Die Lipophilie ist möglicherweise die wichtigste physikalisch-chemische Eigenschaft eines potenziellen Arzneimittels. Sie spielt eine Rolle bei der Löslichkeit, der Absorption, der Membranpenetration, der Plasmaproteinbindung, der Verteilung, der ZNS-Penetration und der Verteilung in anderen Geweben oder Organen wie der Leber und wirkt sich auf die Clearance-Wege aus. Es ist wichtig für die Ligandenerkennung, nicht nur für das Zielprotein, sondern auch für CYP450-Interaktionen, die HERG-Bindung und die PXR-vermittelte Enzyminduktion.

LogP ist eine Komponente von Lipinskis Rule of 5, einer Faustregel zur Vorhersage von Löslichkeit und Permeabilität, die zu einem Ersatz für die Medikamentenähnlichkeit geworden ist.

Der Entwicklungsfähigkeitsscore DOI identifiziert vier verschiedene cLog P/Molekulargewicht-Regionen, die den optimalen und suboptimalen chemischen Raum definieren, sowie einen Entwicklungsfähigkeitsscore, der aus Regressionsmodellen unter Verwendung von Löslichkeits-, Permeabilitäts-, Proteinbindungs- und 3A4-Hemmungs-Screeningdaten abgeleitet wird. Während der Bereich MWt <400, cLogP <4 die größten Erfolgschancen aufwies, wurde festgestellt, dass auch der Bereich MWt >400, cLogP >4 einige entwicklungsfähige Moleküle enthielt, wenn auch mit einer viel geringeren Erfolgschance.

Das am häufigsten verwendete Maß für die Lipophilie ist LogP, das ist der Verteilungskoeffizient eines Moleküls zwischen einer wässrigen und einer lipophilen Phase, in der Regel Octanol und Wasser.

Die Messung des LogP kann auf verschiedene Weise erfolgen. Die gebräuchlichste Methode ist die Schüttelmethode, bei der ein Teil des gelösten Stoffes in einem Volumen von Octanol und Wasser gelöst wird, eine Zeit lang geschüttelt wird und dann die Konzentration des gelösten Stoffes in jedem Lösungsmittel gemessen wird. Dies kann zeitaufwendig sein, insbesondere wenn es keine schnelle spektroskopische Methode zur Messung der Konzentration des Moleküls in den Phasen gibt. Eine schnellere Methode zur Bestimmung des log P ist die Hochleistungsflüssigkeitschromatographie. Der log P-Wert eines gelösten Stoffes kann durch Korrelation seiner Retentionszeit mit ähnlichen Verbindungen mit bekanntem log P-Wert bestimmt werden.

Berechnung der Lipophilie

In der Regel ist es nicht praktikabel, den log P-Wert jeder hergestellten Verbindung experimentell zu bestimmen (und es kann von Interesse sein, den log P-Wert vor der Synthese zu berechnen), so dass berechnete Ergebnisse verwendet werden; es gibt eine Reihe von Software-Tools, die sowohl am Desktop als auch online verfügbar sind (nicht für vertrauliche Verbindungen verwenden).

Viele dieser Anwendungen arbeiten mit einem großen Trainingsdatensatz bekannter Werte, um die Fragmentbeiträge für Teilstrukturen und funktionelle Gruppen zu bestimmen. logP ist jedoch keine einfache additive Eigenschaft, und es werden Korrekturterme benötigt, um Proximitätseffekte, H-Bindung, elektronische Effekte usw. zu berücksichtigen, wie in den folgenden Beispielen gezeigt wird.

Für unbekannte funktionelle Gruppen verwenden die Programme oft Näherungswerte unter Verwendung einzelner Atombeiträge.

Die verschiedenen Methoden zur Berechnung von logP können in drei verschiedene Ansätze unterteilt werden.

Atomisch (z.B.. „AlogP“, ) & Enhanced Atomic / Hybrid („XlogP“, „SlogP“)

Fragment („ClogP“, KlogP, ACD/logP)

Eigenschaftsbasierte Methoden („MlogP“, „VlogP“, „MClogP“, „TlogP“)

Atomisches logP geht davon aus, dass jedes Atom einen Beitrag zum logP leistet und dass die Beiträge zum Endwert rein additiv sind. Es ist jedoch klar, dass sich ein Stickstoff in einem Amid von einem Stickstoff in einem Amin oder Pyridin unterscheidet. Enhanced Atomic berücksichtigt den Atomtyp.

Fragmentmethoden verwenden einen großen Trainingsdatensatz mit bekannten Werten, um Fragmentbeiträge für Unterstrukturen und funktionelle Gruppen zu bestimmen, zusammen mit Korrekturtermen, um Näheffekte zu berücksichtigen. Diese Methoden greifen häufig auf atomare Modelle für neuartige funktionelle Gruppen zurück.

Eigenschaftsbasierte Methoden sind in der Regel rechenintensiv und eignen sich nicht wirklich für das Testen großer Datensätze.

Da die Trainingsdatensätze und die Algorithmen je nach Anwendung variieren, ist es sehr wichtig, die mit verschiedenen Tools berechneten Ergebnisse nicht zu kombinieren.

Einige der Tools erlauben es dem Benutzer, den Trainingssatz mit eigenen Messwerten zu erweitern, was bei der Erforschung neuartiger funktioneller Gruppen oder Gerüste von entscheidender Bedeutung sein kann.

LogD

Die Mehrheit der bekannten Medikamente enthält jedoch ionisierbare Gruppen, wie das nachstehende Histogramm zeigt, das die Verteilung von niedermolekularen Medikamenten mit DrugBank zeigt und wahrscheinlich bei physiologischem pH-Wert geladen ist, und LogP beschreibt nur den Verteilungskoeffizienten von neutralen (ungeladenen) Molekülen korrekt.

LogD die Verteilungskonstante ist ein besserer Deskriptor für die Lipophilie eines Moleküls. Sie kann ähnlich wie LogP bestimmt werden, allerdings wird die wässrige Phase nicht mit Wasser, sondern mit einem Puffer auf einen bestimmten pH-Wert eingestellt. Log D ist also pH-abhängig, daher muss man den pH-Wert angeben, bei dem der log D-Wert gemessen wurde. Von besonderem Interesse ist der log D-Wert bei pH = 7,4 (dem physiologischen pH-Wert von Blutserum).

Anwendungen wie Marvin ermöglichen es dem Benutzer, den log D-Wert zu berechnen, aber auch das pH-Verteilungsprofil anzuzeigen, wie unten für Warfarin gezeigt.

Für Verbindungen mit einem pKa-Wert nahe dem physiologischen pH-Wert kann es von entscheidender Bedeutung sein, was die vorherrschende ionisierte Form sein könnte.

Dies kann auch wertvoll sein, wenn man über die Absorption aus den verschiedenen Regionen des Verdauungskanals nachdenkt, wo der pH-Wert von 1-3 im Magen bis zu 7-8 im Ileum reicht.

Die Beiträge verschiedener funktioneller Gruppen zur LogD wurden erforscht „LogD contributions of substituents commonly used in medicinal chemistry“ DOI, diese Studie verwendete die Analyse übereinstimmender Molekülpaare von experimentellen LogD-Werten von mehreren tausend Verbindungen, die mit der Schüttelkolbenmethode bei pH = 7,4 gesammelt wurden. Sie berichteten über die durchschnittliche deltaLogD-Differenz für bestimmte Molekülpaare, und die Ergebnisse sind unten für den Fall dargestellt, dass sich die funktionelle Gruppe an einer beliebigen Position des Phenylrings befindet. Ich habe auch die mit der Chemaxon-Software berechnete LogD eingefügt.

Dies ist eine nützliche Tabelle für den Vergleich funktioneller Gruppen, insbesondere die letzten 11 Einträge vergleichen den Einfluss verschiedener Heterocyclen auf die LogD. Diese Heterozyklen werden häufig als bioisostere Ersatz für einen Phenylring verwendet.

Ich dachte, es könnte interessant sein, die LogD-Differenzen, die anhand der übereinstimmenden Molekülpaare (deltaLogD_rad=0) ermittelt wurden, mit den Werten zu vergleichen, die anhand der von Chemaxon berechneten LogD (deltacLogD) ermittelt wurden. Wie Sie unten sehen können, gibt es eine ziemlich gute Übereinstimmung.

Erinnern Sie sich: Da die Trainingssätze und die Algorithmen zwischen den Anwendungen variieren, ist es sehr wichtig, die mit verschiedenen Tools berechneten Ergebnisse nicht zu kombinieren.

Es ist wichtig, sich darüber im Klaren zu sein, dass eine Verbesserung der Bindungsaffinität nicht ausschließlich auf eine Erhöhung der LogD zurückzuführen ist, daher ist es oft nützlich, die Bindungsaffinität einfach gegen die LogD aufzuzeichnen. Die interessanteren Modifikationen von Verbindungen sind nicht unbedingt diejenigen, die die größte Steigerung der Affinität bewirken, sondern können auch solche sein, die eine Steigerung der Affinität ohne eine entsprechende Steigerung der Lipophilie bewirken. Betrachtet man die nachstehende Tabelle, so gibt es eine Reihe von Verbindungen mit sehr hoher Affinität.

Wenn man jedoch IC50 gegen LogP aufträgt, wie unten gezeigt, gibt es eine sehr klare Korrelation zwischen LogP und IC50, wobei sich eine Verbindung deutlich unterscheidet. Der 6-CN-Substituent führt zu einem Anstieg der Affinität, ohne dass der LogP-Wert entsprechend ansteigt.

Die Lipophilie ist ebenfalls eine wichtige Komponente. Viele der Off-Target-Verbindlichkeiten, einschließlich der Bindung an Plasmaproteine (insbesondere Albumin), HERG, CYP-Wechselwirkungen und Transporter, sind stark mit der Lipophilie korreliert, und es gibt eine Reihe von Studien, die einen hohen LogP-Wert mit der Wahrscheinlichkeit in Verbindung bringen, dass Wirkstoffe in der Entwicklung aufgrund schlechter ADMET-Eigenschaften (Absorption, Verteilung, Metabolismus, Ausscheidung und Toxizität) scheitern. Im Gegensatz dazu ist es oft klar, dass eine bestimmte Größe und Lipophilie erforderlich ist, um ein vernünftiges Maß an Affinität zu erreichen. Diese Anforderungen miteinander in Einklang zu bringen, ist eine der größten Herausforderungen bei der Entdeckung von Arzneimitteln, und es wird vorgeschlagen, dass Chemiker den Sweet Spot mit MWt 250-500 und LogP 2-4 anpeilen. Eine Folge dieses Ansatzes ist die Notwendigkeit, weniger lipophile Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht beim Screening zu bevorzugen. Der anfängliche Schwerpunkt der medizinischen Chemie sollte darin bestehen, qualitativ hochwertige Ausgangspunkte auszuwählen und dann während des Optimierungsprozesses Verschiebungen der physikalisch-chemischen Eigenschaften wirksam zu kontrollieren.

Lesenswertes

Finden des Sweet Spots: die Rolle von Natur und Erziehung in der medizinischen Chemie DOI
Lipophile Effizienz: die wichtigste Effizienzmetrik in der medizinischen Chemie DOI

Letzte Aktualisierung am 12. Januar 2019