Im Jahr 1973 wurde er als Free Agent von den Dallas Cowboys unter Vertrag genommen und schaffte es als Wide Receiver in die dritte Mannschaft, weil er in Spezialteams spielte. Als Rookie ersetzte er Otto Stowe, nachdem dieser sich im siebten Spiel der Saison gegen die Philadelphia Eagles einen Knöchelbruch zugezogen hatte, und auch sein Ersatzmann Mike Montgomery verletzte sich im nächsten Spiel. Er kam in 14 Spielen zum Einsatz (6 Starts) und erzielte 22 Receptions für 388 Yards und 2 Touchdowns.

Im Jahr 1974 bat Stowe darum, gehandelt zu werden, und Pearson wurde der Vollzeit-Starter gegenüber Golden Richards. Er führte das Team mit 62 Empfängen und 1.087 Yards an, während er auch 2 Touchdowns fing. Er führte das Team bis 1978 an, als Tony Hill die Rolle der Nummer eins als Wide Receiver übernahm.

1979 verhalfen er und Tony Hill – zusammen mit Tony Dorsett – den Cowboys dazu, das erste Team in der NFL-Geschichte zu werden, das zwei 1.000-Yard-Wide Receiver und einen 1.000-Yard-Running Back hatte, als er 55 Empfänge, 1.026 Yards und 8 Touchdowns erzielte. Pearson und Hill waren auch das erste Wide Receiver-Tandem in der Geschichte der Cowboys, das im selben Jahr eine Saison mit 1.000-Yard-Receptions verzeichnete.

1980 übertraf er die Clubmarke von Bob Hayes bei den Receptions und wurde von den Cowboys für die Wahl zum NFL-Mann des Jahres nominiert. Im NFC-Meisterschaftsspiel 1981 gegen die San Francisco 49ers machte Pearson den „Catch“ fast überflüssig, als er in den letzten Minuten des Spiels einen langen Pass von Danny White fing, der für einen Touchdown gereicht und das Spiel für die Cowboys gewonnen hätte, wenn 49ers-Cornerback Eric Wright ihn nicht mit einem einhändigen Horse-Collar-Tackle knapp außerhalb der Field-Goal-Reichweite gestoppt hätte (White fumbelte im nächsten Spielzug und sicherte den 49ers damit den Sieg und den Einzug in die Super Bowl XVI).

Im Jahr 1983 überholte er Hayes als Franchise-Leader bei den Receiving-Yards.

Im März 1984 schlief Pearson am Steuer seines Dodge Daytona ein und prallte gegen einen geparkten Sattelschlepper. Pearson erlitt bei dem Unfall eine karrierebeendende Leberverletzung, und sein Bruder Carey kam bei dem Unfall ums Leben.

Pearson verhalf den Cowboys zu drei Super Bowl-Teilnahmen und einem Sieg in Super Bowl XII im Jahr 1978. Er erzielte auch einen Touchdown in der Super Bowl X. Pearson war bekannt als „Mr. Clutch“ für seine zahlreichen Clutch Catches in spielentscheidenden Situationen, insbesondere die Hail Mary Reception von Roger Staubach, die den Sieg über die Vikings in einem Playoff-Spiel 1975 besiegelte, eines der berühmtesten Spiele in der NFL-Geschichte. Er fing auch den spielentscheidenden Touchdown in einem Playoff-Spiel 1973 gegen die Los Angeles Rams und den spielentscheidenden Touchdown-Pass von Reserve-Quarterback Clint Longley im Thanksgiving-Spiel 1974 gegen die Washington Redskins. Alle drei Spielzüge wurden 1994 von NFL Films in die Liste der 75 besten Spielzüge der NFL-Geschichte aufgenommen. Bei einem vierten Spielzug auf dieser Liste spielte Pearson eine wichtige Rolle, als er 1983 den letzten Block warf, um Tony Dorsett bei seinem 99-Yard-Touchdown-Lauf den Weg in die Endzone freizumachen. Außerdem trug Pearson 1980 im Playoff-Spiel in Atlanta mit seinen Receptions dazu bei, dass die Cowboys das Spiel durch ein Comeback gewinnen konnten.

Er stieg zu einem der größten Wide Receiver der NFL auf und erzielte in seiner Karriere 489 Receptions und 7.822 Receiving Yards, 189 Rushing Yards, 155 Yards beim Kickoff-Return und 50 Touchdowns (48 Receiving und zwei Fumble-Recoveries). Pearson wurde in die Top 20 der Pro-Football-All-Time-Wide-Receiver gewählt. Außerdem wurde er für seine Leistungen in das NFL 1970s All-Decade Team berufen. Trotzdem war er der einzige Spieler des Teams, der damals nicht in die Pro Football Hall of Fame aufgenommen wurde, auch nicht der einzige aus der Kategorie Offensive First Team.

Pearson wurde dreimal zum All-Pro ernannt (1974, 1976-77), 1975 zum All-NFC und 1978 zum Second Team All-NFC. Außerdem war Pearson 1974, 1976 und 1977 ein Pro Bowler. 1977 wurde er von The Football Digest zum NFL-Receiver des Jahres gewählt. Er führte die National Football Conference (NFC) im Jahr 1976 mit 58 Passempfängen an. Er war 1977, 1978, 1982 und 1983 Offensive Captain der Cowboys.

1984 wurde er in das Team zum 25-jährigen Jubiläum der Dallas Cowboys berufen.

Im Jahr 2009, auf der NFL Network Show „NFL’s Top 10“, in der Episode mit dem Titel „Greatest Dallas Cowboys“, ist er die Nummer 10 auf der Liste, obwohl das Update im Jahr 2016, wo Drew war nicht auf der Liste und wurde von Randy White als # 10 als auch ersetzt.

Am 19. August 2011, Cowboys Besitzer Jerry Jones angekündigt, dass Pearson für die Aufnahme in die Dallas Cowboys Ring of Honor ausgewählt worden war. Pearson, Charles Haley und Larry Allen wurden während der Halbzeitshow des Cowboys-Seahawks-Spiels am 6. November 2011 in den Ring aufgenommen.

Die Professional Football Researchers Association nahm Pearson in die PFRA Hall of Very Good Class of 2010 auf.

Pearson wurde als Senior Finalist für die Pro Football Hall of Fame in der Class of 2020 als Teil des „Centenial Slate“ von 20 Senior Finalisten benannt. Er scheiterte jedoch knapp an der Aufnahme in die Hall. Im folgenden Jahr wurde er als einziger Senior-Finalist für die Klasse 2021 benannt.

Am 6. Februar 2021 wurde Pearson in die Pro Football Hall of Fame-Klasse 2021 aufgenommen.