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Überblick: Thrombozytose, auch Thrombozythämie genannt, ist im Allgemeinen definiert als eine Thrombozytenzahl, die über einer definierten oberen Grenze des Normalwerts liegt, die je nach Labor oder medizinischer Referenz zwischen 350.000/μl und 600.000/μl variieren kann. Der gebräuchlichste Grenzwert für normal ist<450.000/μl.

Erhöhte Thrombozytenzahlen sind häufig ein zufälliger oder unerwarteter Befund bei einem vollständigen Blutbild, das zur Beurteilung einer nicht verwandten Erkrankung durchgeführt wird.10 Bei Personen, bei denen eine Thrombozytose ohne Blutung oder Thrombose festgestellt wird, besteht die erste Herausforderung darin, die Ursache zu finden.

Die Ursachen der Thrombozytose werden in zwei Kategorien eingeteilt: autonome (primäre) Thrombozytose und reaktive (sekundäre) Thrombozytose. Die autonome Thrombozytose tritt als Folge von myeloproliferativen Störungen, myelodysplastischen Störungen oder selten als Folge einer Erbkrankheit auf.19 Die reaktive Thrombozytose ist meist eine normale physiologische Reaktion auf eine gleichzeitig bestehende Entzündung (z. B. Infektion, chronische Entzündung). Die Unterscheidung zwischen diesen beiden Kategorien ist wichtig, da die autonome Thrombozytose mit einem deutlich erhöhten Risiko für thrombotische oder hämorrhagische Komplikationen verbunden ist, die reaktive Thrombozytose dagegen nicht.12

Die wichtigsten medizinischen Komplikationen der Thrombozytose sind Blutungen und thrombotische Ereignisse. Thrombosen treten häufiger in arteriellen Gefäßen auf, aber auch in großen Venen, was zu einer tiefen Venenthrombose, einer Pfortaderthrombose oder einer Lungenembolie führen kann.10 Der häufigste Ort für einen arteriellen Thrombus ist das Gehirn.10 Thrombozytenzahlen, die 1.500.000/μl überschreiten, haben ein erhöhtes Blutungsrisiko.5 Thrombozytose mit einer Anzahl von weniger als 1.000.000/μl ist häufiger mit Thrombose assoziiert, aber die relative Thrombozytenzahl ist nicht proportional zum Thromboserisiko einer Person.11

Thrombozytose tritt häufig ohne die Symptome von Blutungen und thrombotischen Ereignissen auf. Wenn andere Symptome auftreten, können sie subtil und unspezifisch sein. Es wird angenommen, dass mikrovaskuläre Thromben die Ursache für Erythromelalgie, Schmerzen und Wärme mit Erythem oder Fleckenbildung auf der Haut sind. Die Erythromelalgie tritt in der Regel an den Extremitäten auf, kann aber auch das Gesicht betreffen.11 Andere unspezifische Symptome können Kopfschmerzen und Parästhesien sein.

A. Reaktive (sekundäre) Thrombozytose

Der häufigste Grund für eine erhöhte Thrombozytenzahl ist die reaktive Thrombozytose.12 Die reaktive Thrombozytose ist meist eine normale physiologische Reaktion auf eine gleichzeitig bestehende Entzündung oder eine Operation. Eine lebenslange reaktive Thrombozytose kann auch bei Patienten auftreten, bei denen eine Splenektomie durchgeführt wurde. Jüngste Studien haben ergeben, dass zwischen 87 % und 96 % der Personen, bei denen eine Thrombozytenzahl von über 500.000/μl festgestellt wurde, eine reaktive Thrombozytose aufwiesen.1, 4, 9

Die reaktive Thrombozytose ist im Allgemeinen eine selbstlimitierende Erkrankung, die sich mit der auslösenden Erkrankung zurückbildet. Thrombosen oder Blutungen treten bei weniger als 1 % der Patienten mit reaktiver Thrombozytose auf.1 Die Liste der Erkrankungen, die zu einer reaktiven Thrombozytose führen können, ist lang. Die Thrombozytenzahl sollte sich innerhalb weniger Tage nach „Behebung“ des Problems, das die Thrombozytose verursacht hat, normalisieren. Eine länger anhaltende Erhöhung der Thrombozytenzahl deutet auf ein nicht diagnostiziertes Problem hin, z. B. eine anhaltende Infektion. Zu den häufigen Erkrankungen gehören Gewebeschäden durch Operationen, Infektionen, bösartige Erkrankungen, Aplenie und chronische Entzündungen.11 Zu den anderen Erkrankungen, die mit vorübergehender Thrombozytose einhergehen, gehören akuter Blutverlust, „Rebound“ von Thrombozytopenie, Eisenmangel und sogar körperliche Anstrengung.10, 11

Reaktive Thrombozytose kann die Folge einer subklinischen Erkrankung oder eines verborgenen Krebses sein. Daher muss bei asymptomatischen Patienten mit Thrombozytose eine umfassende körperliche Untersuchung auf Malignität oder andere potenziell behandelbare Krankheiten durchgeführt werden.

B. Autonome (primäre) Thrombozytose

1) Myeloproliferative Störungen.

a) Polycythemiavera (PV) verursacht Thrombozytose mit einer Erhöhung der Blutviskosität. Thrombosen im Gehirn oder in anderen lebenswichtigen Organen stellen für PV-Patienten eine erhebliche Gefahr dar.13 PV ist keine verzichtbare Bedingung.

b) Chronisch-myeloische Leukämie (CML) – Bei den Leukämien gibt es neben der Thrombozytose noch viele andere signifikante medizinisch-komplizierende Faktoren, die das Potenzial für ein Fortschreiten und eine Leistungsminderung haben. CML ist keine verzichtbare Erkrankung.

c) Die chronische idiopathische Myelofibrose geht mit einer Markinsuffizienz und transfusionsabhängiger Anämie einher. Die mediane Überlebenszeit bei dieser Erkrankung beträgt 5 Jahre. Auf eine Thrombozytose im Zusammenhang mit chronischer idiopathischer Myelofibrose kann nicht verzichtet werden.

d) Essentielle Thrombozytose (ET) ist eine Ausschlussdiagnose. Für die Diagnose steht kein einziger spezifischer klinischer, zytogener oder molekularer Test zur Verfügung.8 Die Januskinase 2 (JAK2), die bei 95 % der Polyzythämie vera auftritt, ist auch bei 50 % der ET vorhanden.18 Der Verdacht auf ET sollte bei asymptomatischen Patienten mit chronisch erhöhter Thrombozytenzahl geäußert werden, insbesondere wenn die Zahl 1.000.000/μl überschreitet. Die Kriterien für diese Diagnose wurden vor kurzem von der Weltgesundheitsorganisation aktualisiert und müssen alle vier der folgenden Punkte umfassen.18

i. Eine Thrombozytenzahl größer oder gleich 450.000/μl.

ii. Eine Knochenmarksbiopsie, die auf ET hinweist.

iii. Fehlen jeglicher Kriterien für PV, CML, Myelofibrose oder myelodysplastische Syndrome.

iv. Nachweis einer JAK2-Mutation oder eines anderen klonalen Markers; oder in Ermangelung eines klonalen Markers kein Nachweis einer reaktiven Thrombozytose.

Am häufigsten wird die ET zufällig im Rahmen eines vollständigen Blutbildes (CBC) festgestellt, seltener kann sie aufgrund von Komplikationen auftreten. Komplikationen der ET lassen sich im Allgemeinen in thrombotische und hämorrhagische Komplikationen sowie in die Entwicklung einer der drei anderen myeloproliferativen Erkrankungen einteilen.10 Als Determinanten für ein erhöhtes Risiko für Komplikationen gelten im Allgemeinen ein Alter von über 40 Jahren, ein früheres thrombotisches Ereignis oder das Vorhandensein von kardialen Risikofaktoren. Das jährliche Risiko thrombotischer Komplikationen in einer Kohorte von unbehandelten/behandelten Patienten wurde mit 6,6 %/Patientenjahr angegeben.3 In dieser Kohorte war das häufigste thrombotische Ereignis eine zerebrale arterielle Thrombose. Das jährliche Risiko thrombotischer und hämorrhagischer Komplikationen in einer Kohorte unbehandelter Patienten im Alter von 16-55 Jahren wurde mit 2,3 %/Patientenjahr angegeben.17 Das Risiko einer Blutung oder einer Progression zu einer anderen myeloproliferativen Erkrankung ist geringer als das eines thrombotischen Ereignisses.

Die Behandlung der ET wird im Allgemeinen in eine von zwei Therapieformen eingeteilt. Die Aspirintherapie ist zur Linderung der Erythromelalgie-Symptome und zur Verringerung des Risikos von thrombotischen Ereignissen angezeigt. Es ist sehr wichtig zu betonen, dass eine Aspirintherapie bei diesen Patienten nicht ohne Risiko ist. ET-Patienten mit einer Thrombozytenzahl von über 1.500.000/μl können eine erworbene von-Willebrand-Krankheit entwickeln. Aspirin erhöht bei diesen Patienten das Risiko von hämorrhagischen Komplikationen erheblich. Die zweite Kategorie von Therapien für ET ist die zytoreduktive Therapie. Zu dieser Kategorie gehören die antineoplastischen Medikamente wie das Alkylierungsmittel Busulfan und das Antimetabolit Hydroxyharnstoff. Das neueste zytoreduktive Medikament, das für die ET indiziert ist, ist Anagrelid. Diese Medikamente sind nicht für den fliegenden Einsatz zugelassen. Selbst wenn man die Thrombozytenzahl mit einem zytoreduktiven Medikament auf den Normalbereich reduziert, übersteigen die Komplikationsraten immer noch akzeptable aero-medizinische Standards (wahrscheinlich, weil die Thrombozyten immer noch qualitativ normal sind).

2) Myelodysplastische Störungen verursachen unterschiedliche Grade von Zytopenie und abnormer Zellsättigung. Diese Patienten haben daher ein erhöhtes Risiko für Anämie, Infektionen und Blutungen, die oft therapierefraktär sind.

3) Die hereditäre Thrombozytose ist eine extrem seltene und heterogene genetische Störung, die sich klinisch wie ET darstellt.

C. Unspezifische Thrombozytose. Ein kürzlich eingesetztes „Expertengremium“ hat empfohlen, dass eine Thrombozytenzahl von 400-450.000 keiner weiteren Abklärung bedarf.18 Jede Thrombozytenzahl > 450.000 bedarf einer Abklärung. Wenn es keine Hinweise auf eine „reaktive“ Thrombozytose gibt, sollte ein Test auf Januskinase-2-Mutation (JAK-2) durchgeführt werden. Außerdem sollte eine Knochenmarksbiopsie durchgeführt werden, bei der auch auf das Ph+-Chromosom getestet wird. Wenn diese Tests negativ ausfallen, die Thrombozytenzahl zwischen 450.000/μl und 600.000/μl liegt und es keine Anzeichen für einen reaktiven Prozess gibt, wird die betreffende Person in der Regel als „unspezifische Thrombozytose“ bezeichnet.

A. Essentielle Thrombozytose. Das größte flugmedizinische Problem ist das Risiko eines thrombotischen Ereignisses von mehr als 1 % pro Jahr (am häufigsten zerebral). Leider lässt sich der Grad der Thrombozytose nicht auf thrombotische Ereignisse schließen. Hämorrhagische Komplikationen treten bei erhöhten Thrombozytose-Werten (>1,5 Millionen/µl) auf.

B. Sekundäre Thrombozytose. Thrombotische und hämorrhagische Komplikationen treten bei reaktiver Thrombozytose nicht auf, es sei denn, die zugrundeliegende Erkrankung selbst prädisponiert für solche Komplikationen (z. B. bei Personen nach einer Operation oder mit bösartigem Tumor).12 Die erhöhte Thrombozytenzahl allein verursacht keine Komplikationen, die die körperliche oder kognitive Leistungsfähigkeit beeinträchtigen. Damit der Zustand als reaktive Thrombozytose eingestuft werden kann, muss eine glaubwürdige zugrunde liegende Ätiologie identifiziert werden. Personen, bei denen eine chirurgische Splenektomie durchgeführt wurde, haben häufig eine lebenslange reaktive Thrombozytose19 und auch hier besteht kein erhöhtes Risiko für eine Thrombose oder Blutung.4

Medizinische Abklärung: Die Behandlung einer Person, bei der eine erhöhte Thrombozytenzahl festgestellt wird, sollte mit einer Untersuchung auf reaktive Thrombozytose beginnen. In diesem Fall sollte zunächst das primäre medizinische Problem behandelt werden. Sobald die Thrombozytenzahl auf den Ausgangswert zurückgegangen ist, liegt keine disqualifizierende Thrombozytenerkrankung mehr vor, und die Person kann wieder in den Flugstatus versetzt werden, sofern das primäre medizinische Problem keine Ausnahmeregelung erfordert.

Patienten, die asymptomatisch sind und bei denen eine erhöhte Thrombozytenzahl festgestellt wird, benötigen zusätzliche Tests, um eine autonome Thrombozytose oder eine okkulte Krankheit, die eine reaktive Thrombozytose verursacht, auszuschließen. Wenn die Anamnese keinen Risikofaktor für eine Thrombozytose ergibt, sollte sich die körperliche Untersuchung auf Anzeichen von Blutungen oder Thrombosen konzentrieren. Die Milz kann bei einer autonomen Thrombozytose vergrößert sein.

Wenn Anamnese und körperliche Untersuchung nicht aussagekräftig sind, sind die nützlichsten Labortests eine erneute Thrombozytenzählung, der periphere Blutausstrich und Serumeisenuntersuchungen einschließlich Plasmafibrinogen und Ferritin. Weitere Tests, die auf einen okkulten Entzündungsprozess hindeuten können, sind die Erythrozytensedimentationsrate und die Werte des C-reaktiven Proteins. Obwohl die Thrombozytenproduktion durch das Hormon Thrombopoeitin reguliert wird, sind die Thrombopoeitinwerte im Serum nicht hilfreich, um eine reaktive von einer autonomen Thrombozytose zu unterscheiden.19 Zusätzliche Tests müssen auch Stuhluntersuchungen auf okkultes Blut und Röntgenaufnahmen der Brust auf okkulte Malignität umfassen. Bei anhaltender Thrombozytose bei ansonsten unauffälligen Patienten muss eine formelle hämatologische Untersuchung durchgeführt werden.

FlugmedizinischeDisposition (Militär): Air Force: Die USAF-Standards verlangen die Entfernung aus dem Flugstatus, wenn die Thrombozytenzahl 450.000/μl übersteigt. Im Falle einer reaktiven Thrombozytose wird der Pilot in den Flugstatus zurückversetzt, sobald die Thrombozytenzahl auf einen normalen Wert zurückgegangen ist. Der Leitfaden für die Beantragung einer Ausnahmegenehmigung besagt, dass die flugmedizinische Zusammenfassung für eine erstmalige Ausnahmegenehmigung Folgendes enthalten sollte:

A. Umfassende Anamnese – einschließlich Thrombose- oder Blutungsepisoden (einschließlich negativer Befunde), Symptome, Verlauf der Thrombozytenwerte, Behandlung und kardiale Risikofaktoren

.

B. Körperliche Untersuchung – vollständig, mit besonderem Augenmerk auf Haut, Neurologie und Abdomen.

C. Aktuelles Blutbild mit Differenzialdiagnose.

D. Serum-Eisen, Ferritin, Fibrinogen, Erythrozyten-Senkungsgeschwindigkeit (ESR), C-reaktives Protein, Untersuchungen auf okkultes Blut, Röntgenaufnahme des Brustkorbs.

E. Hämatologische Konsultation einschließlich Knochenmarkbiopsie und klonale Marker.

Marine: Es gibt keine Standards für eine erhöhte Thrombozytenzahl. Einzelne Komplikationen wie Thrombose oder andere Thrombozytose verursachende Diagnosen wie PV sind disqualifizierend.

Army: Es gibt keine Standards für eine erhöhte Thrombozytenzahl. Einzelne Komplikationen wie Thrombose oder andere Thrombozytose verursachende Diagnosen wie PV sind disqualifizierend.

Flugmedizinische Veranlagung (zivil): Für ET sind Ausnahmen gewährt worden. Es gibt keinen Standard für eine absolute Thrombozytenzahl, die nicht überschritten werden darf. Die aeromedizinische Disposition hängt vom Vorhandensein und/oder der Schwere von Komplikationen ab. Für eine Sondergenehmigung sind eine hämatologische Beurteilung und Nachuntersuchung erforderlich.

Ausnahmeerfahrung (Militär): Eine Überprüfung der Datenbank der Luftwaffe bis November 2007 ergab, dass nur sechs Patienten mit Thrombozytose für eine Ausnahmegenehmigung in Betracht gezogen wurden; nur zwei davon waren Piloten. Von diesen beiden Piloten wurde in einem Fall eine Ausnahmegenehmigung für eine essenzielle Thrombozytose erteilt, die keine Medikamente erforderte. Dieser Fall entwickelte sich zu einer Myelofibrose und wurde daraufhin vom Flugdienst ausgeschlossen.

AusnahmegenehmigungErfahrung (zivil): Es gibt keinen einheitlichen Pathologiecode für Thrombozytose im aeromedizinischen Zertifizierungssystem der FAA, so dass die Erfahrung in der zivilen Luftfahrt mit dieser Erkrankung derzeit nicht bestimmt werden kann.

ICD 9 Code für Thrombozytose
	Essentielle Thrombozytämie (primäre Thrombozytose)
	Polyzythämie
	Chronische myelomonozytäre Leukämie
	Myelodysplastisches Syndrom, nicht spezifiziert
	Myelofibrose mit myeloischer Metaplasie (idiopathische Myelofibrose )

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