruppe mit aktiver Behandlung geringer.11 In zwei randomisierten Studien zu Metoprolol bei der Behandlung von Bluthochdruck in der Schwangerschaft gab es jedoch keinen Unterschied beim Geburtsgewicht zwischen der Gruppe mit aktiver Behandlung und der Placebogruppe.4 Metoprolol war jedoch im Vergleich zu Hydralazin mit einer höheren fetalen Überlebensrate verbunden.5 Auch Oxprenolol erwies sich im Vergleich zu Hydralazin in Bezug auf das Geburtsgewicht, weniger Kaiserschnitte und eine weniger langwierige Neugeborenenversorgung entweder als überlegen6 oder gleichwertig7 mit Methyldopa.18

Im Gegensatz dazu wurde in einer Studie mit 85 Frauen mit Schwangerschaftshypertonie berichtet, dass die Einnahme von Atenolol mit einem Rückgang der Proteinurie und der Zahl der Krankenhauseinweisungen verbunden war.12 In einer anschließenden placebokontrollierten Studie derselben Forscher13 wurde Atenolol in einem viel früheren Stadium (durchschnittlich 15,9 Schwangerschaftswochen) bei 15 schwangeren Frauen mit chronischem Bluthochdruck eingesetzt. Im Vergleich zur Placebogruppe war das Geburtsgewicht in der Atenololgruppe signifikant niedriger (2620 vs. 3530 g) und der Anteil der SGA-Babys signifikant höher. Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass Atenolol eine nachteilige Wirkung auf das fötale Wachstum hat, die mit der Dauer der Behandlung zusammenhängen könnte. In Studien zur fetalen Blutflussgeschwindigkeit mittels Doppler-Ultraschalltechniken wurde bei 13 Frauen, die Atenolol erhielten, ein Anstieg des Pulsatilitätsindexes in der fetalen Aorta und Nabelarterie festgestellt, während in der Kontrollgruppe von 16 Frauen, die Pindolol erhielten, keine derartigen Veränderungen beobachtet wurden.8 Diese Ergebnisse wurden mit einem Anstieg des peripheren Gefäßwiderstandes in der Atenolol-Gruppe erklärt, während Pindolol dies nicht bewirkte, vermutlich aufgrund seiner intrinsischen sympathomimetischen Aktivität. Schließlich wurde die Behandlung mit Atenolol in der Schwangerschaft mit einer signifikanten und progressiven Abnahme der Laktogenkonzentration in der menschlichen Plazenta in Verbindung gebracht, die ein Maß für die Funktion der Plazenta ist.29 Die letztgenannte Studie deutet also darauf hin, dass Atenolol bei einer Verabreichung in der Frühschwangerschaft eine nachteilige Wirkung haben kann, möglicherweise durch eine Beeinträchtigung der physiologischen Funktion der Plazenta. Die prospektiven Studien mit Propranolol, Atenolol,12,30 Oxprenolol,7 und Metoprolol4 bei schwangerschaftsinduziertem Bluthochdruck, die keinen Unterschied im durchschnittlichen Geburtsgewicht der mit β-Blockern behandelten Mütter zeigten, spiegeln möglicherweise den späten Beginn der antihypertensiven Therapie wider (z. B. bei einem Mittelwert von 33.8 Schwangerschaftswochen in der Studie von Rubin et al30), verglichen mit der Verwendung von Atenolol in der Frühschwangerschaft (vor 20 Schwangerschaftswochen, wie in der Studie von Butters et al13 und Paran et al31).

In der Tat zeigt die vorliegende Studie, dass die nachteiligen Auswirkungen von Atenolol (in Bezug auf das Geburtsgewicht und SGA-Babys) bei Frauen, die das Medikament zu einem früheren Zeitpunkt in der Schwangerschaft erhielten, ausgeprägter zu sein schienen, obwohl kein Unterschied bei den Ponderal-Index-Werten zwischen der frühen, mittleren und späten Schwangerschaft festgestellt wurde. Dies stimmt weitgehend mit der Studie von Butters et al.13 überein, in der die Vermutung geäußert wurde, dass Atenolol bei leichter essenzieller Hypertonie in der Frühschwangerschaft zu einer Wachstumsverzögerung führt, wenn man das Geburtsgewicht betrachtet. Die in der vorliegenden Studie verwendeten Normogramme für das Geburtsgewicht im Verhältnis zur Gestationszeit als Maß für die Wachstumsretardierung sollten jedoch mit einer gewissen Vorsicht auf nicht-kaukasische Populationen angewandt werden, da sie hauptsächlich für weiße, kaukasische Babys gelten. Dasselbe gilt auch für den Ponderal-Index.

Da es sich bei der vorliegenden Studie um eine retrospektive Kohortenstudie mit unselektierten konsekutiven Patienten handelte, die an ein einziges Zentrum überwiesen wurden, ist sie den Einschränkungen von Überweisungs- und Behandlungsfehlern ausgesetzt. Eine weitere Einschränkung besteht darin, dass ein Arzneimitteleffekt durch Änderungen in der allgemeinen geburtshilflichen Praxis, die möglicherweise mit der Veröffentlichung der Arbeit von Butters et al.13 zusammenfielen, als wir zur Verwendung von Labetolol und Methyldopa zurückkehrten, beeinträchtigt werden könnte. Dennoch haben wir versucht, nach möglichen Verzerrungen bei der Gruppenzuweisung zu suchen, die die Unterschiede zwischen der Atenolol-Gruppe, der Gruppe mit Monotherapie mit anderen Medikamenten und der Gruppe ohne Behandlung erklären könnten. Abgesehen von einem geringfügig höheren Anteil an indo-asiatischen Frauen in der Atenolol-Gruppe wurden keine weiteren größeren Unterschiede zwischen den Gruppen festgestellt. Die Unterschiede im Geburtsgewicht, in der Geburtslänge und im Ponderal-Index zwischen der Atenolol-Gruppe und den anderen Gruppen konnten nicht allein durch die Unterschiede in der ethnischen Zugehörigkeit erklärt werden, zumal die ethnische Zugehörigkeit als eine der Kovariaten in die multivariate Analyse einbezogen wurde.

Zusammenfassend wurde festgestellt, dass Atenolol im Vergleich zu anderen Monotherapien eine nachteilige Wirkung auf das intrauterine fetale Wachstum hat. Außerdem war dieser Effekt tendenziell stärker ausgeprägt, wenn Atenolol zu einem früheren Zeitpunkt in der Schwangerschaft verabreicht wurde. Wenn also eine blutdrucksenkende Behandlung in der Schwangerschaft in Betracht gezogen wird, sollte Atenolol vermieden werden, zumal andere blutdrucksenkende Mittel den Blutdruck angemessen und mit weniger nachteiligen Folgen kontrollieren können. Der Zeitpunkt des Beginns einer β-Blocker-Therapie ist auch eine wichtige Überlegung bei intrauteriner Wachstumsretardierung.

Wir danken D. Churchill und R. Condie, beratende Geburtshelfer, für ihre Unterstützung bei der Datenerhebung und ihre hilfreichen Ratschläge.