Abstract

Mesalamin hat sich bei der Behandlung von Colitis ulcerosa bewährt. Seine Rolle bei der Behandlung von Morbus Crohn (CD) ist jedoch weniger klar. Studien, in denen der therapeutische Wert von Mesalamin bei CD untersucht wurde, haben sowohl positive als auch negative Ergebnisse erbracht. Meta-Analysen haben die Situation nicht geklärt, möglicherweise weil sie Studien mit unterschiedlichem Design kombiniert haben. In dieser Debatte werden die Beweise für und gegen den Einsatz von Mesalamin bei CD kritisch untersucht.

Kommentare und Schlussfolgerungen

▪“Lügen, verdammte Lügen und Statistiken.“ Mark Twain oder Benjamin Disraeli.

Genauso wie die ursprüngliche Quelle dieses Zitats unklar ist, ist es bei vielen Studien so, dass die statistischen Schlussfolgerungen uns nicht die Gewissheit geben, die wir suchen.

Warum ist der Wert von 5-Aminosalicylete bei Morbus Crohn (CD) unklar? Für die widersprüchliche Beweislage gibt es eine Reihe von Faktoren. Nicht alle Studien haben das gleiche Design verwendet. Studien, in denen Patienten mit kürzlich aufgetretenen Schüben stratifiziert wurden, um so die Patienten zu identifizieren, bei denen die Wahrscheinlichkeit eines kurzfristigen Rückfalls am größten ist, haben einen Nutzen gezeigt.1 Die Stratifizierung von Patienten in Gruppen angemessener Größe mit Erkrankungen in verschiedenen anatomischen Regionen kann auch Untergruppen identifizieren, die mit größerer Wahrscheinlichkeit ansprechen.2 Die meisten Studien wurden in spezialisierten Zentren durchgeführt und schließen möglicherweise eine unverhältnismäßig große Anzahl von Patienten mit schwereren Erkrankungen ein und schließen viele Patienten mit milderen Erkrankungen aus, die in der Bevölkerung einen größeren Anteil der CD-Patienten ausmachen.

Welche Endpunkte sind bei der Betrachtung der Arzneimittelwirksamkeit am wichtigsten: Remission, CDAI, Schleimhautheilung, Patientenzufriedenheit oder Nebenwirkungen? Diese Endpunkte korrelieren nicht immer miteinander, und selbst scheinbar einfache Endpunkte wie Remission können in der Praxis schwer zu definieren sein.

Weitere Aspekte der Qualität der verfügbaren Nachweise müssen berücksichtigt werden. Gut konzipierte und durchgeführte Einzelstudien geben uns Gewissheit über die spezifische Patientengruppe, die untersucht wurde; Meta-Analysen sind in ihren Schlussfolgerungen möglicherweise weniger zuverlässig. In Meta-Analysen werden häufig Studien mit unterschiedlichem Design, unterschiedlichen Patientengruppen, unterschiedlichen primären Endpunkten und sogar unterschiedlichen Formulierungen desselben Arzneimittels kombiniert. Dies ist im Bereich von 5-ASA von großer Bedeutung, da verschiedene Präparate unterschiedliche pharmakologische und Nebenwirkungsprofile aufweisen.

Was bedeutet es, wenn 50 % der Patienten auf ein Medikament ansprechen, dieses Ansprechen sich aber statistisch nicht signifikant von Placebo unterscheidet? Es kann bedeuten, dass das Medikament wirklich unwirksam ist. Es kann aber auch bedeuten, dass es ein Problem mit dem Studiendesign gab; es gibt viele solcher möglichen Designfehler. Dazu gehört ein Fehler vom Typ 2, bei dem eine unzureichende Anzahl von Patienten untersucht wurde. Es kann aber auch sein, dass die Patientenpopulation nicht die Patienten umfasst, die wahrscheinlich ansprechen werden.

Wenn einige Studien positiv, andere aber negativ sind, haben diese Studien dann das gleiche Gewicht? Eduard Stange führt die Rolle von Cyclosporin bei CD an. In der ursprünglichen positiven Studie3 wurde eine höhere Cyclosporin-Dosis verwendet und ein anderes Design als in den späteren negativen Studien angewandt. Einige erfahrene Kliniker sind der Meinung, dass dieses Medikament bei CD eine therapeutische Rolle spielt; sind die positiven Studien, die klinischen Erfahrungen und die Anekdoten von Bedeutung?

Was ist das Ziel der Behandlung von Patienten? Manche Patienten wollen eine Besserung der Krankheit, aber nicht um jeden Preis. Viele lehnen den Einsatz von Steroiden und starken Immunsuppressiva ab, mögen die Nebenwirkungen solcher Medikamente nicht oder haben Angst vor deren langfristigen Auswirkungen. Wenn es einen Hinweis darauf gibt, dass ein sicheres und nebenwirkungsarmes Medikament manchmal wirksam ist, hat der Arzt dann eine gewisse Verantwortung, dem Patienten diese Behandlung anzubieten?

Studien zeigen, dass, wenn 5-ASA zur Behandlung einer leichten CD oder zur Aufrechterhaltung der Remission eingesetzt werden soll, höhere Dosen erforderlich sind als bei der Behandlung der Colitis ulcerosa. Die aktuellen Leitlinien, einschließlich der jüngsten ECCO-Leitlinien, legen nahe, dass 5-ASA als Erstlinientherapie eingesetzt werden kann. Derzeit werden Studien durchgeführt, um festzustellen, ob ein „Top-down“-Ansatz (aggressive Behandlung zuerst) oder ein „Bottom-up“-Ansatz (Beginn mit milderen, sichereren Therapien) bei der Behandlung der CD und der Vorbeugung ihrer Komplikationen am wirksamsten ist.

Wie könnten Patienten, die auf 5-ASA ansprechen, in Zukunft ermittelt werden? Neue Serum- und Gewebemarker könnten dabei helfen. Jüngste Studien zum Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor gamma deuten beispielsweise darauf hin, dass dieser eine wichtige Rolle bei der Vermittlung der Wirkung von 5-ASA4 spielt; weitere Studien, die sich mit den Unterschieden in der Aktivität dieses Systems befassen, werden erwartet. Jüngste Fortschritte in der Bildgebung des Dünndarms mit Hilfe der kabellosen Kapselendoskopie haben gezeigt, dass Mesalazin Dünndarmläsionen heilen kann.5 Ob 5-ASA mit stärkeren Immunsuppressiva6 kombiniert werden sollte, bleibt ebenfalls eine wichtige unbeantwortete klinische Frage.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die verfügbaren Belege kritisch geprüft werden müssen, wobei das größte Vertrauen in qualitativ hochwertige Einzelstudien zu setzen ist. Wir müssen den Unterschieden zwischen den einzelnen Studien mehr Aufmerksamkeit schenken, denn diese Unterschiede können Aufschluss darüber geben, welche Patienten von den getesteten Behandlungen profitieren. Meta-Analysen sollten in Betracht gezogen werden, aber ihre Grenzen müssen erkannt werden. Auf dieser Grundlage bin ich der Meinung, dass Mesalamin bei der Behandlung von CD-Patienten eine Rolle spielen kann und als Erstlinientherapie eingesetzt werden sollte. Unter diesen Umständen sollte das Ziel darin bestehen, Patienten zu identifizieren, bei denen das Medikament bei leichten Schüben oder bei der Aufrechterhaltung der Remission wirksam zu sein scheint. Es sollte nicht als Ausrede für den Verzicht auf eine aggressivere Therapie dienen, wenn die Behandlung mit 5-ASA versagt hat.

Danksagungen

Dieser Artikel geht auf eine Debatte zurück, die auf der United European Gastroenterology Week im Oktober 2004 in Prag stattfand. Diese Debatte wurde von Ferring gesponsert. Alle 3 Autoren waren als Berater für Ferring tätig. Ferring hatte keinen Einfluss auf den Inhalt dieses Artikels.

Autorenhinweise