Hintergrund

Herzinsuffizienz (HF) ist ein komplexes Syndrom, für das viele Definitionen vorgelegt wurden. In den letzten Jahren haben die meisten Definitionen die Notwendigkeit sowohl des Vorhandenseins von HF-Symptomen als auch körperlicher Anzeichen einer Flüssigkeitsretention betont.

Die Verwendung von Plasmakonzentrationen natriuretischer Peptide wie natriuretisches Peptid vom B-Typ (BNP) und N-terminales natriuretisches Peptid vom Pro-B-Typ (NT-proBNP) als Hilfsmittel bei der Diagnose und Einstufung von HF, bei Entscheidungen über Krankenhausaufenthalte/Entlassungen und bei der Identifizierung von Patienten, die ein Risiko für klinische Ereignisse haben, ist evidenzbasiert.

Die Wahl des Cut-off-Wertes bestimmt die klinische Leistung eines jeden biochemischen Tests. Häufig wird die obere Grenze des Referenzintervalls verwendet, um zwischen gesund und krank zu unterscheiden. Außerdem müssen alle Testergebnisse im spezifischen klinischen Kontext interpretiert werden.

Der Referenzbereich für NT-proBNP variiert je nach Art der Kontrollpopulation. Die NT-proBNP-Werte hängen z. B. vom Alter und dem Body-Mass-Index (BMI) ab. Es ist zu beachten, dass nur wenige Daten über gesunde Probanden vorliegen, bei denen eine kardiale Dysfunktion durch Echokardiographie ausgeschlossen wurde.

Die Wahl des NT-proBNP-Cut-off-Wertes hängt von der voraussichtlichen Verwendung des Tests ab. In mehreren Studien mit Patienten mit akuten Symptomen wurde festgestellt, dass der optimale NT-proBNP-Cut-off für die Diagnose einer akuten HF deutlich höher liegt als die optimalen Cut-offs, die in Studien mit ambulanten Patienten beobachtet wurden. Außerdem unterscheiden sich die Cut-offs für Rule-in und Rule-out.

Die Bevölkerung altert. Dies bedeutet, dass die Prävalenz der Herzinsuffizienz zunehmen wird, da die Prävalenz der Krankheit mit dem Alter zunimmt. Daher ist es wichtig zu entscheiden, ob altersabhängige Referenzintervalle für klinisch-biochemische Parameter verwendet werden sollen oder nicht.

LEITLINIEN

Für die Verwendung von natriuretischen Peptiden gibt es offizielle Leitlinien. Beispiele sind die ESC-Leitlinien für die Diagnose und Behandlung der akuten und chronischen Herzinsuffizienz 2008 und die NACB Biomarkers of acute coronary syndromes and heart failure 2007.

Die ESC-Leitlinien geben in ihren Empfehlungen spezifische Cut-off-Werte an.

ABBILD 1: Flowhart für die Diagnose von Herzinsuffizienz (HF) unter Verwendung von NT-proBNP bei unbehandelten Patienten mit Symptomen, die auf HF hindeuten (Auszug aus den ESC-Leitlinien)

Die NACB-Leitlinien nennen in den Empfehlungen keine spezifischen Cut-off-Werte. Im Text zitieren sie jedoch verschiedene Studien und deren Ergebnisse. Außerdem wird eine Tabelle mit der klinischen Leistung (Sensitivität, Spezifität, Vorhersagewerte und Genauigkeit) vorgelegt.

TABLE I: Prädiktive Werte bei bestimmten Cut-offs (Auszug aus den NACB-Leitlinien)

Cut-off, pg/mL	300	450	600	900	1000
Positiver prädiktiver Wert	62 %	68 %	73 %	86 %	78 %
Negativer prädiktiver Wert	99 %	99 %	97 %	94 %	91 %

Wenn die NACB-Leistungsmerkmale mit den in den ESC-Empfehlungen verwendeten Werten verglichen werden, zeigt sich, dass der negative Vorhersagewert bei 400 pg/ml 99 % beträgt; Somit ist es bei diesem Grenzwert sehr unwahrscheinlich, dass der Test eine kranke Person falsch klassifiziert.

Es zeigt sich auch, dass bei Werten unter 1000 pg/mL die positiven prädiktiven Werte nicht hoch genug sind, um auf der Grundlage der NT-proBNP-Ergebnisse eine endgültige Diagnose zu stellen.

ALTERSBERECHTIGTE CUT-OFFS

Wenn NT-proBNP als klinisches Hilfsmittel für die Diagnose der akuten dekompensierten HF verwendet wird, werden häufig altersbereinigte Cut-Offs angewandt, und dies hat sich in mehreren Studien als angemessen erwiesen. Die PRIDE-Studie ist eine häufig zitierte Referenz.

Die Verwendung altersbereinigter Cut-offs kann diskutiert werden. Einige gehen davon aus, dass mit zunehmendem Alter ein gewisses Maß an Verschlechterung akzeptabel ist und dass das Gesundheitssystem die Behandlung erst dann für angemessen hält, wenn sie extrem wird. Andere halten die altersangepassten Grenzwerte in der klinischen Praxis für nützlich.

Das Alter ist möglicherweise nicht unabhängig mit erhöhten NT-proBNP-Werten assoziiert.

Eine Reihe von Anomalien, die bei älteren Patienten häufiger zu beobachten sind, scheinen jedoch signifikant mit dem Risiko erhöhter NT-proBNP-Werte verbunden zu sein.

Wir werden uns zunehmend der Wechselwirkungen zwischen den Organen bewusst, und daher ist die Gesamteinschätzung des biologischen Zustands eines einzelnen Patienten, der Begleiterkrankungen und der Klassifizierung nach dem Geburtsjahr wichtig für die Diagnose und die Interpretation der Laborergebnisse.

Für die Verwendung altersbezogener Cut-offs spricht, dass neben kardiovaskulären Variablen, die die Konzentrationen natriuretischer Peptide beeinflussen, auch das Alter (und Nierenfunktionsstörungen) bei fehlender Herzinsuffizienz zu erhöhten Werten führen kann.

Beispiele für altersbezogene Cut-offs wurden von Januzzi et al. (2006) gegeben. Sie fanden heraus, dass zum Ausschluss einer akuten Herzinsuffizienz ein einziger altersunabhängiger Cut-off-Wert (300 pg/ml) überlegen war. Für den Ausschluss einer akuten Herzinsuffizienz fanden sie jedoch, dass es optimal ist, altersgeschichtete Cut-offs zu verwenden. Die Cut-offs sind in Tabelle II aufgeführt.
TABELLE II: Altersstratifizierte Cut-offs für die Diagnose der akuten Herzinsuffizienz

Alter	Cut-off	Sensitivität, %
		97
50-75 Jahre		90
> 75 Jahre		85

Einige sind der Meinung, dass die Leitlinien der PRIDE-Studie nur so lange angewandt werden sollten, bis das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Komorbiditäten beim Patienten diagnostiziert ist.

Bernstein et al. (2011) hat den Referenzbereich für die Interpretation einer NT-proBNP-Erhöhung unter der Annahme neu bewertet, dass die auf den Ergebnissen der PRIDE-Studie basierende Interpretation nicht allein vom Alter abhängt und Begleiterkrankungen, die den NT-proBNP-Spiegel unabhängig von einer Herzinsuffizienz erhöhen können, nicht ausreichend berücksichtigt.

Bernstein et al. fanden in Bezug auf NT-proBNP und Alter folgendes heraus:

• Schneller Anstieg von NT-proBNP bei Personen > 50 Jahren
• Anstieg von NT-proBNP um 7 % pro Jahrzehnt bei Personen > 50 Jahren
• Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) um 4 % pro Jahrzehnt bei Personen > 50 Jahren
• Steigung des NT-proBNP-Anstiegs mit dem Alter hängt mit dem Anteil der Patienten mit eGFR zusammen
• Der NT-proBNP-Anstieg kann aufgrund von Begleiterkrankungen verzögert oder beschleunigt werden

Die endgültige Schlussfolgerung von Bernstein et al. lautet, dass der NT-proBNP-Spiegel nur nach Entfernung der wichtigsten Begleiterkrankungen, die den NT-proBNP-Spiegel erhöhen, genau bewertet werden kann.

Sie schlagen vor, dass Kliniker zunächst die PRIDE-Kriterien anwenden können, aber einen alternativen Ansatz in Betracht ziehen sollten. Bernstein et al. legten einen neuen Bereich fest, nachdem sie das Fehlen von Komorbiditäten festgestellt hatten.

Sie stellten fest, dass die obere Grenze des Referenzbereichs für normale Personen über 50 Jahre und ohne Komorbiditäten bei ~1000 pg/ml liegt.

„STANDARDIERUNG“ VON NT-proBNP-ASSAYS

Alle kommerziellen NT-proBNP-Assays werden entweder unter der Lizenz eines bestimmten Unternehmens oder von diesem Unternehmen selbst hergestellt.

Um eine Lizenz von diesem Unternehmen zu erhalten, muss die neue NT-proBNP-Methode sehr streng mit der Methode des Unternehmens übereinstimmen.

Auch wenn es keine offizielle internationale Standardisierung von NT-proBNP gibt, besteht also eine gewisse „Harmonisierung“ aller auf dem Markt befindlichen diagnostischen NT-proBNP-Tests.

Das bedeutet auch, dass die Ergebnisse aller NT-proBNP-Assays austauschbar sind. Unabhängig davon, welchen NT-proBNP-Test Sie verwenden, können Sie daher die Cut-off-Daten aus jeder Studie verwenden, die Sie für vergleichbar mit Ihrer eigenen Situation halten.