Eine Verbindung zwischen der Darmmikrobiota und dem Gehirn wird schon lange vermutet, aber in den letzten Jahrzehnten haben Studien begonnen, über kausale Auswirkungen der Darmmikrobiota auf unser Gehirn und unser Verhalten zu berichten, und die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen haben begonnen, aufgeklärt zu werden.

Einige frühe Studien an Tiermodellen lieferten Hinweise darauf, dass Stress die Zusammensetzung der Darmmikrobiota stören kann und dass Darmpathogene das Wirtsverhalten beeinflussen können. Im Jahr 2004 zeigte eine Studie, dass keimfreie Mäuse (GF) eine erhöhte hormonelle Reaktion auf Stress zeigen, der durch körperliche Einschränkung ausgelöst wird, was bedeutet, dass die Mikrobiota die neuroendokrine Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA), das zentrale Stressreaktionssystem, beeinflusst. Die Auswirkungen der Mikrobiota – oder des Fehlens derselben – auf das Verhalten blieben jedoch unklar. Sieben Jahre später, im Jahr 2011, erhellten mehrere experimentelle Befunde an Mäusen, wie sich das Fehlen einer konventionellen Mikrobiota auf das Verhalten, die Genexpression im Gehirn und die Entwicklung des Nervensystems auswirkt.

Studien ergaben, dass GF- und antibiotikabehandelte Mäuse im Vergleich zu spezifisch pathogenfreien (SPF) Kontrollen weniger angstähnliches Verhalten zeigten. So verbrachten GF-Mäuse beispielsweise mehr Zeit auf den offenen Armen des Elevated-Plus-Labyrinths (EPM) und in der beleuchteten Abteilung des Hell-Dunkel-Kastens als ihre SPF-Pendants. Die Nachkommen von GF-Mäusen, die mit SPF-Mikrobiota konventionalisiert worden waren, nicht aber GF-Mäuse, die als Erwachsene konventionalisiert worden waren, zeigten ein ähnliches Verhalten wie SPF-Kontrollen, was darauf hindeutet, dass die Mikrobiota das Gehirn während einer „kritischen Periode“ der Entwicklung beeinflussen kann.

Verwandte Arbeiten zeigten einen Effekt von Unterschieden in der Darmmikrobiota auf das Verhalten. Mäuse, die mit einer Mischung aus antimikrobiellen Mitteln (ATM) behandelt wurden, zeigten mehr Erkundungsverhalten, und GF BALB/c-Mäuse (die typischerweise schüchtern sind), die mit der Mikrobiota eines anderen Mäusestamms kolonisiert wurden, zeigten mehr Erkundungsverhalten als diejenigen, die BALB/c-Mikrobiota erhielten, und umgekehrt. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Behandlung von SPF-Mäusen mit dem Probiotikum Lactobacillus rhamnosus (JB-1) angst- und depressionsähnliches Verhalten reduzierte.

Neben den Verhaltensunterschieden wiesen die Gehirne von Tieren mit veränderter oder fehlender Darmmikrobiota verschiedene molekulare Unterschiede auf. Dazu gehörten hirnregionsspezifische Veränderungen im Gehalt des Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF; von dem bekannt ist, dass er bei Angst und Depression moduliert wird), Unterschiede in der Expression verschiedener Neurotransmitter-Rezeptoren und Veränderungen im Umsatz bestimmter Neurotransmitter, einschließlich Serotonin.

In der Tat hat sich seitdem ein Großteil der Forschung auf Serotonin als Knotenpunkt der Interaktionen zwischen Darmmikrobiota und Gehirn konzentriert. Es wurde festgestellt, dass sporenbildende Darmbakterien die Produktion von Serotonin durch enterochromaffine Zellen im Dickdarm von Mäusen ankurbeln, obwohl nicht klar ist, wie sich dies auf das Gehirn auswirken könnte. Darüber hinaus weisen männliche (aber nicht weibliche) GF-Mäuse höhere Serotoninwerte im Hippocampus und höhere Plasmaspiegel eines Serotoninvorläufers auf, was darauf hindeutet, dass bestimmte Einflüsse der Darmmikrobiota auf das Gehirn geschlechtsspezifisch sein könnten.

Wie die Darmmikrobiota Signale an das Gehirn sendet, ist Gegenstand zahlreicher Untersuchungen. Anhand von Modellen der Multiplen Sklerose und des Schlaganfalls wurde nachgewiesen, dass Veränderungen in der Darmmikrobiota das zentrale Nervensystem indirekt über Auswirkungen auf die Immunhomöostase und die Immunreaktionen beeinflussen können. Die Durchtrennung des Vagusnervs unterhalb des Zwerchfells blockierte die anxiolytischen Wirkungen und die Genexpression von L. rhamnosus (JB-1), was für einen über den Vagusnerv vermittelten Weg für die vom Darm stammenden Signale spricht. Im Gegensatz dazu verhinderte die Abtrennung des Vagusnervs oder der Sympathikusnerven nicht die Auswirkungen von ATM auf angstähnliches Verhalten, und mit ATM behandelte Mäuse zeigten keine offensichtlichen Anzeichen einer Darmentzündung oder Veränderungen der Neurotransmitterwerte im Darm, was darauf hindeutet, dass einige Kommunikationswege zwischen Darm und Gehirn unabhängig vom Immun- und Nervensystem sein könnten.

In der Tat haben spätere Forschungen begonnen, andere Wege der Kommunikation zwischen Darm und Gehirn aufzudecken – insbesondere von Mikroorganismen stammende Produkte, die direkt oder indirekt Signale an das Nervensystem senden können. So wiesen die Nachkommen von Mäusen mit Immunschwäche eine Darmdysbiose, eine gestörte Darmintegrität und Verhaltensanomalien (einschließlich angstähnlichem Verhalten) sowie hohe Serumspiegel eines mikrobiellen Metaboliten auf, der, wenn er Wildtyp-Mäusen injiziert wurde, angstähnliches Verhalten auslöste. Auch in einem Modell der Parkinson-Krankheit (einer neurologischen Erkrankung, die mit α-Synuclein-Aggregation im Gehirn einhergeht) förderte das Vorhandensein von Darmmikrobiota oder mikrobiell produzierten kurzkettigen Fettsäuren Neuroinflammation, motorische Beeinträchtigungen und α-Synuclein-Pathologie.

Nahezu alle bisherigen Arbeiten auf diesem Gebiet wurden in Tiermodellen durchgeführt, und die Feststellung, ob diese Ergebnisse auf den Menschen übertragbar sind, wird von entscheidender, aber auch schwieriger Bedeutung sein. In einer Studie wurde beispielsweise der Zusammenhang zwischen der Zusammensetzung der fäkalen Mikrobiota und der Lebensqualität anhand der Daten von mehr als 1.000 Menschen untersucht. Neben der Identifizierung von Bakteriengattungen, die mit höherer Lebensqualität oder Depressionen in Verbindung gebracht werden, führten sie metagenomische Analysen durch, die darauf hinwiesen, dass das Potenzial der Mikroorganismen, bestimmte neuroaktive Metaboliten zu synthetisieren, ebenfalls mit dem psychischen Wohlbefinden korrelieren kann.

Insgesamt haben die oben beschriebenen Studien die Grundlagen für unser Verständnis der Auswirkungen der Darmmikrobiota auf das Gehirn und das Verhalten sowie der ihnen zugrunde liegenden Mechanismen gelegt und stellen erste Bemühungen dar, die Relevanz der Erkenntnisse aus Tiermodellen für den Menschen zu erforschen.