Die kardiologische Fachwelt wird auf eine grassierende Epidemie von Typ-II-Diabetes und seinem gemeinsamen Begleiter, dem metabolischen Syndrom, aufmerksam. Mit der zunehmenden Schwerfälligkeit der US-Bevölkerung nimmt die krankhafte Konstellation von Fettleibigkeit, Bluthochdruck, Glukoseintoleranz, Insulinresistenz und Dyslipidämie (gekennzeichnet durch reichlich triglyceridreiche Lipoproteine, niedrige Werte atheroprotektiver High-Density-Lipoproteine und kleine, dichte Low-Density-Lipoproteinpartikel) zu.1 Pionierarbeit aus mehreren Labors hat uns pathophysiologische Erkenntnisse zum Verständnis einiger der vaskulären Komplikationen des Diabetes geliefert. Angesichts der Hyperglykämie konjugieren Glukosemoleküle durch einen nicht-enzymatischen Mechanismus mit den reaktiven Seitenketten der Aminosäure Lysin auf Proteinmolekülen (Abbildung). Durch eine Reihe gut verstandener chemischer Reaktionen kann diese nicht-enzymatische Glykation schließlich Kondensate mit höherem Molekulargewicht erzeugen, die als fortgeschrittene Glykationsendprodukte (AGE) bekannt sind.2,3 Die Bildung von Karamell aus Zucker bietet eine einfache Analogie für diesen Prozess. Solche Reaktionen können sowohl innerhalb als auch außerhalb der Zelle auftreten und nicht nur Proteine, sondern auch Lipide und Nukleinsäuren chemisch modifizieren und potenziell in ihrer Funktion verändern.

Forscher haben die Anhäufung von AGE-modifizierten Makromolekülen seit vielen Jahren erkannt. Jüngste Entdeckungen haben jedoch eine neue Verbindung zwischen AGE-modifizierten Proteinen und dem veränderten Verhalten von Zellen, die an Arterienerkrankungen beteiligt sind, hergestellt. Stern und Kollegen haben einen Zelloberflächenrezeptor für AGE (RAGE) charakterisiert.2 Eine Reihe von Gruppen hat gezeigt, dass die Aktivierung von RAGE entzündliche Funktionen von Endothelzellen, glatten Muskelzellen und Makrophagen aktivieren kann, Zelltypen, die eng in die Atherogenese involviert sind. Die Aktivierung von RAGE kann auch den oxidativen Stress erhöhen. Zusätzlich zur Bindung von AGE kann RAGE Zytokine der S100/Calgranulin-Familie binden, was eine weitere Verbindung zwischen RAGE-Expression und Entzündung herstellt, einem Prozess, den wir heute als grundlegend für die Entstehung und Komplikation atherosklerotischer Läsionen anerkennen.

Schmidt, Stern und Kollegen haben bereits gezeigt, dass die Unterbrechung der AGE-Signalübertragung bei Mäusen, die zu Atherosklerose neigen, durch Infusion eines Decoys, einer löslichen Form von RAGE, die Bildung neuer Atherome verringert. In der aktuellen Ausgabe von Circulation zeigt diese Gruppe nun, dass die Verabreichung von löslichem RAGE das Fortschreiten bereits bestehender Atherome aufhalten kann.4 Diese Behandlung verringert die Größe der Läsionen und verändert auch die qualitativen Merkmale der Plaques, die auf eine verringerte Entzündung und eine erhöhte „Stabilität“ hindeuten.5 Durch die Hemmung der RAGE-Signalübertragung sank der Gehalt an matrixabbauenden Proteinasen und erhöhte den Gehalt an interstitiellem Kollagen, dem entscheidenden Schutzfaktor für die Integrität der fibrösen Kappe der Plaques. Diese wichtigen neuen Experimente erweitern nicht nur unser Wissen über die Pathophysiologie der experimentellen Atherosklerose in diesen diabetischen, zu Atherosklerose neigenden Mäusen, sondern weisen auch auf ein neues therapeutisches Ziel hin, das angesichts der Epidemie diabetischer Gefäßerkrankungen, mit der wir heute konfrontiert sind, von erheblichem Interesse ist.

Die Bildung von AGE hängt vermutlich mit der Höhe des Blutzuckerspiegels zusammen. Tatsächlich misst unser häufig verwendeter klinischer Index für die Blutzuckerkontrolle, das Hämoglobin A1C, ein Protein (Hämoglobin), das nicht-enzymatische Glykierung erfahren hat, und korreliert mit den AGE-Werten. Behandlungen, die den Blutzucker senken, reduzieren den Spiegel dieses Indikator-glykierten Proteins. Angesichts dieses Zusammenhangs zwischen Blutzuckerkontrolle und Liganden für RAGE könnte man logischerweise annehmen, dass eine strenge Blutzuckerkontrolle vor diabetischen Gefäßkomplikationen schützen würde. Tatsächlich haben mehrere wichtige klinische Studien gezeigt, dass eine strenge glykämische Kontrolle das Auftreten mikrovaskulärer Komplikationen des Diabetes wie Nephropathie, Retinopathie und Neuropathie deutlich reduziert.6-9

Die plausible Hypothese, dass eine strenge glykämische Kontrolle auch das Risiko makrovaskulärer Komplikationen des Diabetes wie Herzinfarkt reduzieren würde, konnte jedoch bisher noch nicht umfassend klinisch nachgewiesen werden. Eine Reihe gut durchgeführter klinischer Studien, wie z. B. das University Group Diabetes Program (UGDP) und die United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), haben, wenn überhaupt, nur einen begrenzten Zusammenhang zwischen glykämischer Kontrolle und diabetischen makrovaskulären Manifestationen festgestellt (Tabelle 1).6-9 Im krassen Gegensatz dazu zeigen zahlreiche Studien durchweg, dass pharmakologische Interventionen, die auf die mit Typ-II-Diabetes assoziierte Dyslipidämie und Hypertonie abzielen, das Risiko makrovaskulärer Komplikationen bei diesen Patienten deutlich verringern können. Das Ziel, den Nachweis zu erbringen, dass eine Kontrolle des Blutzuckerspiegels auch das Risiko eines Herzinfarkts oder Schlaganfalls senken kann, scheint also noch außer Reichweite zu sein.8,9

Klinische Studien deuten darauf hin, dass eine strenge glykämische Kontrolle mikrovaskuläre Erkrankungen in höherem Maße verhindert als makrovaskuläre Manifestationen. Mehrere Faktoren können zu dieser Diskrepanz beitragen (Tabelle 2). Die bisher durchgeführten Studien waren möglicherweise nicht aussagekräftig genug, um diese Frage zu klären, da sie zwar häufig einen Trend zu weniger kardiovaskulären Ereignissen zeigen, aber keine statistische Signifikanz erreichen. So wurde in der UKPDS-Studie in der Gruppe mit intensiver antidiabetischer Behandlung ein Rückgang der Myokardinfarkte (MI) um 16 % festgestellt (P=0,052). Selbst wenn eine Unterversorgung zu diesem möglichen Glukoseparadoxon beiträgt, scheint es, dass die derzeitigen antidiabetischen Behandlungen nicht die gleiche Wirkung haben wie Behandlungen wie Statine oder die Unterbrechung der Angiotensin-II-Signalübertragung (Tabelle 1).

Die spezifischen Maßnahmen, die zur Senkung des Blutzuckerspiegels eingesetzt werden, können ebenfalls dazu beitragen, dass eine Verringerung der makrovaskulären Endpunkte nicht nachgewiesen werden kann. Bei einigen antidiabetischen Behandlungen können unerwünschte Wirkungen den potenziellen Nutzen aufwiegen. Im Allgemeinen haben sich Maßnahmen, die die Insulinversorgung erhöhen (z. B. Insulin selbst und Sulfonylharnstoffe), als weniger vielversprechend für die Begrenzung kardiovaskulärer Komplikationen erwiesen als solche, die die Glukoseverwertung verbessern oder die Insulinresistenz verringern. In der Tat verringerte die Metformin-Monotherapie in einem Arm der UKPDS-Studie die Herzinfarktrate in einer übergewichtigen Untergruppe um 39 % (P≈0,01), ein Vorteil, der bei Patienten, die Metformin plus Sulfonylharnstoffe oder Insulin benötigten, nicht zu beobachten war.10 Thiazolidindione (die „Glitazone“) sind vielversprechende Insulinsensibilisatoren und verdienen eine sorgfältige klinische Prüfung auf kardiovaskuläre Vorteile.11

Vielleicht ist die fehlende Wirkung auf Endpunkte im Zusammenhang mit Atherosklerose bei Patienten mit Diabetes auf eine zu kurze Dauer oder eine zu späte Einführung einer besseren Blutzuckerkontrolle zurückzuführen. Wir wissen, dass die Stoffwechselstörungen bei Typ-II-Diabetes der Entwicklung eines offenen Diabetes um viele Jahre vorausgehen. Daher kann die Hyperglykämie im Laufe der Zeit allmählich so viel Schaden angerichtet haben, dass die Dauer der Intervention, die in klinischen Studien gewährt wird, nicht ausreicht, um die Schäden rückgängig zu machen. Bei einer ähnlichen Behandlungsdauer (3 bis 5 Jahre) können jedoch andere Maßnahmen die makrovaskulären Ereignisse verringern, wie dies bei Statinen, Fibraten und Wirkstoffen, die den Angiotensin-II-Signalweg unterbrechen, gezeigt wurde.

Die Erwartung, dass eine strenge Blutzuckerkontrolle allein die Atherosklerose bei Typ-II-Diabetes abmildern kann, berücksichtigt nicht die Vielzahl der dazu beitragenden Stoffwechsel- und Entzündungsfaktoren (Abbildung). Das Fettgewebe selbst kann proinflammatorische Stimuli freisetzen, die durchaus „Echos“ an der Arterienwand erzeugen können.12 Darüber hinaus können der Tumornekrosefaktor-α und andere proinflammatorische Zytokine, die von den Fettzellen produziert werden, die Produktion von Fibrinogen und Plasminogen-Aktivator-Inhibitor in der Leber erhöhen, wodurch das hämostatische Gleichgewicht in der Gefäßwand in Richtung Thrombose kippt. Diese Zytokine können die Produktion von C-reaktivem Protein aus Hepatozyten anregen. C-reaktives Protein kann nicht nur das Risiko von Gefäßkomplikationen markieren, sondern auch als proinflammatorischer Mediator13 fungieren und sogar das Auftreten eines neuen Diabetes vorhersagen.14

Darüber hinaus kann das komplexe Muster der Dyslipidämie, das bei Typ-II-Diabetes häufig auftritt, auch arterielle Entzündungen und damit die Atherogenese fördern. Obwohl Patienten mit Typ-II-Diabetes häufig durchschnittliche LDL-Werte aufweisen, sind diese Partikel in der Regel qualitativ abnormal. Das kleine, dichte LDL, das für Typ-II-Diabetes typisch ist, ist besonders anfällig für oxidative Veränderungen und damit für die Auslösung von Entzündungen. Die TG-reichen Lipoproteine, wie z. B. β-Lipoprotein sehr niedriger Dichte, können auch Entzündungen auslösen, indem sie den Transkriptionsfaktor NF-κB aktivieren, der für die Expression von proinflammatorischen Genen verantwortlich ist, die mit der Atherogenese in Zusammenhang stehen.15 Niedrige HDL-Spiegel berauben die Gefäßwand eines schützenden Partikels, der den Lipidabfluss aus der Arterienwand fördert und antioxidative Enzyme enthält. Somit kann die multifaktorielle Komplexität der diabetischen Gefäßerkrankung die Fähigkeit einer strengen Blutzuckereinstellung zur Verhinderung atherosklerotischer Ereignisse zunichte machen. Obwohl die Studie von Bucciarelli et al.4 auf eine wichtige Rolle von RAGE beim Fortschreiten des Atheroms hindeutet, müssen wir dennoch anerkennen, dass das Management diabetischer makrovaskulärer Erkrankungen viel mehr erfordert als die Beachtung des Blutzuckerspiegels.

Auch wenn wir uns auf laufende und künftige Studien mit bestehenden Antidiabetika und die Entwicklung neuer Behandlungen für diabetische makrovaskuläre Erkrankungen freuen, dürfen wir nicht vergessen, Therapien anzuwenden, von denen heute bekannt ist, dass sie vaskuläre Komplikationen des Diabetes verhindern. Zu den bewährten Strategien gehören die Behandlung des prothrombotischen Zustands mit Aspirin, die Behandlung von Dyslipidämien auf die in den nationalen Leitlinien festgelegten Werte und das Erreichen von Blutdruckzielen von 130/85 mm Hg, wie sie von der American Diabetes Association empfohlen werden.9 Nicht-pharmakologische Modifikationen des Lebensstils können, obwohl sie in der Praxis schwer zu erreichen sind, die mit kardiovaskulären Ereignissen korrelierten Stoffwechselvariablen bei Typ-II-Diabetes eindrucksvoll verbessern. Auf der Grundlage spannender und neuartiger Forschungsansätze, wie sie die Arbeit von Bucciarelli et al.4 darstellt, können wir uns auf ein „Zeitalter der AGE“ als zukünftiges Ziel der Therapie freuen. Neben dem Glukoseparadoxon sind wir mit einem „Behandlungsparadoxon“ konfrontiert: die unzureichende Anwendung von Therapien, die die makrovaskulären Endpunkte bei Diabetes verbessern können. Obwohl wir auf die Fortschritte von morgen warten, müssen wir heute unsere aktuellen Präventionsrichtlinien mit verstärktem Eifer umsetzen, um die wachsende Belastung durch kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität bei Patienten mit Diabetes zu verringern.

Die in diesem Leitartikel geäußerten Meinungen sind nicht unbedingt die der Herausgeber oder der American Heart Association.

Fußnoten