Klinische Bedeutung

Die Schwankungen des Dihydrotestosteronspiegels sind mit verschiedenen pathologischen Zuständen verbunden. Diese Erkrankungen betreffen in der Regel Menschen in verschiedenen Lebensabschnitten.

5-Alpha-Reduktase-Mangel

Das Enzym 5-Alpha-Reduktase ist an der Produktion von DHT beteiligt. Der Enzymmangel wird autosomal rezessiv vererbt und entsteht typischerweise durch Funktionsverlustmutationen im Gen, das für die 5-alpha-Reduktase Typ 2 kodiert. Männer, die mit einem 5-alpha-Reduktase-Mangel geboren werden, haben unterentwickelte Genitalien, nicht herabgestiegene funktionelle Hoden und eine kleine oder fehlende Prostata. Die Entwicklung der Hoden und der inneren Organe der sexuellen Differenzierung ist nicht verändert. Das Erscheinungsbild ist je nach Enzymgehalt unterschiedlich. In schweren Fällen haben die Säuglinge äußere Genitalien, die typisch weiblich erscheinen, und werden daher auch als solche aufgezogen. Sie haben einen kleinen klitorisähnlichen Penis, einen nicht verwachsenen Hodensack, der wie Schamlippen aussieht, und eine kurze, blind endende Vagina. Der DHT-Spiegel liegt bei etwa 30 % des Normalwerts. Testosteron und AMH werden jedoch normal produziert, wobei der Ductus mesonephricus erhalten bleibt und der Ductus paramesonephricus gehemmt wird. Die Hoden entwickeln sich weiterhin normal, können aber aufgrund des Mangels an DHT nicht herabsinken. Zu Beginn der Pubertät kommt es bei den Patienten zu einem raschen Anstieg der Testosteronproduktion in den Hoden, was zur Entwicklung vieler sekundärer Geschlechtsmerkmale führt. Die Stimme wird tiefer, die Hoden können sich senken, die Muskelmasse nimmt zu, und der Penis vergrößert sich. Obwohl DHT an einigen dieser Vorgänge in der Pubertät beteiligt ist, ist der Testosteronspiegel ausreichend hoch, um diese Veränderungen auch ohne seinen Einfluss zu bewirken, obwohl sie in anderer Hinsicht unterbelichtet bleiben. Das Wachstum der Gesichtsbehaarung ist stark vermindert, und die Schamhaare wachsen nach einem typisch weiblichen Muster. Die Prostata entwickelt sich nicht normal. Die Patienten entwickeln schließlich eine männliche Geschlechtsidentität und eine sexuelle Vorliebe für Frauen. Diese Menschen können durch eine Operation zur Korrektur des männlichen Gangsystems fruchtbar werden. Die weibliche Entwicklung wird durch einen angeborenen 5-Alpha-Reduktase-Mangel weitgehend nicht beeinträchtigt. Die normale weibliche Entwicklung ist nicht von einer signifikanten DHT-Aktivität abhängig. Der niedrige DHT-Spiegel kann zu einem verminderten Wachstum der Körperbehaarung und einer leichten Abnahme der Schambehaarung führen.

Androgenmangel

Testosteron ist das primäre Hormon, das bei Androgenmangelzuständen wie männlichem Hypogonadismus, Androgenmangel bei schwerer Krankheit, Androgenmangel beim Altern und Mikrophallus im Kindesalter verwendet wird. DHT wurde auch als Mittel zur Behandlung von Androgenmangel vorgeschlagen, da es ein reines Androgen ist und sich nicht in Östrogen umwandelt. Ein möglicher Vorteil von DHT gegenüber Testosteron sind die berichteten und scheinbar paradoxerweise gedämpften Auswirkungen von DHT auf das Prostatawachstum. Die geringere Wirkung von DHT auf die menschliche Prostata könnte auf die Abnahme des intraprostatischen Östradiolspiegels zurückzuführen sein.

5-alpha-Reduktase-Inhibitoren

5-alpha-Reduktase-Inhibitoren sind nützlich bei der Behandlung von Erkrankungen, die eine übermäßige DHT-Aktivität aufweisen. Dazu gehören die gutartige Prostatahyperplasie (BPH), Prostatakrebs, androgene Alopezie (männlicher Haarausfall) und Hirsutismus. Die Wirkung dieser Medikamente beruht auf der Hemmung der 5-Alpha-Reduktase-Enzyme, wodurch die DHT-Produktion in den Geweben verringert wird. Die gängigsten Medikamente sind Finasterid und Dutasterid. Finasterid hemmt nur die 5-alpha-Reduktase des Typs 2, während Dutasterid sowohl die Typ-1- als auch die Typ-2-Isoform des Enzyms hemmt. Im Allgemeinen werden die Medikamente gut vertragen, obwohl sie die Libido und die sexuelle Funktion beeinträchtigen können.

Benigne Prostatahyperplasie

Die Prostata hat eine signifikante 5-alpha-Reduktase Typ 2-Aktivität und produziert große Mengen des potenten DHT. Dieses lokale DHT stimuliert die normale Aktivität, führt aber auch häufig zu einer Hypertrophie und Hyperplasie der Prostata. Mehr als 50 % der Männer über 50 Jahre leiden in gewissem Maße an BPH. Die Zunahme des Prostatawachstums ist wahrscheinlich auf eine erhöhte lokale Produktion von DHT oder eine erhöhte Aktivität seines Rezeptors zurückzuführen. Die Patienten können aufgrund des zunehmenden Prostatawachstums unter Symptomen wie Schwierigkeiten beim Wasserlassen und sexuellen Funktionsstörungen leiden.

Die Behandlung der BPH umfasst hauptsächlich die Verabreichung von Alpha-1-adrenergen Antagonisten. Bei einigen Patienten sind jedoch auch 5-Alpha-Reduktasehemmer wie Finasterid und Dutasterid angezeigt. Diese Medikamente sind wirksam bei der Verkleinerung der Prostata und der Linderung der mit der BPH verbundenen Symptome.

Prostatakrebs

Prostatakrebs ist ebenfalls durch einen Anstieg der DHT-Aktivität gekennzeichnet. Alle drei Isoformen des Enzyms 5-Alpha-Reduktase sind hochreguliert. Die Mutationen in den Genen führen zu einer unkontrollierten Proliferation und einer Hemmung der Apoptose, die mit den DHT-Stoffwechselwegen in Verbindung stehen. Die Mutationen im Androgenrezeptor haben ebenfalls Auswirkungen auf viele Fälle von Prostatakrebs.

Die 5-Alpha-Reduktase-Hemmer Finasterid und Dutasterid sind wirksam bei der Behandlung und Verringerung des Risikos von Prostatakrebs. Mehrere klinische Studien haben zwar gezeigt, dass die Häufigkeit von Prostatakrebs mit diesen Arzneimitteln insgesamt zurückgeht, aber bei den Patienten, die sich diesen Therapien unterziehen, treten vermehrt höhergradige Krebsarten auf.

Männliche androgene Alopezie (MAA)

Männliche androgene Alopezie ist gemeinhin als männlicher Haarausfall bekannt. Es handelt sich dabei um eine Form des Haarausfalls, die meist im oberen und vorderen Bereich der Kopfhaut auftritt und sich nach und nach zurückbildet. Eine erhöhte DHT-Aktivität ist neben anderen Faktoren für die Pathophysiologie der androgenen Alopezie verantwortlich. Bei Männern mit androgener Alopezie besteht eine genetische Veranlagung für einen erhöhten Spiegel des Enzyms 5-Alpha-Reduktase und eine erhöhte Androgenrezeptoraktivität an den Haarfollikeln. Ebenso sind Patienten mit Enzymmangel weniger anfällig für androgene Alopezie bei Männern.

Die oralen 5-alpha-Reduktase-Hemmer, wie Finasterid, können diesen Haarausfall wirksam verlangsamen oder sogar umkehren. In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien konnte bei etwa 99 % der Teilnehmer entweder ein Rückgang oder eine Umkehrung des Haarausfalls festgestellt werden. Die andere Erstlinientherapie zur Behandlung von MAA ist topisches Minoxidil, ein arterieller Vasodilatator.

Polyzystisches Ovarialsyndrom (PCOS)

DHT spielt bei der Regulierung der normalen weiblichen Physiologie nur eine untergeordnete Rolle. Es hat jedoch Auswirkungen auf die Pathophysiologie des PCOS. Es ist bekannt, dass es bei experimentellen Mäusen eine Zunahme des Körpergewichts, des Körperfetts, des Serumcholesterins und der Adipozytenhypertrophie verursacht. Überraschenderweise führt die Verabreichung von pränatalem DHT bei weiblichen Versuchsmäusen nicht zur Bildung eines Penis.